专利名称：中位取代卟啉的制作方法
技术领域：
本发明涉及下文所述通式(I)的中位(meso-)取代卟啉、与它们的制备相关的方法以及作为治疗、诊断和光杀菌应用的光敏剂的用途。
现有技术众所周知，四吡咯大环化合物诸如卟啉或其它光敏剂，能够优选地停留在新塑料组织上，而且一旦被可见光辐射而光活化，它们就能够产生氧的过度活性衍生物诸如原子团和单态氧。由于它们非常高的固有活性，这些物种能够引发对细胞和组织不可逆的氧化性细胞中毒作用，从而在光敏剂停留在目标上和辐射之后是高度细胞中毒的。
由于卟啉的性质，它们在所谓“光力学治疗”(下文称作PDT)中用作治疗肿瘤的光敏剂。
典型的PDT草案是基于光敏剂适当剂量的给药，接着通过使用适当波长光线对肿瘤停留于该处的组织进行辐射，从而通过所谓光力学作用优选或选择性除去肿瘤块。
由于在肿瘤组织中的选择性停留，所以这些光敏剂不仅可用于治疗目的，而且还可作为诊断试剂，这是由于它们高的荧光量子产率可允许肿瘤损害的直接可视化。
除了用于肿瘤细胞的光灭活之外，已经表明这些光敏剂还可用于肿瘤前期病理的治疗和诊断，并可用于多种过度增生疾病如牛皮癣、光化性角化症、动脉粥样化、动脉内膜增生和前列腺增生以及用于微生物的光灭活，因而可用于治疗细菌和微生物(micotic)感染。
虽然在PDT中卟啉的早期使用已经给出了鼓舞人心的结果，但是，由于它们明显有限的效率和对于真核细胞和/或微生物的差选择性、和由于在皮肤中延长的持久性，这经常可以引起广义光敏性的现象(Jori G.，J.Photochem.Photobiol.，BBiol.，Vol.36，pp.87-93，1996)，所以，迄今为止制得的这类化合物仍需要进一步改进。
因此，很显然，开发适于在PDT中用作治疗试剂和用作诊断试剂且不表现出以上所述局限性的新型卟啉化合物，是非常重要的。
带有阳离子基团的卟啉衍生物先前业已有描述(Merchat et al.J.Photochem.Photobiol.32，153-157，1996；Merchat et al.J.Photochem.Photobiol.35，149-157，1996)，并对它们在细菌光灭活方面的光力学性质进行了评价。这些化合物在中位带有三甲基苯胺离子基团或季胺吡啶离子基团，因此它们具有亲水性。
其它光敏剂比如具有亲水和/或两亲性质的酞菁染料是已知的；例如，国际申请WO01/96343和WO02/090361、和美国专利US5,965,598(都是以本申请人名义申请的)，公开了多种均匀取代的亲水酞菁染料以及在大环化合物上带有阳离子或可质子化基团的非中心对称的酞菁染料。
发明概述本申请人现在已经发现一系列较已知化合物具有特别有利性质的新型光敏剂。
这些新型化合物对于治疗应用具有最佳的物理-化学特征特别是它们在可见光谱区域的吸收、高摩尔消光系数、单态氧产生的高量子产率，它是由真核细胞和原核细胞的光灭活来表示的。
本发明所述光敏剂能够通过使用多种不同的光源和波长产生单态氧。特别地，当要求对感染的深度根深肿瘤进行治疗时，它们被可见红色光辐射所活化，而且，当采用光力学方法治疗更表面损害如治疗牛皮癣、光化性角化症、基底细胞癌和其它的皮肤和粘膜的癌症和癌症前期损害时更优选时，它们可被蓝色可见光辐射或白色光辐射所活化。特别有利的是，通过作用于活化所用的辐射波长，可以调节这些产物活性。事实上，众所周知，卟啉能够不同程度地吸收可见光谱的红光区域和蓝光区域的光线。当用作上述提及病理学的光力学治疗中光敏剂时，为了准确地限定这些化合物的活性，设计用于这些目的的光源和卟啉的差别吸收的结合，可得到独特的可能性。
因此，本发明化合物适合用于特征在于细胞过度增生的病理学的光力学治疗并适合用于由病原微生物引起的感染的光力学治疗，而且，由于在光谱可见光区域的不同波长进行灭活之后释放的荧光，它们也可用作体内诊断试剂。最后，这些衍生物可用作体内治疗的杀菌剂如治疗损伤，以及体外治疗如血液或血液衍生物杀菌。
因此，本发明目的是通式(I)所示卟啉 其中，R是下述通式(II)所示基团
其中，X选自由O、S、CH2、COO、CH2CO、O(CH2)2O、O(CH2)3O和N组成的组；Z选自N和CH2N；Y选自可能被取代的具有1～10个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的脂族基团、和苯基，或者Y与Z形成一个可能被取代的饱和或不饱和杂环，含有选自由N、O和S组成的组的两个杂原子；R4和R5，彼此相同或不同，选自H和具有1～3个碳原子的烷基，或者它们与基团Z形成一个可能被取代的饱和或不饱和杂环，含有选自由N、O和S组成的组的两个杂原子；R6选自H和具有1～5个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的脂族基团，可能被具有含有1～5个碳原子烷基链的烷基胺或烷基铵基团取代，或者形成一个饱和杂环，含有选自由O和N的两个杂原子；d、m、和n，彼此相同或不同，选自0和1；v和s，彼此相同或不同，是包括1～3之间的整数；R1选自H和通式(III)所示基团 其中，G选自H和P-(CH2)1-(W)f-J，其中
