专利名称：一种由2－d－核糖合成2－l－核糖的新方法
技术领域：
本发明属于药物化学技术领域，特别是一种由2-D-核糖合成常见的核苷类药物原料2-L-核糖的方法。
背景技术：
2-L-核糖是制备核甘类药物的重要原料，经过一系列合成转化而成的一系列L-构型的核苷，生物活性测试证实其具有很好的抗病毒活性。而最近又有文献报道2-L-核糖本身对于HCV病毒具有较好的抑制作用。现有技术中的合成路线主要有两条一是Actond等提出的通过L-木糖合成L-核糖的方法，主要利用羟基氧化还原后手性中心的变化来得到产物。其合成路线为 该路线起始原料本身就是L-型糖，故价格高，而且最终产率低。
第二条路线是2005年tetrahedron letters Vol.46 2005，5903-5905报道的由D-核糖制取的
第二条路线则存在中间反应试剂毒性较大，需要低温操作，同时几乎每步反应都要靠过柱分离。
发明内容本发明的目的旨在为克服现有技术的不足，而提供一种由2-D-核糖合成2-L-核糖的新方法，该方法反应简单，不涉及低温操作和金属催化剂，原料易得，产品收率高，成本低。
本发明为实现上述目的所采用的方案是设计一种由2-D-核糖合成2-L-核糖的新方法。所述方法是将D-核糖作为原料，经过羟基保护以后还原成糖醇，同时在PCC氧化条件下改变分子构型，最终得到镜面对称性转化的产物L-核糖，它的合成路线为
所述第一步，加入等摩尔的D-核糖和三苯甲氯的吡啶溶液中搅拌10-12个小时，后处理使用摩尔比在10∶1到5∶1之间的正乙烷和二氯甲烷滴定法得到所需物质。
所述第四步反应，使用有机酸脱去三苯甲基，酸和溶剂两者摩尔比例在1∶1到1∶2之间。所述有机酸可以是甲酸或者乙酸，有机溶剂可以是乙醚或者乙腈。
所述第五步反应，使用饱和碳酸钠或者碳酸钾的乙醇溶液来脱去保护基，温度范围在40-50度(℃)之间，反应时间在5-8小时。
本发明的合成方法利用D和L-核糖分子之间的对称性，利用先还原糖醛然后氧化羟基的方法巧妙的转换了构型。特别是利用PCC在二氯乙烷溶液中氧化未保护的羟基，使得后续反应所得产物构型发生变化。与现有技术相比，本发明的方法反应简单，不涉及到已有合成所需的低温操作和金属催化剂，原料易得，产品收率高，成本降低了60％以上。
具体实施方式
实施例11.将1.5gD-核糖加入溶有2.7g三苯甲氯的40毫升吡啶溶液中，室温下搅拌12个小时，真空旋蒸除去吡啶。分液，将有机相旋干。补加二氯甲烷，然后用正己烷与二氯甲烷的混合液滴入上述溶液中，出现白色固体，抽滤。得到白色粉末状固体3.73g，产率95％；
2.将3g5-三苯甲基核糖溶于45毫升甲醇中。在零度冰浴的条件下分量加入0.86g硼氢化钠，搅拌过夜12个小时。旋干，加入水和乙酸乙酯分液，有机相用硫酸镁干燥。然后旋去乙酸乙酯，得到白色粘稠液体；3.将步骤2所得产物溶于30毫升甲苯和5毫升三乙胺的混合液中，滴入2.7g乙酸酐，搅拌12小时。冰浴中加入蒸馏水，搅拌至室温，分液，有机相用硫酸镁干燥。油泵下旋干，得到白色糖浆状物质；4.将上一步所得产物投入30毫升甲酸和乙醚(摩尔比1∶2)混合液中，反应30分钟，用饱和氯化钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液分液，干燥。旋干，得到乳白色晶体2.2g，产率为89.7％；5.在零度时将第四步得到的2g晶体置于3g PCC在无水二氯乙烷悬浮液中搅拌半个小时，升温至室温继续反应两小时。旋干过柱分离，即可得所需的醛，白色固体1.46g，产率为73％；6.将上一步所得物质1g溶解于25毫升饱和碳酸钾乙醇溶液中，在40度条件下搅拌5小时，过滤，旋干。加20ml甲醇和10毫升苯胺，静置24小时得到核糖苯胺。再加水，苯甲醛，苯甲酸室温搅拌24小时即可脱去苯胺得到L-核糖白色固体0.38g，产率81％。
