专利名称：一种糖基部分具有乙炔基及氟原子取代的核苷衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种核苷类衍生物，特别是涉及一种糖基部分具有乙炔基及氟原子取代的 核苷衍生物。
技术背景艾滋病(AIDS)是一种全球性的致死性传染病，目前尚无能治愈的特效药物，可预防的 疫苗也在研制中，由于艾滋病发病后人体内不能产生抗体，因此抗艾滋病疫苗研发难度更 大。艾滋病治疗难度较大是因为艾滋病病毒(HIV)在繁殖和传播过程中常常会发生变异， 使原先有效的药物失效。乙型肝炎的抗病毒治疗是清除乙肝病毒(HBV)，减少并发症，防止肝纤维化的根本措 施。目前抗病毒治疗的最大难点仍是病毒原始复制模板——共价闭合环状DNA (cccDNA) 难以清除，因而对抗病毒治疗具有相对抗性的cccDNA，使肝脏细胞永久地保持了被HBV 感染的状态。而乙肝病毒因变异产生耐药则是抗病毒治疗过程中的另一难点。核苷类药物作为病毒类疾病的主要治疗药物，近年来受到了广泛关注，特别是拉米夫 定等高效低毒抗病毒药物的成功研制，为广大患者带来了福音。目前临床上用于治疗HIV 感染效果较好的核苷类药物主要有齐多夫定(Zidovudine,AZT),拉米夫定(lamivudine, 3TC)、司他夫定(stavudine， D4T)、双汰芝(combivir , AZTP3TC)和阿巴卡韦(abacavir， ABC)。用于治疗HBV感染效果较好的核苷类药物主要有拉米夫定(lamivudine, 3TC),阿德 福韦(adefovir， PMEA)，恩替卡韦(entecavir, ETV)。然而，临床上使用的核苷类抗病毒药物 仍然存在毒副作用大、耐药性等问题，另外，肝炎、艾滋病等病毒类疾病仍缺乏有效的防 治手段，这些都预示着抗病毒药物的研究依然是当务之急。肿瘤仍是当今世界直接危及人类生命的一种最常见、最严重的疾病。近几年来，肿瘤 化疗取得了相当的进步，使某些肿瘤患者生存时间延长，但在致命性最强的实体瘤治疗方 面，仍未取得令人满意的疗效，同时，目前临床上应用的作为肿瘤化疗药物之一的核苷类 抗代谢物药物仍然存在不良反应严重，且易产生耐药性的缺陷。因此迫切需要进行结构改 造，合成结构新颖的核苷类抗代谢物，筛选出高效低毒的全新药物。近年来对核苷类化合物进行研究发现，乙炔基是一个重要的活性基团，它赋予核苷类 化合物多种生物活性首先，抗病毒活性4，-ct一乙炔基取代的化合物己被证明具有最强的抗HIV-l [包括几 种多药耐药(multidrug-resistant) (MDR)的病毒株]及抗HIV-2的活性，该类化合物可以 通过细胞内的合成代谢成相应的5'-三磷酸化合物，HIV逆转录酶(HIVRT)有效地将其掺 入核苷酸中，从而终止病毒的DNA链的合成和延长，使病毒的复制受到抑制而发挥抗病毒作用。同时5，-三磷酸化合物掺入细胞聚合酶的速率比其掺入HIVRT的速率慢很多，而由这 种掺入引发的增长的引物的变态能阻止DNA链的延长，从而导致延迟的DNA链终止。该类 化合物因其全新的作用机制及其对MDRHIV-1的病毒株的强大活性而备受关注。另外，充 分地研究表明，4'-a—乙炔基取代的核苷类化合物的活性优于其它的基团取代的该类化合 物。,其次，抗肿瘤活性3'-P—乙炔基取代的核苷类化合物可以通过炔基与核苷二磷酸还原 酶(RDPR)的R2亚单位中活性位点的半胱氨酸(cys439)反应，生成烷基烯基硫醚，而使肿 瘤细胞的RDPR失活，抑制肿瘤细胞的DNA合成。RDPR是DNA合成抑制的重要耙酶之一， 它以一种从头合成的方式，催化四类常见核苷的5'—核苷二磷酸化合物(rNDPs)转化成相 应的2' —脱氧核苷二磷酸化合物(dNDPs)， dNDPs进一步被核苷二磷酸激酶转化成5' —核 苷三磷酸化合物(dNTPs)， dNTPs对于DNA的合成至关重要。