新型储库型注射剂的制作方法

专利名称：：新型储库型注射剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及针对芳基-杂环类化合物如芳基哌嗪-C2及-C4亚烷基杂环化合物包括齐拉西酮的储库型注射剂(injectabledepotformulation)，以及其制备方法。本发明的新型储库型注射剂能够在例如对患者肌肉注射给药后，在较长的时间内控制释放芳基-杂环类活性成分。
背景技术：
：已知某些芳基-杂环类化合物有精神作用。齐拉西酮是一种氯-羟基-吲哚类芳基-杂环类化合物，经常作为一种非典型性抗精神病药物用于治疗精神分裂症。和传统的抗精神病药相比，非典型性抗精神病药物齐拉西酮有明显的优势，副作用(如锥体外系症状)较小，而且对于一些传统药物治疗没有效果的患者有明显的治疗用。一些疾病如精神分裂症由于异质性难于进行药物治疗，对于同一种治疗方式，患者的反应有很大的不同。更为困难的是精神分裂症这类疾病的治疗周期比较长，而且患者可能不按治疗方案配合治疗。实际上一般认为大多数精神分裂症患者不顺从用药，只有一小部分患者能配合治疗。不配合用药能导致精神病的复发，从而抵消了先期的治疗成果。由于患者的依从性是个问题，所以非常需要长效的药物剂型。即单次给药能够使药物在长期的时间内持续释放的剂型。简单化了患者必须坚持的用药方案，从而减少了伴随更严格的给药方案发生的不配合的机会。储库型制剂是这些剂型中的一种，可以采用包括肌肉注射在内的各种给药途径进行给药。储库型注射剂能够使药物从给药处缓慢吸收，每次都能使患者的血药浓度维持在同一治疗水平并持续几天或几周。但下列几种情况下还没有使用该剂型。例如每天给药1次或2次的齐拉西酮速释胶囊用于急性治疗或长期治疗精神分裂症；肌肉注射给药用于快速控制精神分裂症患者的兴奋状态。齐拉西酮的溶解性很差。对于上述提及的直接肌肉注射给药，即使是相对于其他已知齐拉西酮盐溶解性较好的甲磺酸齐拉西酮(ziprasidonemesylate)，也不得不采用美国专利6,232,304所提及的环糊精来增溶以使之有疗，该专利这里引入作为参考。由于齐拉西酮溶解性较差，适合用于储库型制剂，这种剂型不需要药物有很好的溶解性，以避免药物同时大量释放，必须使药物的释放时间延长，实际上使用这种剂型不会提供充分的药物动力学参数。因此，在治疗精神分裂症这类疾病时(包括人类等哺乳动物)，对于齐拉西酮这种芳基-杂环类化合物需要采用储库型制剂以能够使药物在一段时期内维持有效的治疗浓度。发明概述通常与快速释放有关(或甚至大于快速释放的活性成分增溶水平有关的)的芳基-杂环类化合物的增溶形式，令人吃惊地可以制成储库型制剂，本发明是以此为基础的。因此一方面，本发明涉及一种包含增溶了的芳基-杂环类化合物如齐拉西酮和粘性剂的储库型注射剂。发明详述本发明的储库型注射剂提供了芳基-杂环类药物在制剂中明显增强的溶解度。本发明达到了通过使用增溶剂以及粘性剂提高药物的装载和释放，达到了药物的可控式释放，这是储库型制剂的典型特征。本发明对于治疗需要这种治疗的哺乳动物包括人的精神病如精神分裂症有很大的用处。本发明也可用于治疗其他的功能失调和病症，所述的治疗通过使用齐拉西酮有促进作用。因此，本发明可用于如在美国专利6,245,766；6,245,765；6,387,904；5,312,925；4,831,031和1999年3月17日公布的欧洲专利0901789中指出的齐拉西酮应用领域，所有这些这里文献的内容这里引入作为参考。可用于本发明的药物包括芳基-杂环类化合物，尤其适合于有如治疗精神疾病的药理活性的药物。