一种奥拉西坦的精制工艺的制作方法
【技术领域】
[0001] 本申请涉及奥拉西坦的精制方法，属于医药领域。
【背景技术】
[0002] 奥拉西坦，化学名称为2- (4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酰胺，CAS号为 62613-82-5,其结构式如式I所示：
[0003]
[0004] 奥拉西坦的合成，目前的工艺过程主要有：（1)亚胺二乙酸乙酯与乙氧羰基乙酰 氯反应，经缩合、脱羧、还原和氨解得到奥拉西坦；（2) 4-氯-3-羟基丁酸酯与甘氨酰胺反应 得到奥拉西坦；（3) 4-环氧丁酸酯与甘氨酰胺反应得到奥拉西坦；(4) 4-氯-3-羟基-丁酸 酯和甘氨羧酸酯反应，得到3-羟基-2-酮-1-乙酸酯，最后得到奥拉西坦；(5) 4-氯-3-羟 基-丁酸酯或3,4-环氧丁酸酯与氨基乙腈反应，然后水解氨解得到奥拉西坦；（6)双烯酮 氯化为氯乙酰乙酰氯，与甘氨酰胺或甘氨酸酯反应得到氯乙酰乙酰甘氨酰胺或甘氨酸酯， 然后硼氢化钠还原，环合得到奥拉西坦；（7) 4-氨基-3-羟基丁酸和二（三甲基硅烷）胺反 应，对羟基进行保护，然后环合，与溴乙酸乙酯反应，水解，氨解得到奥拉西坦；（8)4-甲氧 基-吡咯啉-2-酮-1-乙酸乙酯，水解成2,4-二酮吡咯-1-乙酸乙酯，然后氨解得到奥拉 西坦。不管采用哪种工艺方法，都需要经过由奥拉西坦粗品纯化制备高纯度奥拉西坦的过 程。
[0005] 目前，工艺关键在于找到一种廉价简单的纯化方法，以得到光学纯的奥拉西坦产 品。
【发明内容】
[0006] 根据本申请的一个方面，提供一种奥拉西坦的精制方法，通过将奥拉西坦粗品的 甲醇溶液，通入载有固体吸附剂床层的吸附塔，在进行重结晶纯化，可实现奥拉西坦生产工 艺中纯化步骤的连续生产，在高产率的得到高纯度奥拉西坦的同时，可实现固体吸附剂的 回收和循环利用。
[0007] 所述奥拉西坦的精制方法，其特征在于，至少包括以下步骤：
[0008]a)将奥拉西坦粗品的甲醇溶液，通入载有固体吸附剂床层的吸附塔；
[0009] b)从吸附塔中出来的液相物流，搅拌状态下以5~10°C /h的降温速率降至室温 后，继续搅拌2~8小时；
[0010] C)离心分离步骤b)所得固体，经甲醇洗涤、干燥后，即得所述奥拉西坦。
[0011] 优选地，步骤a)所述奥拉西坦粗品的甲醇溶液中，奥拉西坦粗品的浓度为 0.lwt%~lwt%。进一步优选地，步骤a)奥拉西坦粗品的甲醇溶液中，奥拉西坦粗品的浓 度为 0· 2wt% ~0· 8wt%。
[0012] 优选地，步骤a)所述固体吸附剂为蒙脱石和/或活性炭。
[0013] 优选地，步骤a)所述固体吸附剂为纳米蒙脱石。进一步优选地，步骤a)所述固体 吸附剂为平均粒径为100~400nm的纳米蒙脱石。
[0014] 优选地，步骤a)所述固体吸附剂为经压片、破碎筛分得到80~100目的颗粒。
[0015] 作为一种优选的实施方式，所述固体吸附剂为平均粒径为100~400nm的纳米蒙 脱石，经压片、破碎筛分得到80~100目的颗粒。
[0016] 优选地，步骤a)所述吸附塔中的温度为50°C~95°C。
[0017] 优选地，步骤a)所述奥拉西坦粗品的甲醇溶液通过固体吸附剂床层的质量空速 为2~10h^
[0018] 优选地，步骤a)所述奥拉西坦粗品的甲醇溶液通过固体吸附剂床层的质量空速 为5~10h^
[0019] 优选地，步骤b)的降温速率为5~8°C/h。
[0020] 优选地，步骤c)所述干燥为50~60°C下鼓风干燥。
[0021 ] 本申请中，"奥拉西坦粗品"是指本申请方法中做起始物料的奥拉西坦，包含大约 10wt%的杂质。奥拉西坦粗品能够通过任何本领域已知的来源或方法得到。
[0022] 本申请的有益效果包括但不限于：
[0023] (1)本申请所提供的方法，通过将奥拉西坦粗品的甲醇溶液，通入载有固体吸附剂 床层的吸附塔，在进行重结晶纯化，可实现奥拉西坦生产工艺中纯化步骤的连续生产。
[0024] (2)本申请所提供的方法，可实现固体吸附剂的回收和循环利用。
[0025] (3)本申请所提供的方法，所得奥拉西坦纯度高，用HPLC测定，杂质含量小于 0·lwt% 〇
[0026] (4)本申请所提供的方法，所得奥拉西坦的产率不低于85%。
【具体实施方式】
[0027] 下面结合实施例详述本申请，但本申请并不局限于这些实施例。
[0028] 实施例1~5产品制备
[0029] 分别按照将表1中的固体吸附剂压片，破碎筛分得到200克80~100目的颗粒， 装填在内径l〇cm的吸附塔中。其中，实施例1~5的吸附塔中的固体吸附剂床层见表1所 不。
