专利名称：一种注射用还原型谷胱甘肽的制备方法
技术领域：
本发明涉及医药制剂领域，更具体地说，是一种注射用还原型谷胱甘肽的制备方法。
背景技术：
谷胱甘肽广泛分布于哺乳动物、植物和微生物细胞内，是最主要的、含量最丰富的含巯基低分子活性肽，是生化系统重要的抗氧化成分，在肝脏生化代谢中起重要作用。临床主要作为解毒、抗氧化作用的药物，防治肿瘤病人化疗和药物性肝损害、治疗慢性脂肪肝、治疗病毒性肝炎和肝硬化等。
还原型谷胱甘肽对热比较敏感，在水溶液中不稳定且粘度大，且较易被氧化，以上情况均易造成相关物质升高。因此在生产中要采取稳定的工艺技术，避免空气中的氧气、水分及温度过高对产品的不良影响。
发明内容
本发明的目的在于提供一种注射用还原型谷胱甘肽的制备方法，以解决现有产品中水分和有关物质易超标的问题。
本发明人在注射用还原型谷胱甘肽全生产过程采用氮气保护，解决了还原型谷胱甘肽易氧化的问题。并在多年的实践基础上，对冻干工艺进行了大量的探索，总结出了独特的适用于还原型谷胱甘肽冷冻干燥的冻干曲线，极大程度的避免了空气中的氧气、水分及冻干过程温度过高对产品的不良影响，将产品的水分及有关物质控制在较低水平。
在冻干过程中，本发明人发现，还原型谷胱甘肽溶液粘度较大，表面溶液由于冻结速度太慢而在冻品的表面形成一玻璃化的非晶形结构，整个冻品的结构不再均一。在升华的过程中，由于表面玻璃化的非晶性结构的存在，将使水蒸汽向上流动逸出的阻力增加，升华受阻。产品往往会在表面或多或少地有一层薄膜或外壳，而出现喷盘现象。产品剖面无规则的疏松通道，往往会在中间有玻璃态断层或泡状空腔，经此工艺生产的产品水分及有关物质均处于较高水平，对产品质量有较大影响。
本发明采用在运行冻干程序之前，先进行预冻，可很好地解决这个问题。预冻阶段先在-30～-20℃保持3小时，在2小时内升到-5～-1℃，保持1小时，然后在1.5小时内再降到-42℃，保持2小时，再抽真空。此预冻过程作用是还原型谷胱甘肽溶液的共晶点是-20℃左右，先让制品温度缓慢下降到-20℃，溶液温度低于结冰点时，溶液中的一部分会结晶析出，剩下的溶液浓度将会上升，结冰点温度随着溶液浓度的增加而下降，接着继续冷却，冰结晶随着冷却而增加，剩下的溶液浓度随之而增大，浓溶质在-20℃下在冰结晶周围形成较为均匀的分散体。再升高温度，在0℃附近开始冻结时，冰晶呈六角对称形，在六个主轴方向向前生长，同时，还会出现若干副轴，所有冰晶连接起来，在溶液中形成一个网络结构。保持1小时的过程可使此结构缓慢牢固，再较快降到-42℃，使未冻结的浓溶液形成微细晶粒，出现高度精细的微小多孔结构，整个结构有规则并且均一。升华干燥时，水分顺畅的从疏松通道中逸出，此预冻过程可使药液形成较好的疏松骨架，有利于水分的升华。冻干后产品剖面呈均匀的蜂窝状，水分及有关物质均会处于较低水平。
本发明所述的注射用还原型谷胱甘肽的制备方法全过程为(1)取处方量氢氧化钠，加入适量冷却注射用水配制成氢氧化钠溶液。
(2)取适量注射用水，冷却，通入无菌氮气15～20分钟后加入处方量的谷胱甘肽配成混悬液。
(3)在氢氧化钠溶液及混悬液均通入无菌氮气且密闭的条件下，将氢氧化钠溶液缓缓加入谷胱甘肽混悬液中，调节溶液的PH值至5.2～5.4。
(4)加注射用水至全量，继续通入无菌氮气，搅拌均匀，无菌过滤。
(5)灌装入冻干浅盘内，在先在-30～-20℃保持1.5小时，在2小时内升到-5～-1℃，保持1小时，然后在2小时内再降到-42℃，保持2小时，抽真空，升温至50～53℃，保温13～14小时，冻干结束。
(6)出箱，粉碎过筛，分装入无菌膜袋。采用高速气流分装机装入西林瓶，压塞，轧盖即得本发明所述之注射用还原型谷胱甘肽。
采用本方法制得的还原型谷胱甘肽质量稳定，水分和相关物质均符合注射用还原型谷胱甘肽的效期内控质量标准，远低于法定标准(国家药品监督管理局药品标准(试行)WS-449(X-400)-2001(2))，与未进行预冻的工艺的对比见表1。本品在贮藏过程中，水分和有关物质会缓慢上升，因此，为保证本品在有效期内(二年)的质量合格，产品的出厂内控标准为水分≤3.0％，有关物质≤2.8％。
表1 两种冻干工艺制备的样品质量检测结果
采用本预冻工艺制得的注射用还原型谷胱甘肽在40℃±2℃、相对湿度75±5％条件下进行加速试验，结果显示各项指标与0月比较无明显变化，均符合注射用还原型谷胱甘肽的效期内控质量标准，远低于法定标准(见表2)；在20℃±2℃、相对湿度75±10％条件下进行长期稳定性试验，结果显示各项指标与0月比较无明显变化，均符合注射用还原型谷胱甘肽的效期内控质量标准，远低于法定标准(见表3)。