本发明对于芳基-杂环类化合物的具体情况没有限制，实施本发明的芳基-杂环类化合物的实施方案的结构如下Ar为苯并异噻唑基或其氧化物及二氧化物，每一基团任选被一个氟、氯、三氟甲基、甲酰基、氰基或硝基取代，n为1或2；以及X或Y与它们相连的苯基形成苯并噻唑基；2-氨基苯并噻唑基；苯并异噻唑基；吲唑基；3-羟基吲唑基；吲哚基；任选被1～3个C1-C3烷基，或1个氯、氟或苯基取代的羟基吲哚基(oxindolyl)，所述的苯基任选被一个1个氯或氟取代；苯并唑基；2-氨基苯并唑基；苯并唑酮基；2-aminobenxozazolinyl；苯并噻唑酮基；苯并咪唑酮基；或苯并三唑基。落入定义的化合物的典型的实例可见美国专利No.4,831,031。在一种实施中，本发明优选上述化合物，其中X或Y与其相连的苯基形成羟基吲哚；更优选地，羟基吲哚基部分为6-氯-羟基吲哚-5-基。一种优选的实施中，Ar为苯并异噻唑基；在另一个优选的实施中，n为1。适合本发明的特别优选的芳香-杂环类化合物为齐拉西酮，结构如下尽管这里所述的芳基-杂环类化合物可为游离碱的形式，优选芳基-杂环类化合物为可药用盐的形式。此处的“盐”是指芳基-杂环类化合物如齐拉西酮的酸加成盐。为了制成本发明的剂型，盐可以是无水的形式或为一或多种溶剂合物的形式，如水合物，包括其混合物。盐也可以不同的多晶型形式存在。例如，芳基-杂环类化合物齐拉西酮的甲磺酸盐可以如美国专利6,110,918和6,245,765所描述的二水化物或三水化物形式存在，两篇专利文献这里引入作为参考。不受限制地，优选的盐选自甲苯磺酸盐、酒石酸盐、萘磺酸盐、苯磺酸盐、天冬氨酸盐、乙磺酸盐、甲磺酸盐。在尤其优选的实施中，芳基-杂环类化合物为甲磺酸齐拉西酮，更优选地为其三水合物的形式。本文中所提到的齐拉西酮，除特殊说明外，包括齐拉西酮游离碱以及齐拉西酮的所有可药用盐包括其所有的多晶型形式。本发明的储库型注射剂能为治疗某些疾病如治疗精神分裂症时，在持续的时间内，即在超过速释给药的作用时间内提供有效浓度的芳基-杂环类化合物释放。进一步地，利用通常使用的一般注射体积如大约0.1-3ml，1-2ml，本发明地储库型注射剂提供了至少约8小时的有效的活性成分血浆浓度。优选地，利用上述注射体积，本发明提供的缓释时间为至少24小时；更优选地至多约1周；更优选地1-2周或包括至多约8周。例如，在齐拉西酮的情形下，本发明的这种制剂每毫升注射能释放0.5-350mgA的药物。通常注射容积为约1-2ml，因此在持续的时间内，提供约0.5-700mgA的齐拉西酮。更优选地，在持续的时间内，提供约10-560mgA的齐拉西酮，甚至更优选地约280-560mgA。如上所述，储库型注射剂给药可以得到在一段时间内齐拉西酮的持续释放。在一个实施方案中，所述的时间段至少为8小时，更有选地至少约24小时，甚至更优选地至少约1周。在另一实施方案中，注射提供了所述量的齐拉西酮在至少约2周的时间内的持续释放。在另一实施方案中，注射提供了所述量的齐拉西酮在至多约8周的时间内的持续释放。在本发明的实施中，芳基-杂环类化合物是增溶的。这里使用的术语“增溶”以及相关的术语是指杂环类化合物在水中的溶解度超过其游离状态或盐形式的溶解性，使之能够在达到预期的治疗水平下提供延长的活性药物与机体的作用时间。没有限制地，使用环糊精或其他增溶剂对杂环化合物“增溶”以达到这里定义的增加溶解度的目的。因此，杂环类化合物可能被部分或全部增溶。为便于理解，本发明以齐拉西酮作为芳基杂环化合物的实例进行进一步的描述。应该理解下面的讨论不限制本发明的范围，下文中描述的这些技术适合于在此提到的芳基-杂环类化合物。其他可以达到目的的技术也可以使用，在创造性的实施中也可以预见到。这里使用的术语″mgA/ml″是指每毫升该术语适用的组合物中芳基-杂环类化合物(例如齐拉西酮)的重量(毫克)。对齐拉西酮游离碱，分子量为412.9。