一种注射用还原型谷胱甘肽及其预冻方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种注射用还原型谷胱甘肽及其预冻方法。
【背景技术】
[0002] 还原型谷胱甘肽（GSH)是人类细胞质中自然合成的一种多肽，由谷氨酸，半胱氨酸 和甘氨酸组成，含有巯基（-SH)，广泛分布于机体各个器官内，是生化系统重要的抗氧化成 分，在肝脏生化代谢中起重要作用。临床上具有解毒、抗氧化疗效，主要用于预防和治疗肿 瘤患者化疗和药物性肝脏损伤、治疗各种肝炎。还原型谷胱甘肽因存在活泼的巯基对热较 为敏感，易被氧化，在水溶液中不稳定且粘度大，产品冻干过程中水分升华困难，产品外观 较差。
[0003] 为解决上述问题，在已公开授权的关于还原型谷胱甘肽冻干工艺专利中，例如申 请号为 200610054295. 6、200910055295· 1、201110004370· 9 的专利文献中，预冻过程 基本都采用回温的方法，以保证形成均一微晶粒从而达到缩短冻干周期的目的，但其中存 在着操作过程复杂、回温过程不易控制、产品外观不合格、复溶性不好等缺点。申请号为 201310533779. 9的专利文献向还原型谷胱甘肽溶液中添加晶体骨架支撑剂或非水冻干溶 剂来促成、保持晶体的形成并加快溶剂的升华；这虽然在一定程度上改进了冻干工艺，但需 要指出的是中国药典年2010版2部附录I中制剂通则规定：配制注射制剂时，可根据药物 的性质加入适宜的附加剂，所用附加剂应不影响药物疗效，避免对检验产生干扰，使用浓度 不得引起毒性和过度的刺激。也就是说，若在还原型谷胱甘肽冻干粉针剂生产中，添加诸如 甘露醇，叔丁醇等辅料，需符合相关规定，进行相应的安全性试验、稳定性试验等并报国家 有关部门批准后方可执行，且叔丁醇不属于药典规定的药用辅料，冻干残留难以保证，存在 较大使用风险。因此，仍需寻求一种安全性高、冻干操作简单，复溶性好，具有较优品质的谷 胱甘肽的制备工艺。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种注射用还原型谷胱甘肽的预冻 方法，该预冻方法制备得到的注射用还原型谷胱甘肽具有安全性高、冻干操作简单，复溶性 好，产品质量稳定可靠的特点。
[0005] 本发明的另一目的在于提供上述预冻方法制备得到的一种注射用还原型谷胱甘 肽。
[0006] 为实现上述发明目的，本发明采取如下技术方案： 51 :配制谷胱甘肽溶液并灌装； 52 :将冻干机的隔板温度降至_25°C~_35°C ; 53 :当步骤S2结束后，将步骤SI中灌装的谷胱甘肽溶液置于冻干机的隔板上，当谷胱 甘肽溶液温度降至_25°C~_35°C时，进行恒温，恒温时间为2~6小时，得到还原型谷胱甘 肽冻结体； 其中，在步骤S3恒温结束前0. 5~1小时内开启真空泵，使真空度达到小于lOPa。
[0007] 本发明人在试验过程中偶然发现，提前开启冻干机制冷将隔板温度控制 在-25°C~_35°C，然后再将灌装合格的谷胱甘肽溶液制品置于冻干机的隔板上进行结晶， 这有利于得到大结晶，进而利于后续过程中的水分升华。这是因为由于隔板内充填的是硅 油，隔板温度会比冻干机内的空气提前降低到-25°C~-35°C，此时冻干机内的空气温度高 于隔板温度，由于隔板温度比制品温度低很多，放置于隔板上的谷胱甘肽制品底部会迅速 冻结产生结晶，但制品上部液体仍较热，所以不至于瞬间全部结晶，结晶会缓慢生长，进而 得到大的结晶有利于后续过程中的水分升华；通过将谷胱甘肽溶液制品于_25°C~_35°C 温度条件下恒温2~6小时持续冷冻，使得到的还原型谷胱甘肽冻结体的结构疏松，从而利 于水分升华。
[0008] 优选地，所述步骤S2中的隔板温度降至-28 °C~-32 °C。
[0009] 优选地，所述步骤S3中的制品温度降至-28 °C~-32 °C时，进行恒温，恒温时间为 2~4小时。
[0010] 优选地，所述真空泵开启时间为步骤S3恒温结束前0. 5小时，真空度为小于IPa， 真空度越小，越接近于绝对的真空，越有利于冻结体中水分的升华。