3'-p—乙炔基取代的核苷类 化合物中，ECyd和EUrd对实体瘤的抗肿瘤活性比临床常用的抗代谢制剂强得多，且无严重 的毒副作用，有望作为一类新型抗肿瘤核苷类化合物应用于临床。对于该类核苷化合物的获得，己有一系列相关报道，现例举如下1. Hideshi Hattori,Motohiro Tanaka， Masakazu Fukushima, et al. / C7z, 1996, 39, 5005-5011.2. Akira Matsuda, Hideshi Hattori，Motohiro Tanaka， et al. 5/。0^^0!"&<&_/1^￡&">70!/ C7ze附&^y Ze股^' 1996,6(16)， 1887-1892.3. Makoto Nomura, Tsutomu Sato， Masato Washinosu, et al.7fe/ra/zec raw, 2002， 58， 1279-1288 .4. Hiroshi Ohrui， Satoru Kohgo， Kenji Kitano， et al. Med C7 ew, 2000, 43， 4516-4525.5. Maqbool A. Siddiqui,Stephen H. Hughes, Paul L. Boyer et al. / Med CAem, 2004, 47, 5041-5048.另外，研究发现，氟原子引入到核苷类化合物糖环的2' —位，尤其是嘌呤核苷类化合 物，可以稳定糖苷键，提高分子对于化学或酶的水解作用的抗性，使氟化的核苷分子的化 学稳定性得以改进，同时使该类化合物具有良好的抗病毒活性。如用氟原子取代天然胸 腺嘧啶核苷可得到具有抗病毒活性FMAU，用偕碳氟基团(一CF2—)取代脱氧胞苷糖环2' — 位亚甲基(一CH2—)，可得到具有抗肿瘤活性的吉西他滨(Gemcitabine)。构效关系研究 表明具有生物活性的2'-氟化的核苷类似物其2'-位均具有p-构型，而其相应的a-构型异构 体则没有活性。相关报道例举如下1. Shifeng Pan, Jianwu Wang, Kang Zhao. / Og. Ozew. 1999, 64,4-5.2. Herdewijn, P.; Pauwels,R.;Baba,M.; et al. Med 1987， 30,2131.3. Victor E. Marquez, Christopher K誦H. Tseng, Hiroaki Mitsuya, et. al. / JWed C7zew.1990， 33, 978-985.4. Marquez, V. E.; Lim, B. B.; Barchi, J. J. et al. In條c/e057Yfes朋d M/c/eories as v4w份謂or朋fl^wriv/ra/^ge"a; Chu, C. K., Baker, D. C,, Eds.; Plenum: NewYork, 1993, pp 265-284.然而将核苷类化合物分子的糖环部分同时进行乙炔基和氟原子取代则未曾见过相关报 道，可能是因为对糖环直接进行氟化是比较困难的。 发明内容本发明的目的是克服现有技术中的不足，提供一种糖基部分具有乙炔基及氟原子取代 的核苷衍生物。