在一个实施方案中，本发明的储库型制剂中齐拉西酮的浓度(包括已溶解的和悬浮的药物)至少为约0.5-350mg/ml，如约60mgA/ml。更优选地，对齐拉西酮，浓度范围在约70-280mgA/ml的储库型制剂，包括在约140-210mg/ml储库型制剂；较高的浓度也在本发明的范围内。使用环糊精或其他增溶剂等各种技术使齐拉西酮增溶以达到上述的浓度范围。优选的增溶剂(以形成增溶的芳基-杂环类化合物)为环糊精。环糊精为一种中空的环状低聚糖，外部为羟基。外部表面为亲水性，因此环糊精可以溶于水，而其内腔通常为疏水性的。环糊精能和一些客体分子如齐拉西酮形成复合物。用于本发明的环糊精包括但不限于α，β，γ-环糊精；甲基化的环糊精；羟丙基β-环糊精(HPBCD)；羟乙基-β-环糊精(HEBCD)；支链环糊精，其中一或2个葡萄糖或麦芽糖在酶的作用下连接到环糊精环上，乙基-和乙基-羧甲基环糊精；二氢丙基环糊精；以及磺基醚环糊精，如磺基丁基醚-β-环糊精(SBECD)。如本领域中公知，环糊精可以不被取代或被部分、完全取代；也常用环糊精混合物。本发明的储库型制剂的优选环糊精包括γ-环糊精、HPBCD、SBECD及其混合物；SBECD为最佳选择。如上面引入作为参考的美国专利6,232,304中所描述的那样环糊精与齐拉西酮形成的复合物能使其在水中溶解。为了达到本发明的目的，可以使用环糊精与齐拉西酮预先制成(固体的)复合物，或将环糊精分开地加入到储库型制剂中以增加齐拉西酮的溶解性，例如将环糊精或粘性剂或其他成分一起或者以混合物的形式加入到储库型制剂中。粘性剂包括本领域中已知的那些如粘性水、可药用的油及以油为基质的物质、聚合物及其他无水的粘性载体。优选的粘性剂包括但不限于纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸盐、壳聚糖、右旋糖苷、明胶、聚乙二醇、聚氧乙烯醚、聚氧丙烯醚、聚乳酸、聚乙醇酸、聚己酸内酯、聚酐、聚胺、聚氨酯、聚酰胺酯、聚原酸酯、聚二烷酮、聚缩醛、聚碳酸酯、聚原碳酸酯、聚磷腈、琥珀酸酯、聚碳酸酯、聚(马来酸)、聚(氨基酸)、多羟基纤维素、壳质及上述的共聚物、三聚物和其混合物。优选的纤维素衍生物包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠(NaCMC)和羟丙基甲基纤维素。优选的聚乳酸、聚乙醇酸以及其共聚物、三聚物包括乳酸/羟基乙酸共聚物(PLGA)。预期还可用作粘性剂的为原位凝胶系统，如硬脂酸(SA)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)组合，醋酸异丁酸蔗糖，PLGA。在本发明的实施中，粘性剂的有效量能使储库型制剂达到预期的效果。其他应该考虑的是粘性剂的有效量是使储库型制剂粘度大于3.2厘泊，更优选20-200厘泊，更优选30-165厘泊所必需的量。在本发明的第一实施方案中，使用环糊精如SBECD使齐拉西酮增溶，其中环糊精的浓度至多约60％w/v，更优选地，浓度约40％w/v，更优选地浓度约为30％w/v。在另一实施方案中，储库型制剂包括环糊精如SBECD的浓度，为约5％到35％，尤其是10％到20％。在优选的方面，包含的环糊精储库型制剂为水性悬浮液形式，其中粘性剂如NaCMC等溶解在水中如注射用无菌水，存在的量足以使储库型制剂的粘度大于3.2厘泊，优选在约20-200厘泊，更优选地在约30-165厘泊。例如，NaCMC的存在量大约是0.1-3％w/v，优选约0.5-2％w/v。任选地，水性悬浮液储库型制剂中还含有可药用的表面活性剂，例如聚乙烯山梨聚糖酯如聚山梨醇酯80(吐温80)。可药用的表面活性剂的用量为例如高达到1％w/v；优选0.01到0.1％。