一种注射用奥拉西坦冻干制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体地，涉及一种注射用奥拉西坦冻干制剂及其制备 方法。
【背景技术】
[0002] 奥拉西坦英文名Oxiracetam，化学名称为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，分子 式:C6HiqN2〇3 ;分子量：158 · 16。
[0003] 结构式为：
[0005] 奥拉西坦是作用于中枢网状结构的拟胆碱能益智药，可改善老年性痴呆和记忆障 碍症患者的记忆和学习功能，研究结果显示，奥拉西坦可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成， 提高大脑中ATP/ADP的比值，使大脑中蛋白质和核酸的合成增加。目前在临床上广泛用于轻 中度血管性痴呆、老年性痴呆以及脑外伤等症引起的记忆与智能障碍的治疗，疗效确切，安 全性好。奥拉西坦由意大利ISF公司开发，于1984年上市，国外上市的奥拉西坦产品有口服 片剂、颗粒剂、口服液、溶液剂和注射液等，国内市场上销售的主要是口服胶囊剂、注射用冻 干粉针及注射液。
[0006] CN1390543A提供了一种注射用奥拉西坦药品及其制造方法，其处方组成为奥拉西 坦、甘露醇和注射用水。CN102512378A提供了 一种供注射用奥拉西坦药物组合物，其组合物 主要由活性成分奥拉西坦、氯化钠、枸橼酸组成。CN1486693A提供了一种奥拉西坦冻干粉针 的制备方法及制品，其处方组成为奥拉西坦、山梨醇或枸橼酸或枸橼酸钠或乳糖酸或乳糖 酸钠。
[0007] 对于注射冻干制剂而言，应满足在能制备出安全有效、质量稳定、满足临床需要的 产品的基础上，辅料的种类、用量越少越好。目前该制剂产品仍存在复溶时间长、有关物质 变化明显、稳定性差等缺点和不足。因此，仍然需要对现有技术进行改进，进一步提高奥拉 西坦上市制剂产品的质量稳定性，将其杂质、溶出度、含量等关键质量指标控制在安全的范 围内，获得耐长期存贮和使用的高质量、高稳定性的奥拉西坦制剂产品，是确保奥拉西坦临 床用药安全的一项重要。
【发明内容】
[0008] 为了达到上述目的，本发明的发明人提供一种注射用奥拉西坦冻干制剂；另一方 面发明人还公开了该冻干制剂的制备方法。
[0009] 具体来说:本发明发明人通过反复试验验证，提供了一种注射用奥拉西坦冻干制 剂，所述注射用奥拉西坦冻干制剂的处方组成如下：
[0010] 奥拉西坦 Ig
[0011] 甘露醇 0.01-0.05g
[0012] pH调节剂 适量。
[0013]优选的是，所述奥拉西坦:甘露醇= 1:0.03(以质量比计）。
[0 0 14 ]优选的是，所述P H调节剂为磷酸二氢钾和氢氧化钠缓冲液，优选的是，磷酸二氢 钾-氢氧化钠缓冲液浓度为〇. 〇5mol/L;优选的是，该调节剂由0.2mol/LKH2P〇4和0.2mol/L NaOH配置而成。
[0015]优选的是，所述pH调节剂调节pH为4.6-5.5;最优选的是pH调节剂调节pH为5.2。
[0016] 该技术方案还提供了一种上述注射用奥拉西坦冻干制剂的制备方法，包含以下步 骤：
[0017] 1)取全量80%的注射用水于玻璃罐中，加入处方量的奥拉西坦，于65°C的温度条 件下搅拌混合至全部溶解；
[0018] 2)向步骤1)得到的溶液中加0.01 %的针用活性炭，搅拌30min，用0.45μπι微孔滤膜 过滤除炭，加注射用水至全量的90% ;
[0019] 3)将步骤2)得到的溶液用pH调节剂调节pH至4.6-5.5，加注射用水至全量搅拌均 匀；
[0020] 4)将步骤3)所得的药液用0.22μπι的微孔滤膜过滤，灌装于西林瓶中；