[0030] 将奥拉西坦粗品（纯度91wt% )的溶解在甲醇中，实施例1~5均在与表1中的 吸附温度相同的温度下配制奥拉西坦粗品甲醇溶液。将奥拉西坦粗品甲醇溶液分别按照表 1所示的空速通入载有固体吸附剂床层的吸附塔。从吸附塔中出来的液相物流，搅拌状态下 以表1中的降温速率降至室温后，搅拌析晶的时间见表1。离心分离所得晶体，经甲醇洗涤、 干燥后，即得所述奥拉西坦晶体。，实施例1~5得到的奥拉西坦晶体，分别记为晶体1~晶 体5 〇
[0031]表1
[0034] 实施例6产品含量检测
[0035] 采用液相色谱分析实施例1~5得到的奥拉西坦晶体。
[0036] 分别将晶体1~晶体5加溶剂（乙腈：水=50 :50)溶解，每1ml溶剂溶解2. 5μg 晶体。髙效液相色谱法（《中国药典》2010年版二部附录VD)试验，用辛烷基硅烷键合硅 胶为色谱柱填充剂，乙腈：水：三氟醋酸（40:60:0. 01)为流动相，流速为每分钟lml，检测波 长为285nm。
[0037] 晶体1~晶体5的分析结果如表2所示。
[0038]表2
[0039]
[0040] 实施例7稳定性试验
[0041] 在25°C、60 % RH的条件下进行为期6个月的稳定性试验，结果如表3所示。可见 采用本申请技术方案中实施例1~5得到的奥拉西坦晶体均具备较好的稳定性。
[0042]表3
[0043]
[0044] 以上所述，仅是本申请的几个实施例，并非对本申请做任何形式的限制，虽然本申 请以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限制本申请，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱 离本申请技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等 效实施案例，均属于技术方案范围内。
【主权项】
1. 一种奥拉西坦的精制方法，其特征在于，至少包括以下步骤： a) 将奥拉西坦粗品的甲醇溶液，通入载有固体吸附剂床层的吸附塔； b) 从吸附塔中出来的液相物流，搅拌状态下以5~10°C/h的降温速率降至室温后，继 续搅拌2~8小时； c) 离心分离步骤b)所得固体，经甲醇洗涤、干燥后，即得所述奥拉西坦。2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)所述奥拉西坦粗品的甲醇溶液中， 奥拉西坦粗品的浓度为0.lwt%~lwt% ;优选地，步骤a)奥拉西坦粗品的甲醇溶液中，奥 拉西坦粗品的浓度为〇· 2wt%~0· 8wt%。3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)所述固体吸附剂为蒙脱石和/或 活性炭。4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)所述固体吸附剂为纳米蒙脱石。5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)所述固体吸附剂为经压片、破碎筛 分得到80~100目的颗粒。6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)所述吸附塔中的温度为50°C~ 95。。。7. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)所述奥拉西坦粗品的甲醇溶液通 过固体吸附剂床层的质量空速为2~10h、8. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)所述奥拉西坦粗品的甲醇溶液通 过固体吸附剂床层的质量空速为5~10h、9. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b)的降温速率为5~8°C/h。10. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤c)所述干燥为50~60°C下鼓风干 燥。
【专利摘要】本申请公开了一种奥拉西坦的精制工艺，通过将奥拉西坦粗品的甲醇溶液，通入载有固体吸附剂床层的吸附塔，在进行重结晶纯化，可实现奥拉西坦生产工艺中纯化步骤的连续生产，在高产率的得到高纯度奥拉西坦的同时，可实现固体吸附剂的回收和循环利用。
【IPC分类】C07D207/273
【公开号】CN105418475
【申请号】CN201511022313
【发明人】李立忠, 王勇, 苏志强, 昝建强, 武晋, 姚荷云
【申请人】山西普德药业股份有限公司
【公开日】2016年3月23日
【申请日】2015年12月31日