专利名称：磷酸高乌甲素的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种天然产物镇痛剂磷酸高乌甲素的合成方法。
背景技术：
高乌甲素[(la，14a,16P)-20-乙基-1，14，16-三甲氧乌头垸-4， 8， 9-三醇4-[2-(乙酰氨基)]苯甲酸酯]是从毛茛科植物高乌头(Aconitum sinomontanum Nakai)的根中提取的一种生物碱(中国科学院植物研究所. 中国高等植物图鉴(第一册)[M].北京科学出版社，1992， 688.)。高乌甲素 有明显的止痛和局麻作用，其作用比可卡因和普卢卡因强。药理，毒性及代 谢研究均证明它是一个好的药物(《植物药有效成分手册》.北京人民卫生 出版社，1986.)。高乌甲素尚有一定的抗肿瘤作用(中医研究2005,18(10): 16-18)，并且对治疗细菌性痢疾和肠炎也有良好的疗效(药学通报1981， 16 (9): 567)。高乌甲素可药用盐氢溴酸高乌甲素临床应用证明是一种非成癮 性镇痛药物，具有较强的镇痛作用，还具有局部麻醉、降温、解热和抗炎作 用。镇痛作用为解热镇痛药氨基比林的7倍，镇痛效果与哌替啶相当，起效时 间较杜冷丁稍慢，但维持时间较长。
由于氢溴酸高乌甲素不溶于水，使得药物在人体内吸收受到影响，导致 其镇痛起效慢，因而限制了其进一步的应用。另外，游离的溴离子在人体内 具有一定的副作用， 一些病人会出现过敏反应。
发明内容
针对上述氢溴酸高乌甲素的不足，本发明的目的是以高乌甲素和磷酸为 原料，在常压条件下进行反应，合成了一种新化合物磷酸高乌甲素，制备了 一种新的镇痛药物。
本发明的目的是这样实现的
一种磷酸高乌甲素的合成方法，依次包括以下步骤
① 在反应釜中，将高乌甲素加入到稀磷酸中，控温30-5(TC，反应2-3h
后得到溶液A;
② 将溶液A过滤，滤液用氯仿萃取；
③ 萃取后，将水溶液在60 7(TC下进行减压蒸馏，经真空干燥，得产物
磷酸高乌甲素H
然后封罐包装。
磷酸高乌甲素的合成反应原理
用磷酸和高乌甲素为原料，在常压条件下进行反应，合成了一种高乌甲 素衍生物盐磷酸高乌甲素李正化主编《药物化学》(北京人民卫生出版社，1985; 96)。对高 乌甲素的化学结构进行分析，发现其结构具有镇痛药的特点分子中具有一个 坦平的芳环结构和一个碱性中心，碱性中心在生理pH条件下大部分电离为阳 离子,和坦平结构在同一平面上;含有哌啶和类似于呱啶的空间结构。从上述 结构式中町以看出磷酸高乌甲素与高乌甲素的化学结构相似，磷酸高乌甲素 分子式中具有一个坦平的芳环结构和一个碱性中心，在生理pH条件下电离为 阳离子，具有镇痛作用。
本发明的磷酸高乌甲素为白色结晶，水溶性较好。
磷酸高乌甲素红外光谱图见图1。
红外光谱图解析结果如下-
IR (KBr pellet， ) 3408 cm"吸收处为O-H键的伸縮振^频率；3321 cm—1 和1687 cm"分别为仲酰胺的N-H， C=0的伸縮振动频率；2394 cm"处为叔 铵盐MT的吸收谱带；1589 cm"、 1526 cm-1、 1449 cm"为苯环的骨架振动频 率，760 cm—1处为邻位二取代苯的特征峰；1084 cm'1为C-O-C的不对称伸縮 振动频率；963 cm'1为磷酸盐中P-0键的伸縮振动频率。
根据以上波谱数据分析，所得的化合物为磷酸高乌甲素。
本发明具有的优点
1、 高乌甲素为纯天然产物，原料廉价易得；
2、 合成工艺简单，反应条件温和、时间短，产率高；
3、 磷酸高乌甲素水溶性较好，并且磷酸参与机体正常代谢，磷最终可由 肾脏及肠道排泄，毒副作用较小，克服了氢溴酸高乌甲素具有一定的毒副作 用的缺点。
图1是磷酸高乌甲素红外光谱图。
具体实施例方式
下面通过实施例进一步说明本发明 实施例1:
在反应釜中加入100ml磷酸溶液(0. 1M),加入6. 0g高乌甲素，以800 转/分速率搅拌，并加热控温30'C,反应3h后得到溶液A，将溶液A用300ml氯仿分三次进行萃取，萃取完成后，取出上层水溶液，在6(TC条件下进行减 压蒸馏，得磷酸高乌甲素，真空干燥后封罐包装。 实施例2:
在反应釜中加入100ml磷酸溶液(0. 1M),加入6. 5g高乌甲素，以1000 转/分速率搅拌，并加热控温40°C ，反应2. 5h后得到溶液A，将溶液A用450ml 氯仿分三次进行萃取，萃取完成后，取出上层水溶液，在65。C条件下进行减 压蒸馏，得磷酸高乌甲素，真空干燥后封罐包装。
实施例3:
在反应釜中加入100ml磷酸溶液(0. 1M)，加入6.5g高乌甲素，以1200 转/分速率搅拌，并加热控温5(TC，反应2h后得到溶液A,将溶液A用600ml 氯仿分三次进行萃取，萃取完成后，取出上层水溶液，在7(TC条件下进行减 压蒸馏，得磷酸高乌甲素，真空干燥后封罐包装。
三种实施例中，实施例2与实施例1和实施例3比较，磷酸高乌甲素的 产率较稳定，从反应条件、时间和成本上考虑，实施例2为最佳方案。
权利要求
1、一种磷酸高乌甲素的合成方法，依次包括以下步骤①在反应釜中，将高乌甲素加入到稀磷酸中，控温30-50℃，反应2-3h后得到溶液A；②将溶液A过滤，滤液用氯仿萃取；③萃取后，将水溶液在60～70℃下进行减压蒸馏，经真空干燥，得产物磷酸高乌甲素然后封罐包装。
全文摘要
本发明涉及一种天然产物镇痛剂磷酸高乌甲素的合成方法，其步骤是①在反应釜中，将高乌甲素加入到稀磷酸中；控温30-50℃，反应2-3h后得到溶液A；②将溶液A过滤，滤液用氯仿萃取；③萃取后，将水溶液在60～70℃下进行减压蒸馏，经真空干燥，得产物磷酸高乌甲素。本发明原料为天然产物、廉价易得，合成工艺简单，反应条件温和，时间短，产率较高，可在水中反应。该方法得到的磷酸高乌甲素水溶性较好，克服了氢溴酸高乌甲素具有一定的毒副作用。
文档编号C07D221/00GK101456842SQ20071030597
公开日2009年6月17日 申请日期2007年12月13日 优先权日2007年12月13日
发明者孙文秀, 继 张, 李成林, 李智文, 李红坤, 王云普 申请人:西北师范大学