[0011] 本发明人还发现，当制品按一定规格的方阵码放，有利于热量传导，使隔板上的还 原型谷胱甘肽冻结体升华均匀，整体冷冻速度加快。优选地，步骤S3中冻干机的隔板上的 灌装的谷胱甘肽溶液按长约198mm~990mm和宽约132mm~660mm为一个方阵紧密码放， 方阵之间距离为20mm~50mm。将制品按照此规格码放，有利于热量的传导，使隔板上的还 原型谷胱甘肽冻结体升华均匀，整体冷冻速度加快。
[0012] -种注射用还原型谷胱甘肽的冻干方法，所述冻干方法的冻干步骤如下： 51 :配制谷胱甘肽溶液并灌装； 52 :将冻干机的隔板温度降至-25°C~_35°C ; 53 :当步骤S2结束后，将步骤SI中灌装的谷胱甘肽溶液置于冻干机的隔板上，当谷胱 甘肽溶液温度降至_25°C~_35°C时，进行恒温，恒温时间为2~6小时，得到还原型谷胱甘 肽冻结体； 其中，在步骤S3恒温结束前0. 5~1小时内开启真空泵，使真空度达到小于10Pa。
[0013] S4:干燥升华 541 :第一次干燥：以20°C~40°C /小时的速度将温度升至-KTC~-20°C时，进行恒 温,恒温时间为10~30小时； 542 :第二次干燥：以KTC~20°C /小时的速度将温度升至20°C~40°C时，进行恒温， 恒温时间为3~9小时。
[0014] 与现有技术相比，本发明具有如下有益效果： (1)本发明的预冻方法制得的冻结体不形成玻璃状结晶，结构疏松，经过升华干燥后， 最终制得的成品其外观为白色疏松柱体块状物，表面无塌陷、萎缩或玻璃体结晶，柱体无网 状或泡状等外观缺陷。
[0015] (2)本发明的预冻方法不添加晶体骨架支撑剂等辅料，预冻后的产品经升华干燥 后产品的复溶性好、质量和外观均符合规定，排除了因添加辅料而带来的产品安全性风险， 提高了用药安全性。
[0016] (3)本发明的预冻方法工艺参数简单、易控，产品质量稳定，适宜标准化工业生产。
【具体实施方式】
[0017] 下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。 除非特别说明，实施例中所涉及的材料、方法均为本领域常用的材料和方法。
[0018] 实施例1 注射用还原型谷胱甘肽的处方组成为： 还原型谷胱甘肽 300g 氢氧化钠 39. Og 活性炭 1.0 g 加注射用水至1000 ml制成1000支。
[0019] 1.谷胱甘肽溶液的制备 (1) 按上述配方称取处方量的谷胱甘肽置于2000ml烧杯，加入40%处方量的水，置于冰 盐水浴中搅拌，控制混悬液温度在25°C ±2°C，得谷胱甘肽混悬液； (2) 称取处方量105. 0%的NaOH，置于250ml烧杯，加水溶解并稀释制成3. Omol/L溶液， 置于冰水浴中，控制混悬液温度在25 °C ± 2 °C，得NaOH溶液； (3) 将NaOH溶液以大约30ml/min的滴加速度滴加至谷胱甘肽混悬液中，边加边搅拌， 待混悬液由浑浊转为澄清时，缓缓滴加氢氧化钠溶液，同时调节PH值至5. 5±0. 2,控制溶 液温度在25°C ± 2°C，再加水定容至1000 ml，得谷胱甘肽溶液。
[0020] (4)向谷胱甘肽溶液中加入处方量的活性炭，于25°C ±2°C保温并搅拌30分钟，以 0. 45 μ m微孔滤膜过滤除炭；除炭后的谷胱甘肽溶液以0. 22 μ m微孔滤膜过滤除菌，得中间 体；测定中间体的含量、有关物质和pH值。
[0021] (5)根据中间体的含量计算理论装量,按理论装量+0.1 Oml的装量分装至7ml西林 瓶中，半加塞； 2.冻干工艺 运行冻干机的制冷机，使隔板温度降至_32°C ±2°C，将分装好的西林瓶放至冷冻干 燥箱中，按长198mm和宽132mm为一个方阵紧密码放，每层4个方阵，每个方阵之间距离为 25mm置于冻干机的隔板上，当谷胱甘肽溶液温度降至-30°C时，进行恒温，恒温时间为3小 时，得到还原型谷胱甘肽冻结体，完成预冻； 其中，预冻恒温结束前3