本发明的技术方案概述如下一种糖基部分具有乙炔基及氟原子取代的核苷衍生物，具有下述通式 HO-其中，碱基表示<formula>formula see original document page 5</formula>X表示碱基 (I)<formula>formula see original document page 5</formula>优选的是所述R,表示羟基或氨基；所述R2表示氢原子或氟原子或溴原子或碘原子或甲烷基；所述R3表示羟基或氨基或-NHR'或-NR"R'"或的烷氧基或d-Cg的烷硫基； 所述R4表示氨基或氟原子；所述R5表示氨基或-NHR' ,-NR"R"'或烷氧基或氨甲酰基或氨硫甲酰基；所述R'为CrC4的院基，所述R"为d-C3的垸基，所述R"'为d-C3的垸基；所述R6表示氨基或氟原子；所述R7表示氨基或氢原子；所述Rs表示氨基。本发明的一种糖基部分具有乙炔基及氟原子取代的核苷衍生物，可以提高分子对于化 学或酶的水解作用的抗性，使氟化的核苷分子的化学稳定性得以改进，同时具有良好的抗 病毒活性和抗肿瘤活性。
具体实施方式
<formula>formula see original document page 6</formula>一种糖基部分具有乙炔基及氟原子取代的核苷衍生物(3'-炔基-2，-脱氧-2，-氟-P (a) -D -阿拉伯糖基核苷类衍生物)反应路线如下a)以D-木糖(II)为原料，在酸催化下，以硫酸铜作为脱水剂，D-木糖(II)与丙酮于室 温条件进行脱水縮合反应，反应结束后，过滤除去硫酸铜，向滤液中滴加氨水，蒸除溶 剂得中间体化合物(III)的粗产物，D-木糖(II)与无水硫酸铜的摩尔比为1: 1.0-3.0， 酸性催化剂为硫酸、对甲苯磺酸，优选催化剂为硫酸，与D-木糖(II)的摩尔比为 0.10-0.50: 1，反应时间为24-36h;b) 化合物(in)不经分离提纯，直接在溶剂中在酸性条件下发生水解反应，反应结束后，蒸除溶剂，经柱层析得到中间体化合物(IV)，化合物(III)与酸的摩尔比约为l:0.05 — 0.20。，反应时间为2-5h,反应温度为室温，所用的酸为盐酸，乙酸，对甲苯磺酸或三氟 乙酸，优选盐酸，溶剂为水或乙腈，优选水；c) 所述化合物(IV)在碱性条件下进行4-氯苯甲酰化反应得到化合物(V)，所使用的碱可 为三乙胺，吡啶或4-二甲胺基吡啶，优选为三乙胺，所使用的溶剂可为二氯甲烷，氯仿 或1， 2-二氯乙垸，优选为二氯甲垸，其中，4-氯苯甲酰氯和碱与原料的摩尔比为 1.1-1.5:3.0:1，反应时间为5h，反应温度为(TC至室温；d) 所述化合物(V)在溶剂中经TEMPO自由基/次氯酸钠体系氧化得化合物(VI)，氧化体 系也可以为TEMPO自由基/TCCA,可选用的溶剂为二氯甲垸，氯仿或l， 2-二氯乙烷， 优选为二氯甲烷，化合物(V)、 TEMPO自由基、次氯酸钠的摩尔比为1: 0.01—0.09: 1.03-2.20，反应温度为0。C至室温，反应时间为2—6小时；e) 所述化合物(VI)加入乙炔基溴化镁格氏试剂进行加成反应，反应结束后，加入5%氯化 铵溶液中之反应，分出有机相，蒸除溶剂得化合物(VII)，可选用的溶剂为四氢呋喃或乙 醚，优选为四氢呋喃，化合物(VI)、乙炔基溴化镁格氏试剂的摩尔比为1: 1.5 — 5.5，反 应温度为0'C，反应时间为1-3小时；f) 所述化合物(VII)在溶剂中在有机碱及催化剂的催化条件下与苯甲酰化试剂反应生成化 合物(VIII)，所使用的酰化试剂为苯甲酸酐或苯甲酰氯，优选苯甲酰氯，所用的催化剂 为4-二甲胺基吡啶，溶剂为二氯甲垸、1,2—二氯乙垸或氯仿等，优选二氯甲烷，所使用 的有机碱为三乙胺，吡啶，优选三乙胺，催化剂为4-二甲胺基吡啶(DMAP)，其中，苯甲 酰氯，碱，催化剂(DMAP)与原料的摩尔比为1.10—2.20:2.0—3.0: 0.02-0.05: 1.00，反应时 间为4一10h，反应温度为0。