实施例21.将2gD-核糖和加入溶有3.5g三苯甲氯的50毫升吡啶溶液中，室温下搅拌10个小时，真空旋蒸除去吡啶。分液，将有机相旋干。补加二氯甲烷，然后用正己烷与二氯甲烷的混合液滴入上述溶液中，出现白色固体，抽滤。得到白色粉末状固体4.88g，产率93％；2.将3g5-三苯甲基核糖溶于50毫升乙醇中。在零度冰浴的条件下分量加入1.22g硼氢化钾，搅拌过夜12个小时。旋干，加入水和乙酸乙酯分液，有机相用硫酸镁干燥。然后旋去乙酸乙酯，得到白色粘稠液体；3.将步骤2所得产物溶于35毫升苯和5毫升三乙胺的混合液中，滴入3.0g乙酸酐，搅拌12小时。冰浴中加入蒸馏水，搅拌至室温，分液，有机相用硫酸镁干燥。油泵下旋干，得到白色糖浆状物质；4.将上一步所得产物投入40毫升乙酸和乙腈(摩尔比1∶1)混合液中，反应30分钟，用饱和氯化钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液分液，干燥。旋干，得到乳白色晶体2.4g，产率为91.3％；
5.在零度时将第四步得到的2g晶体置于2.7g PCC在无水二氯乙烷悬浮液中搅拌半个小时，升温至室温继续反应两小时。旋干过柱分离，即可得所需的醛，白色固体1.52g，产率为75％；6.将上一步所得物质1g溶解于25毫升饱和碳酸钠乙醇溶液中，在50度条件下搅拌7小时，过滤，旋干。加20ml甲醇和10毫升苯胺，静置20小时得到核糖苯胺。再加水，苯甲醛，苯甲酸室温搅拌20小时即可脱去苯胺得到L-核糖白色固体0.40g，产率85％。
本发明实际总产率51％，因为不涉及低温反应，同时改变了方案2后两部的操作方式，最后产率比现有技术中的第二条路线高6％。
权利要求
1.一种由2-D-核糖合成2-L-核糖的新方法，其特征在于所述方法将D-核糖作为原料，经过羟基保护以后还原成糖醇，同时在PCC氧化条件下改变分子构型，最终得到镜面对称性转化的产物L-核糖，其合成步骤如下
2.根据权利要求1所述的一种由2-D-核糖合成2-L-核糖的新方法，其特征在于将溶有等摩尔的D-核糖和三苯甲氯的吡啶溶液中搅拌10-12个小时，后处理使用摩尔比在10∶1到5∶1之间的正乙烷和二氯甲烷混合溶液滴定法得到所需物质。
3.根据权利要求1所述的一种由2-D-核糖合成2-L-核糖的新方法，其特征在于所述第四步反应使用有机酸脱去三苯甲基，酸和溶剂摩尔比在1∶1到1∶2之间。
4.根据权利要求3所述的一种由2-D-核糖合成2-L-核糖的新方法，其特征在于所述有机酸是甲酸或者乙酸，有机溶剂是乙醚或者乙腈。
5.根据权利要求1所述的一种由2-D-核糖合成2-L-核糖的新方法，其特征在于所述第五步反应使用饱和碳酸钠或者碳酸钾的乙醇溶液来脱去保护基，温度范围在40-50℃之间，反应时间在5-8小时。
全文摘要
本发明属于药物化学技术领域，特别是一种由2－D－核糖合成2－L－核糖的新方法。本发明利用D和L－核糖分子之间的对称性，先还原糖醛然后氧化羟基的方法，转换了构型。特别是利用PCC在二氯乙烷溶液中氧化未保护的羟基，使得后续反应所得产物构型发生变化。与现有技术相比，本发明的方法反应简单，不涉及到已有合成所需的低温操作和金属催化剂，原料易得，产品收率高，成本降低了60％以上。
文档编号C07H3/00GK101050225SQ20071005732
公开日2007年10月10日 申请日期2007年5月11日 优先权日2007年5月11日
发明者孟继本, 张晓天, 邹智弘, 庞美丽, 韩杰 申请人:南开大学