在第一实施方案的一种实施中，储库型制剂可以试剂盒的形式，如共同拥有的在2002年10月25的提交的美国临时申请60/421,295以及要求美国专利60/421,295优选权的那些专利申请中所记载的那样，全部内容这里引入作为参考。举例说明，试剂盒包括第一组分，如甲磺酸齐拉西酮三水化合物干粉，其量足以提供上述范围的剂量，即0.5mgA到350mgA/ml储库型制剂；以及分开地另一个组分，包括粘性水性载体，如NaCMC以及足量的水以保证注射用的总体积为大约1-3ml，优选1-2ml；以及SBECD或另一种环糊精，存在的量为大约5到35％w/v以增溶齐拉西酮。任选地，可药用的表面活性剂如不限于聚乙烯山梨聚糖酯如聚山梨醇酯80(吐温80)与粘性的NaCMC溶液一起包括以增加干燥齐拉西酮的湿度，当这两种物质混合在一起可以形成本发明的可注射的储库型制剂的时候。如按照一个实施方案中所配制的储库型制剂在至少8小时内能释放10-30mg/天的齐拉西酮，优选地在至少约24小时内，更优选地至少约1周甚至更优选地至少2周。在本发明的第二个实施方案中，使用高浓度的环糊精如SBECD。在该实施方案中，环糊精在此作为增溶剂和粘性剂。即高浓度的环糊精和齐拉西酮形成的水溶液具有足以提供储库型制剂的高粘度。在这方面，使齐拉西酮增溶的环糊精的浓度要大于50％(w/v)，优选约50％-60％(w/v)；更优选地，环糊精的浓度为约55％-60％(w/v)，如大约56％-57％(w/v)。因此，这种实施方案中的一种实施中，约80mgA/ml的齐拉西酮用约56％的SBECD增溶，以形成适于注射的储库型制剂的含水溶液，粘度大约为22.6cps或更高。在任选的实施中，可加入结晶化抑制剂如聚乙烯吡咯烷酮(如PVP30)以延缓结晶并增加储库型制剂的物理稳定性。在本发明的第三实施方案中，齐拉西酮和环糊精形成复合体并以固体的形式分离出来。这种增溶的固体复合物然后可悬浮在合适的粘性溶媒中，包括其中齐拉西酮和环糊精形成复合体不溶的非水性的粘性剂。没有限制地，固体复合物可以通过冻干上面第二实施方案的高浓度的溶液得到。冻干得到的复合物可以悬浮在非水性的粘性剂中，包括但不限于芝麻籽油，包括硬脂酸铝，单硬脂酸铝(ALMS)胶凝的芝麻油；以及原位凝胶系统如硬脂酸(SA)和NMP组合。在本发明的第四实施方案中，齐拉西酮利用环糊精与一种或更多的助溶剂的组合进行增溶，齐拉西酮溶于所述的助溶剂。不受限制地，环糊精SBECD与一种助溶剂或者几种助溶剂，例如吡咯烷酮或者吡咯烷酮的混合物，如2-吡咯烷酮和/或NMP，在水中的混合物，可用来形成本发明的增溶的齐拉西酮。合适的粘性剂如聚乙二醇(PEG)，可以用来形成本发明的可注射储库型制剂。例如，使用大约60％NMP/水与40％SBECD和10％PEG(如PEG3350)可制备高达140mgA/ml的甲磺酸齐拉西酮溶液；在该实施方案的另一种实施中，利用60％的2-吡咯烷酮/水以及40％SBECD和30％PEG3350作为粘性剂制备140mgA/ml的齐拉西酮溶液。在任选的实施中，结晶化抑制剂如PVP30可以高达70mg/ml加入。在本发明的实施方案的另一方面，可以按照本发明配制非水性储库型制剂，利用上述助溶剂与非水性但极性溶剂如苯甲酸苄基酯(BB)。例如，可以用30％BB、70％的2-吡咯烷酮及40％SBECD制备140mgA/ml齐拉西酮制剂，所述的制剂具有粘性凝胶状态适于达到长效的效果。另外，本领域中已知的本质上为酸性的pH调节剂可用于前述任一制剂。下面的例子只是说明性的，不应该解释为对本发明的范围或精神的限制。实施例1该实施例证明了本发明中的一个实施方案，其中储库型制剂包括用环糊精增溶的齐拉西酮和作为粘性剂的纤维素衍生物来制备水性悬浮液。提供了为齐拉西酮甲磺酸三水合物形式的175mgA齐拉西酮粉末。