C至室温；g) 所述化合物(VIII)在溶剂中在酸性条件下水解甲醚化生成中间体化合物(IX),所用的 酸为盐酸，乙酸，对甲苯磺酸或三氟乙酸，优选盐酸，所用溶剂为甲醇，水和四氢呋喃 的混合体系，化合物(VIII)和盐酸摩尔比为1: 126.9—190.3，反应时间为4一10h，反 应温度为65 — 75。C;h) 所述化合物(IX)在溶剂中经氟化生成化合物(X)，所用氟化试剂为二乙胺基三氟化硫(DAST)或三乙胺的氟氢酸盐氟化钾或氟氢化钾，优选二乙胺基三氟化硫(DAST)，所 用溶剂为二氯甲垸、氯仿或1,2-二氯乙烷，优选二氯甲垸，其中化合物(IX)和DAST 的优选摩尔比为l: 1.5 — 5.5，反应时间为24h，反应温度为-78至40'C;i) 所述化合物(X)在酸催化条件下，1-位进行酰化反应得到化合物(XI)， 1-位酰化反应所 用酰化试剂为乙酸酐或苯甲酸酐，优选乙酸酐，所用溶剂为冰醋酸，催化剂为浓硫酸， 化合物(X)、乙酸酐与催化剂浓硫酸的摩尔比为1: 10—18: 2.0—3.5,反应时间为5 一12h，反应温度为O'C至室温；j)所述化合物(XI)在溶剂中与硅烷化保护的碱基在Lewis酸催化剂作用下发生偶联反应， 生成化合物(Xn)，偶连反应所用合适的催化剂为三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)或三甲基碘硅烷或四氯化锡，优选四氯化锡，所用溶剂为二氯甲垸、氯仿、1，2-二氯乙烷或 乙腈，优选1,2-二氯乙垸或乙腈，其中化合物(XI)与碱基及Lewis酸催化剂的摩尔比 为l: 2.0—4.0: 2.0—4.5，反应时间为8 — 10h，反应温度为室温，所述碱基为嘧啶杂环 衍生物、嘌呤杂环衍生物、吡咯并嘧啶环衍生物及吡咯并吡啶环衍生物； k)所述化合物(XII)，在溶剂中在碱性条件下进行脱保护反应及取代反应得到化合物(1)，所用的碱为氨、胺、醇钠、三乙胺、氢氧化钠或碳酸钾，不同的化合物所用的碱不同，所述化合物(I)的通式为HOX表示碱基(I)其中，碱基表示嘧啶杂环衍生物、嘌呤杂环衍生物、吡咯并嘧啶环衍生物及吡咯并吡啶 环衍生物其结构所述Ri表示羟基或氨基；所述R2表示氢原子或氟原子或溴原子或碘原子或甲垸基；所述R3表示羟基或氨基或-NHR'或-NR"R'"或的垸氧基或d-C3的垸硫基； 所述R4表示氨基或氟原子；所述R5表示氨基或-NHR',-NR"R'"或烷氧基或氨甲酰基或氨硫甲酰基；所述R'为CrC4的烷基，所述R"为d-C3的烷基，所述R"'为d-C3的垸基；所述R6表示氨基或氟原子； 所述R7表示氨基或氢原子； 所述Rs表示氨基。我们设计并合成的3'-乙炔基-2'-氟均具有卩-构型的一系列全新核苷类似物，该类化合物 具有抗病毒和抗肿瘤的活性结构特征。 下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。 实施例13-苯甲酰基-5- (4-氯苯甲酰基)-3-乙炔基-1， 2-0-异亚丙基-D-呋喃核糖(VIII)的制备向lOOOmL的三口瓶中连续加入丙酮(500mL)、浓硫酸(3.75 mL)，硫酸铜(26.7 g)和D-木糖(25.0 g)，室温搅拌，TLC监测反应至D-木糖反应完全，约33小时反应完全。 过滤除去硫酸铜，向滤液中滴加氨水(8mL)，蒸除溶剂得黄色油状产物后直接进行下一 步反应；将上一步所得到的产物加入到500mL圆底烧瓶中，加入1.0%盐酸(47.88 mL)在室温 下反应5.5小时后，TLC监测反应完全。除去溶剂后柱层析(乙酸乙酯石油醚=3: 4)得 到黄色油状物(14.6g)， 产率92.4%。将上一步所得到的产物(6.8g，35. 