[0021] 5)将上述灌装好半加塞的西林瓶送入冻干箱内，冷冻干燥，压塞出箱，乳盖包装即 得。
[0022] 优选的是，所述步骤5)冷冻干燥工艺包括以下步骤:预冻至-25~_50°C，保持1~ 3h;以5-10°C/h升温至-10°C，保持6~15h;以5-8°C/h升温至30°C，保温2~6h。
[0023] 上述方法制得的冻干制剂稳定性好、安全性更高，副作用更小。
[0024] 与现有技术相比，本发明涉及的注射用奥拉西坦冻干制剂具有如下突出的优点：
[0025] 1)杂质含量少，稳定性高。通过长期稳定性试验验证后发现，本发明的注射用奥拉 西坦冻干制剂在25°C ± 2°C、60 % ± 10 %的试验条件下放置36个月，其外观、可见异物、热 原、无菌、复溶时间、PH值、有关物质、含量方面的变化均符合规定，产品稳定，避免由于药物 降解引起疗效的降低和杂质增大给患者带来的安全隐患。
[0026] 2)制备方法简单，操作方便，利于工业化大生产。
[0027] 本发明的其它特征和优点将在随后的【具体实施方式】部分予以详细说明。
【具体实施方式】
[0028] 以下对本发明的【具体实施方式】进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体 实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
[0029] 以下将通过实施例对本发明进行详细描述。
[0030] 实施例1
[0031 ] 1.处方组成： 奥拉西坦 1000 g 甘露醇 30g
[0032] 磷酸二氢钾和氢氧化钠（O...05M)_ 适量 无菌注射用水 加至1000 ml 冻干制成1000瓶
[0033] 2.所述制备方法包含以下步骤：
[0034] 1)取全量80%的注射用水于玻璃罐中，加入处方量的奥拉西坦，于65°C的温度条 件下搅拌混合至全部溶解；
[0035] 2)向步骤1)得到的溶液中加0.01 %的针用活性炭，搅拌30min，用0.45μπι微孔滤膜 过滤除炭，加注射用水至全量的90% ;
[0036] 3)将步骤2)得到的溶液用pH调节剂调节pH至5.2,加注射用水至全量搅拌均匀；
[0037] 4)将步骤3)所得的药液用0.22μπι的微孔滤膜过滤，灌装于西林瓶中；
[0038] 5)将上述灌装好半加塞的西林瓶送入冻干箱内，冷冻干燥，压塞出箱，乳盖包装即 得;其中冷冻干燥工艺为预冻至_40°C，保持2.5h;以8°C/h升温至-10°C，保持8h;以8°C/h升 温至30 C，保温4h。
[0039] 实施例2 [0040] 1.处方组成： 奥拉西坦 1000 g 甘露醇 IOg
[0041 ] 磷酸二氢钾和氢氧化_ C0. 05M) 适量 无菌注射用水 加至1000 ml 冻干制成1000瓶
[0042] 2.所述制备方法包含以下步骤：
[0043] 1)取全量80%的注射用水于玻璃罐中，加入处方量的奥拉西坦，于65°C的温度条 件下搅拌混合至全部溶解；
[0044] 2)向步骤1)得到的溶液中加0.01 %的针用活性炭，搅拌30min，用0.45μπι微孔滤膜 过滤除炭，加注射用水至全量的90% ;
[0045] 3)将步骤2)得到的溶液用pH调节剂调节pH至4.6,加注射用水至全量搅拌均匀；
[0046] 4)将步骤3)所得的药液用0.22μπι的微孔滤膜过滤，灌装于西林瓶中；
[0047] 5)将上述灌装好半加塞的西林瓶送入冻干箱内，冷冻干燥，压塞出箱，乳盖包装即 得;其中冷冻干燥工艺为预冻至_25°C，保持3h;以10°C/h升温至-10°C，保持6h;以8°C/h升 温至30 (1