齐拉西酮粉末和下述组成的溶媒混合SBECD30％w/v羧甲基纤维素钠(NaCMC)0.5％w/v聚山梨酯80(Tween80)0.02％w/v注射用水足量至2.5ml。总体积为3ml。齐拉西酮粉末与2.3ml的溶媒混合制成2.5ml水性悬浮液，浓度为70mgA/ml。得到的混合物搅拌1分钟后，放置15分钟使齐拉西酮粉末润湿，然后再搅拌1分钟。用A21规格的注射器装载2ml的上述混合物，以提供140mg剂量的齐拉西酮。粘度为31-80cps。使用比格犬来研究从本发明的试剂盒得到的前面所述的水性悬浮液的储库型制剂的药代动力学(PK)情况，并与下述样品比较对照样品(1)不含粘性剂的增溶的齐拉西酮即释型制剂；以及对照样品(2)含未增溶的齐拉西酮和粘性剂(SBECD)的水性悬浮液。肌肉注射2ml并监测血浆水平随时间的变化。结果如下对照样品(1)没有储库式效应，即48小时后检测不到齐拉西酮的血清浓度；没有形成持续的血清浓度。对照样品(2)在12-336小时内维持4.6±2.4ng/ml的血清浓度。另一方面本发明显示了12.9±3.7ng/ml的齐拉西酮血清浓度，此浓度体现了增加的储库式效应，比次接近样品-对照样品(2)增加了约280％。其他四种齐拉西酮储库式悬浮液剂型中，每两种剂型的齐拉西酮浓度分别为140mgA/ml和210mgA/ml，但是使用不同浓度的环糊精，如表1所列方式进行配制表1小瓶和使用说明的多种组合，用含10到20％SBECD的溶媒，制备140和210mgA/ml的水性悬浮液。实施例2该实施例证实了本发明的一个实施方案，其中储库式制剂为非水性悬浮液，包括预先制备好的齐拉西酮/环糊精复合物和粘性剂。单独预先制备的甲磺酸齐拉西酮三水合物与SBECD复合物制备如下在80度的水浴中制备一批1095.3gm的溶液。在SBECD溶解在注射用无菌水(SWFI)中后，向其中加入甲磺酸齐拉西酮三水合物。整个过程中一直进行磁力搅拌。药物溶液(82mgA/ml)通过0.45um滤膜进行过滤，每个20ml的小瓶中吸入2ml的药液。上述装入液体的小瓶进行冻干后得到齐拉西酮/环糊精复合物的冻干粉末。冻干的条件如下1)冻干步骤温度为-55℃，以1℃/分钟；2)初步干燥-55℃到-32℃，0.05℃/分钟，-32℃放置7天，真空度70mTorr；3)次级干燥-32℃到8℃，0.1℃/分钟；8度放置20小时，真空度70mTorr。复合物由大约80mgA/ml齐拉西酮和56％SBECD组成。冻干复合物样品悬浮在多种生物相容性、缓释的非水性溶媒中。接受非水性储库式悬浮液的比格犬在12-336小时的齐拉西酮平均血药浓度如表2所示。表2实施例3该实施例证实了本发明的一个实施方案，其中储库式剂型包括用环糊精增溶的齐拉西酮，同时环糊精也起粘性剂的作用。这一具体的实例应用高浓度的SBECD来制备齐拉西酮水溶液，其中含有约80mgA/ml齐拉西酮和56％的SBECD。为了促进溶解药物，将预先称量好的SBECD(与要制备储库式制剂ml相应的SBECD克重量)溶于用50℃水浴加热的水中。以约50mg增量加入甲磺酸齐拉西酮，体系保持恒温50-60℃。将总量为572.99mg的甲磺酸齐拉西酮加入到3ml的100％的SBECD溶液中，制成140mgA/ml(191mg/ml)的澄清的粘性溶液。在室温下冷却上述液体，并且溶液在两周内保持澄清。由于体积溶胀，齐拉西酮的终浓度大约为80mgA/ml，环糊精为56％。按比例增加上述溶液以制备储备溶液，并分析体积的溶胀，并用HPLC来检测齐拉西酮的浓度采用上述方法制备储备溶液，但是由于体积更大(20ml)，溶解时间更长(超过4小时)，即使采用了微粉化的齐拉西酮。在混合过程中，可以注意到明显的体积膨胀。为了校正体积溶胀，测量溶液具体的比重为1.188gm/ml。制备此溶液用水20ml，而溶液的终体积为36.6ml，重43.5mg。