79mmo1)加入到二氯甲烷(66.3mL)中，加入三 乙胺(29.8mL,214.74mmo1)，混合液冰水浴冷却至0°C，搅拌下缓慢滴加对氯苯甲酰氯(7. 43mL，58.57mmo1)，滴加完毕，反应液继续搅拌5小时。加入NaHC03溶液(48mL)中止反 应，二氯甲烷(3x30mL)萃取，无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂，剩余物经柱色谱分离(乙酸乙 酯石油醚=3: 7)，得白色固体(7.2§),产率61%，接用于下一步反应；向100ml的三口瓶，加入上一步所得到的产物1.60克(4.87mmo1)， TEMPO自由基 22.8mg (0.15誰o1) , 二氯甲烷(8.1ml)。冰水浴下滴加含有碳酸氢钠(1.26g， 15mmo1)和 次氯酸钠溶液(34ml， 0.35M， ll.Ommol)的混合液。滴毕，继续搅拌5h， 二氯甲垸萃取 (3x20ml)合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析(乙酸乙酯石油醚=1: 4)分离得到白 色固体(U9g)，产率75.2%，直接应用于下一步反应；向500ml的三口瓶中，加入乙炔基溴化镁格氏试剂(0.5M, 86.1ml， 43.1mmo1)的四 氢呋喃溶液，混合液冷却至0°C，搅拌下缓慢滴加上一步所得到的产物(22.48 g， 68.84mmo1) 的四氢呋喃溶液(22.4ml)，滴毕，继续搅拌3h,反应结束后有机层用饱和氯化钠(5.8ml)洗。 分出有机相，蒸除溶剂，柱层析(乙酸乙酯石油醚=1: 4)分离得到白色固体(3.6 g)， 产率60%，直接用于下一步反应；将上一步所得到的产物(4.0g,11.35mmo1)加入到二氯甲垸(80.0mL)中，加入三乙 月安(4.77 mL，34.0mmo1)，和4-二甲胺基吡啶(DMAP)(0.056 g,0.46 mmol).混合液冷却至0°C， 搅拌下缓慢滴加苯甲酰氯(1.44mL,12.48mmo1)。滴加完毕，反应混合物在室温继续搅拌 10小时。加入H2O(32mL),中止反应，二氯甲垸(3x30mL)萃取，无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂， 柱层析分离得到白色固体(Vm) (3.42 g),熔点168°C，产率67%;'H陽NMR(CDCl3)5: 8.00~8.04 (m, 4H)， 7.57~7.60 (m ,IH)， 7.26~7.42 (m, 4H)， 6.01~6.02 (d ,IH, J=3.5Hz)， 5.31 (d, 1H， J=3.5Hz,)， 4.78~4.81 (m ,IH), 4.71~4.74 (m ,IH)， 4.63~4.66 (m ，1H)， 2.74 (s, 1H)， 1.51 (s, 1H)， 1.34 (s，3H)。实施例2:1-甲基-3-苯甲酰基-5- (4-氯苯甲酰基)-3-乙炔基-0-呋喃核糖(IX)的制备 在装有回流冷凝管的100mL的三口瓶中，加入样品(VIII) (l.Og， 2.19mmoL)、浓 盐酸(8.25 mL)、甲醇(23.6 mL)、和水(5.1 mL)，加热至70°C， TLC监测反应至样品(VIII) 反应完全，约10小时反应完全。冷却至室温，加入三乙胺(12.3 mL),除去溶剂，乙酸 乙酯萃取(3xl0ml)，合并有机相,水洗，无水硫酸钠干燥，柱层析(乙酸乙酯石油醚=2: 4)分离得到淡黄色固体(IX) (0.707g)，产率74.9%， 熔点106-107°C.'H-NMR(CDC丄3)S: 8.04~8.09 (m， 4H)， 7.59~7.63 (m ,IH)， 7.41~7.48 (m， 4H)， 5.55(d ,IH， J=2.5Hz)， 5.16-5.17 (d, 1H, J=2.0Hz,)， 4.70~4.73 (m ,IH), 4.59~4.63 (m ，1H)， 4.44~4.46 (m ,IH), 3. 