表2 040401批样品加速试验结果
表3 040401批样品长期稳定性结果
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果1、本发明在冻干程序前，先进行预冻，保证了注射用还原型谷胱甘肽的水分和有关物质控制在较低水平。产品质量稳定，方法简单，易于操作，适于工业化大生产。
2、在冻干过程中，药液高度均一，温度传递均匀，水分从疏松通道中轻松逸出，不会出现局部温度过高或局部喷盘等现象。
3、在生产全过程中采用氮气保护，产品没有机会与空气中氧气接触，避免了产品的氧化。
具体实施例方式
本发明通过以下实施例作进一步说明。
实施例1取1.6kg氢氧化钠，加入适量冷却注射用水配制成氢氧化钠溶液。取适量注射用水，冷却，通入无菌氮气15～20分钟后加入12kg谷胱甘肽配成混悬液。在氢氧化钠溶液及混悬液均通入无菌氮气且密闭的条件下，将氢氧化钠溶液缓缓加入谷胱甘肽混悬液中，调节溶液的pH值至5.2～5.4。加注射用水至全量，继续通入无菌氮气，搅拌均匀，无菌过滤。灌装入冻干浅盘内，每盘灌7kg，先在-20℃保持3小时，再在2小时内升到-5℃，-5℃保持1小时，然后在1.5小时内再降到-42℃，保持2小时，抽真空，升温至50～53℃，保温13～14小时，冻干结束，通入干燥的无菌氮气复压。出箱，粉碎过筛，分装入无菌膜袋。采用高速气流分装机装入西林瓶，压塞，轧盖即得本发明所述之注射用还原型谷胱甘肽。
实施例2取1.6kg氢氧化钠，加入适量冷却注射用水配制成氢氧化钠溶液。取适量注射用水，冷却，通入无菌氮气15～20分钟后加入12kg谷胱甘肽配成混悬液。在氢氧化钠溶液及混悬液均通入无菌氮气且密闭的条件下，将氢氧化钠溶液缓缓加入谷胱甘肽混悬液中，调节溶液的PH值至5.2～5.4。加注射用水至全量，继续通入无菌氮气，搅拌均匀，无菌过滤。灌装入冻干浅盘内，每盘灌7kg，先在-30℃保持3小时，再在2小时内升到-5℃，-5℃保持1小时，然后在1.5小时内再降到-42℃，保持2小时，抽真空，升温至50～53℃，保温13～14小时，冻干结束，通入干燥的无菌氮气复压。出箱，粉碎过筛，分装入无菌膜袋。采用高速气流分装机装入西林瓶，压塞，轧盖即得本发明所述之注射用还原型谷胱甘肽。
实施例3取1.6kg氢氧化钠，加入适量冷却注射用水配制成氢氧化钠溶液。取适量注射用水，冷却，通入无菌氮气15～20分钟后加入12kg谷胱甘肽配成混悬液。在氢氧化钠溶液及混悬液均通入无菌氮气且密闭的条件下，将氢氧化钠溶液缓缓加入谷胱甘肽混悬液中，调节溶液的PH值至5.2～5.4。加注射用水至全量，继续通入无菌氮气，搅拌均匀，无菌过滤。灌装入冻干浅盘内，每盘灌7kg，先在-20℃保持3小时，再在2小时内升到-1℃，-1℃保持1小时，然后在1.5小时内再降到-42℃，保持2小时，抽真空，升温至50～53℃，保温13～14小时，冻干结束，通入干燥的无菌氮气复压。出箱，粉碎过筛，分装入无菌膜袋。采用高速气流分装机装入西林瓶，压塞，轧盖即得本发明所述之注射用还原型谷胱甘肽。
权利要求
1.一种注射用还原型谷胱甘肽的制备方法，其特征在于先将还原型谷胱甘肽钠溶液预冻，再运行冻干程序。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于预冻的程序为先在-30～-20℃保持3小时，再在2小时内升到-5～-1℃，保持1小时。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于冻干的程序为预冻后在1.5小时内降到-42℃，保持2小时，抽真空，升温至50～53℃，保温13～14小时，冻干结束。
全文摘要
本发明公开了一种注射用还原型谷胱甘肽的制备方法，首先将还原型谷胱甘肽钠溶液预冻，再运行冻干程序。本发明制得的产品水分和有关物质均控制在较低水平，产品质量稳定，方法简单，易于操作，适于工业化大生产。
文档编号A61P1/00GK101074202SQ20061005429
公开日2007年11月21日 申请日期2006年5月16日 优先权日2006年5月16日
发明者张正君, 陈彦 申请人:重庆药友制药有限责任公司