因此考虑体积膨胀了83％，在该溶液中的药物和SBECD的校正浓度分别为77mgA/ml和55％w/v。利用效能方法进行的该溶液的高效液相分析表明75mgA/ml(102.3mg/ml)的效能，没有检测到降解产物。上述两种方法得到含有55％SBECD的77mgA/ml齐拉西酮溶液，表明在相对低的SBECD和药物的摩尔比(1.3∶1)下具有较高的齐拉西酮溶解度，高于基于齐拉西酮和SBECD的线性相位溶解度图的预期。使用同样的方法配制含有59％SBECD的82mgA/ml齐拉西酮溶液，更进一步的证实了增溶的范围。粘度大于160cps。权利要求1.储库式注射剂，包括增溶的芳基-杂环类化合物；以及粘性剂。2.权利要求1的储库式注射剂，其中所述的芳基-杂环类化合物为齐拉西酮。3.权利要求1和2的储库式注射剂，其中所述的芳基-杂环类化合物使用环糊精增溶。4.权利要求1、2和3的储库式注射剂，任选包含结晶化抑制剂，而且其中环糊精的浓度超过50％w/v。5.权利要求1、2和3的储库式注射剂，其中所述的粘性剂包括纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮藻酸盐、壳聚糖、右旋糖苷、明胶、聚乙二醇、聚氧乙烯醚、聚氧丙烯醚类、聚乳酸、聚乙醇酸、聚己酸内酯、聚酐、聚胺、聚氨酯、聚酰胺酯、聚原酸酯、聚二烷酮、聚缩醛、聚碳酸酯、聚原碳酸酯、聚磷腈、琥珀酸酯、聚碳酸酯、聚(马来酸)、聚(氨基酸)、多羟基纤维素、壳质及上述的共聚物、三聚物、异丁酸醋酸蔗糖、PLGA、硬脂酸/NMP或其组合。6.权利要求5的储库式注射剂，其中所述的纤维素衍生物包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或羟丙基甲基纤维素，以及所述的聚乳酸、聚乙醇酸以及其共聚物、三聚物包括乳酸/羟基乙酸共聚物。7.权利要求3、4、5和6的的储库式注射剂，其中所述的环糊精为γ-环糊精、β-环糊精、HPBCD、SBECD或其混合物。8.权利要求3的储库式注射剂，其中所述的增溶的芳基-杂环类化合物包括用所述的环糊精预制好的复合物。9.权利要求3的储库式注射剂，还包含水；任意地结晶化抑制剂；含吡咯烷酮或吡咯烷酮类混合物的助溶剂。10.权利要求3的储库式注射剂，还包含非水极性溶剂。11.权利要求1、2、3的储库式注射剂，其中所述的制剂的粘度大于约3.2cps。12.一种用于肌肉注射的储库式制剂，包括由用SBECD增溶的甲磺酸齐拉西酮；以及一种粘性剂。13.权利要求12的储库式制剂，其中所述的SBECD的浓度大约为5％-35％w/v，并且其中所述的粘性剂为羧甲基纤维素钠的在含水溶媒中的溶液。14.一种用于肌肉注射的储库式制剂，包括甲磺酸齐拉西酮，其量足以在至少8小时至约2周释放至少约10mgA至约30mgA/天的甲磺酸齐拉西酮，所述的甲磺酸齐拉西酮用SBECD增溶，所述的SBECD的浓度大约为5％-35％w/v；羧甲基纤维素钠，存在的浓度大约为0.25％w/v-2％w/v；任选地可药用的表面活性剂，存在的量至多1％；以及水。15.一种治疗精神疾病如精神分裂症的方法，包括对需要所述治疗的病人通过肌肉注射包括齐拉西酮的储库式制剂，其中甲磺酸齐拉西酮的量足以在至少8小时-2周释放至少约10mgA至约30mgA/天的甲磺酸齐拉西酮，所述的甲磺酸齐拉西酮用SBECD增溶，所述的制剂还含有一种粘性剂。全文摘要本发明提供了一种粘性的或在原位变成粘性的储库式注射剂，包括溶解的芳基－杂环药物化合物，如齐拉西酮。文档编号A61K47/40GK1849110SQ200380101902公开日2006年10月18日申请日期2003年10月13日优先权日2002年10月25日发明者杰明·C·沙申请人:辉瑞产品公司