46 (s，3H)， 2.7'5 (brs, 1H)， 2.73 (s, 1H)。实施例3:1-甲基-3-苯甲酰基-5- (4-氯苯甲酰基)-3-乙炔基-2-脱氧-2-氟-0-呋喃核糖(X)的制备将甲基-3-苯甲酰基-5- (4-氯苯甲酰基)-3-乙炔基-D-呋喃核糖(ix) (0.946g， 2.20mmoL) 溶于二氯甲烷(13.2mL)中，混合液冷却至-78。C，搅拌下滴加二乙胺基三氟化硫(DAST) (0.71 mL， 5.5mmoL)，滴加完毕，反应液室温24小时。将反应混合物倒入水中，二氯甲 烷萃取，饱和碳酸氢钠溶液洗后，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，柱层析(乙酸乙酯 石油醚=5: 19)分离得到淡黄色油状物(X) (0.333g)，产率30%;!H-NMR(CDCl3)S: 8.02~8.07 (m， 4H)， 7.60~7.63 (m ,IH)， 7.41~7.49 (m, 4H)， 5.60~5.75 (d, 1H, J=12.5Hz)， 5.12 (s, 1H)， 4.70 4.76(m,2H)， 4.64~4.68(m ， 1H)， 3.49 (s ,3H), 2. 78 2.79 (d,lH, J=5.5Hz)。实施例4:1-乙酰基-3-苯甲酰基-5- (4-氯苯甲酰基)-3-乙炔基-2-脱氧-2-氟-0-呋喃核糖(XI)的 制备将化合物l-甲继-3-苯甲酰基-5-(4-氯苯甲酰基)-3-乙炔基-2-脱氧-2-氟-D-呋喃核糖(X) (0.9569g， 2.21mmoL)与冰醋酸(17.3 mL)和醋酐(1.50mL)的混合物冷却，向其中滴 加催化剂浓硫酸(0.23 mL)，滴毕，移至室温，续搅拌13小时。将反应混合物倒入水中， 氯仿萃取，合并有机相，饱和碳酸氢钠溶液洗后，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。柱层 析分离(乙酸乙酯石油醚=2: 9)得淡黄色油状化合物(XI) (0.6547g)，产率64%; 'H墨NMR(CDCl3)5: 8.02~8.06 (m, 4H)， 7.61~7.64 (m ,IH), 7.41~7.50 (m, 4H)， 6.34 (s, 1H)， 5.70~5.73 (d ,IH, J=12.0Hz)， 4.81~4.84(m ,IH), 4.73~4.79(m ,IH)， 4.63~4.67 (m ,IH), 2. 80~2.82 (d,lH, J=8.0Hz) ,2.15 (s ，3H)。实施例5:6-氯-9-[3-苯甲酰基-5- (4-氯苯甲酰基)-3-乙炔基-2-脱氧-2-氟-01-0-阿拉伯呋喃糖 基]-9界嘌呤(XII)的制备将6-氯嘌呤(0.66g，4.26mmo1)、六甲基二硅胺垸(8ml)、硫酸铵(0.34g， 2.58mmo1) 的混合悬浮液加热回流5h,减压蒸除剩余的六甲基二硅胺垸，得黄色固体；将上述得到的白色固体溶于l， 2-二氯乙垸(2mL)中得澄清溶液，然后将l-乙酰氧基 -3-苯甲酰基-5- (4-氯苯甲酰基)-3-乙炔基-2-脱氧-2-氟-0-呋喃核糖(XI) (0.65g, 1.42mmo1) 溶于1， 2-二氯乙垸(2mL)形成的溶液加入到上述澄清反应液中，滴加四氯化锡(0.75mL, 6.39mmo1)，该反应液继续在室温下搅拌14h。蒸除溶剂，得油状物，乙酸乙酯萃取溶解 后，饱和碳酸氢钠溶液洗后，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂，柱层析得白色 固体(XII) (0.517g )，熔点211-212°C，产率65%;!H隱NMR(CDCl3) S: 8.94 (s， 1H)， 8.67 (s， 1H)， 8.09~8.11 (m, 2H)， 8.03~8.05 (m ，2H)， 7.67~7.70 (m, 1H)， 7.51~7.54 (m, 2H)， 7.44~7.46 (m ，2H)， 6.88 (s， 1H)， 5.90~5.93 (dd,lH, J=1.50Hz，J=12.0Hz)， 4.93~4.97(m，lH),4.82~4.90(m,2H)， 2. 93~2.94 (d,lH， J=5.5Hz)。实施例6:6-甲氧基-9-[3-乙炔基-2-脱氧-2-氟-|3(00-0-阿拉伯呋喃糖基]-9//-嘌呤(Ia)的制备 将装有回流冷凝管的100mL的三口瓶中，加入6-氯-9-[3-苯甲酰基-5- (4-氯苯甲酰基) -3-乙炔基-2-脱氧-2-氟^(01)-0-阿拉伯呋喃糖基]-9//-嘌呤(XII) (0.174g， 0.314 mmol)，碳 酸钾(0.132g， 0.942 mmol),甲醇(2.5mL)，加热回流5小时20分钟，停止反应，蒸除溶 剂，柱层析分离(甲醇二氯甲烷=3: 97)得白色固体化合物(Ia)，熔点112-115°C，产率70%。'H-NMR(DMS0-d6)S: 8.87 (s, 1H)， 8.63 (s, 1H) ,7.03 (t，lH, J=3.0Hz, J=2.0Hz)， 5.97 (d, lH,J=6Hz) , 5.66~5.72(dd, 1H, J=6.0Hz, J=26.5Hz)， 5.637~5.642 (d, 1H, J=2.5Hz)， 5.01~5.03 (t, 1H, J=5.0Hz, J=6.0Hz,)， 4.21~4.26 (m, IH)， 4.07 (s, 3H)， 3.79~3.83 (m,lH)， 3.67~3.72(m, 1H)。以上所述，仅是本发明的部分实施例而已，并非对本发明做任何形式上的限制，凡是 依据本发明的技术实质对上述实施例作的任何简单的修改，等同变化与修饰，均属于本发 明技术方案范围内。
权利要求
1.一种糖基部分具有乙炔基及氟原子取代的核苷衍生物，其特征是具有下述通式X表示碱基(I)其中，碱基表示
2.根据权利要求1所述的一种糖分子中有乙炔基和氟原子取代的核苷类衍生物，其特征所述Ri表示羟基或氨基；所述R2表示氢原子或氟原子或溴原子或碘原子或甲垸基；所述R3表示羟基或氨基或-NHR'或-NR"R"'或CrC4的垸氧基或d-C^的烷硫基； 所述R4表示氨基或氟原子；所述R5表示氨基或-NHR'，-NR"R"'或垸氧基或氨甲酰基或氨硫甲酰基；所述R，为C广C4的垸基，所述R，，为d-C3的垸基，所述R，"为d-C3的垸基；所述Re表示氨基或氟原子；所述R7表示氨基或氢原子；所述Rs表示氨基。
全文摘要
本发明公开了一种糖基部分具有乙炔基及氟原子取代的核苷衍生物，具有下述通式，本发明可提高分子对于化学或酶的水解作用的抗性，使氟化的核苷分子的化学稳定性得以改进，同时具有良好的抗病毒活性和抗肿瘤活性。
文档编号C07H19/00GK101333235SQ20071005778
公开日2008年12月31日 申请日期2007年6月29日 优先权日2007年6月29日
发明者常俊标, 康 赵, 赵宝娟 申请人:天津大学