P选自由O、CH2、CO2、NHCONH和CONH组成的组；I是包括0～5之间的整数；W选自由O、CO2、CONH和NHCONH组成的组；f选自由0和1；J是H或烷基(CH2)q-CH3，其中q是包括0～20之间的整数；R2和R3，彼此相同或不同，选自R和R1，其中R和R1定义如上所述；M选自2H和一种选自由Zn、Mg、Pt、Pd、Si(OR7)2、Ge(OR7)2和AlOR7组成的组的金属，其中R7选自H和C1-C15烷基；和其药物可接受的盐。
本发明又一个目的是用于制备上述通式(I)所示化合物的方法，在这些方法中的新中间体和共轭物，其中通式(I)所示化合物是与生物有机载体诸如氨基酸、多肽、蛋白质和多糖进行特定共轭的位点。
本发明通式(I)所示化合物、以及相应共轭物，可在肿瘤、癌前期病理学、和其它过度增生疾病的光力学治疗中，用于治疗微生物感染(细菌、真菌和病毒)。
本发明通式(I)所示化合物和相应共轭物，也可作为诊断试剂，用于鉴定病理学侵袭区域和用于血液和血液衍生物的光力学杀菌。
本发明通式(I)所示化合物的特征和优点，将在下述描述中对其作详细说明。
发明详细描述根据本发明“可能被取代的饱和或不饱和杂环”，杂环优选表示，其选自由吗啉、哌啶、吡啶、嘧啶、哌嗪、吡咯烷、吡咯啉、咪唑、苯胺和久洛尼定(2，3，6，7-四氢-1H，5H pirido[3，2，1-/j]喹啉)。按照本发明一种特别实施例，本发明通式(I)所示卟啉，在四个中位的两个或三个位置处，具有两个或三个带有氨基或铵取代基，并且在其余中位处具有H或带有非极性取代基的基团。
本发明优选化合物是其中基团R含有带叔氮或季氮的取代基的化合物；更优选化合物是本发明通式(I)所示化合物，其中基团选自由下述基团组成的组中
带有碱性取代基的本发明通式(I)所示卟啉的药物可接受的盐，包括常规的酸加成盐，通过添加HCl、H3PO4、H2SO4、HBr或通过离子交换制得。
另外，通过羧基官能团或酸基团与卟啉环的反应获得的盐，也落在本发明范围之内。
本发明通式(I)所示化合物表现出有价值的光力学特性，使得它们可用于对细菌、真菌和病毒感染的光力学治疗(PDT)之中，用于多种过度增生疾病、以及用于血液和血液衍生物如血小板和红血球的光杀菌。在这种特定情形中，本发明化合物可以原样或粘结到合适基体上，按照已知技术，被添加到血液或血液衍生物中，之后对其进行照射。而且，它们可用作鉴定病理学侵袭区域的诊断试剂。
本发明产物具有高的摩尔吸收系数，它表示对于有效治疗响应的一个重要要求。
它们可被具有波长约650nm的组织穿过辐射所活化，因而它们适合用于治疗包括皮肤和体内的疾病的PDT之中，而且，它们可通过使用非常表面损害的光力学治疗的低组织穿过光线而被活化，特别当应该达到很小的皮肤损伤时，或者，例如，当该组织的荧光发射是优选的如在上述提及病理学光论断方法中。
由本发明化合物光漂白形成的产物是无毒的。这个发现增强了它们作为治疗剂的有效性，这是由于在经过使用它们作用之后，这些化合物可被光线所灭活，因而它们在体内不再具有潜在的毒性。
本发明化合物在单态氧产生方面是活性的，或者能允许在差的氧合作用条件下产生出活性的氧物种。
这种需要是特别重要的，这是因为它能允许治疗特定的厌氧性微生物或肿瘤细胞，公知的特征是缺氧环境。
特别地，本发明化合物对于微生物如酵母、真菌和支原体、革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌具有非常高的有效性，并且与哺乳动物空主细胞相比，具有极大的能力特定地停留在微生物之上。
本发明还包括与能够引导到明确目标之上的生物有机载体位置特定共轭的上述通式(I)化合物。
按照本发明，载体通常选自具有已知特定结合能力的分子，例如，通常目标目的所用的氨基酸(优选为碱性氨基酸)、多肽(优选由碱性氨基酸组成)、蛋白质和多糖。
结合卟啉/载体，例如，可在相应氨基或羧基之间发生，或者可涉及在卟啉组成部分或载体分子上的其它特定官能团上发生。
根据选用载体自身和其稳定性，为了预先官能化卟啉或载体，可按照已知方法，引入官能团如硫醇、马来酰亚胺衍生物、α-溴酯和酰胺、重氮离子盐和叠氮衍生物。
本发明化合物可按照有机化学已知方法，从合适试剂开始而制得。例如，当想得到通式(I)所示化合物(其中R＝R2＝R3)时，则它们可按照一种选自由下述方法组成的组中方法而制得-方法1，包括采用具有氨基的合适试剂进行预先官能化，接着统计合成卟啉环，可能的对铵基中氨基进行改性，和可能的与金属阳离子进行络合(如果金属络合物是需要的)；-方法2，包括统计合成形成卟啉环，接着采用存在的氨基或铵基对卟啉进行官能化，和可能的与金属阳离子进行络合；和-方法3，包括通过合适二吡咯甲烷衍生物合成卟啉环，接着采用存在的氨基或铵基对卟啉进行官能化，和可能的与金属阳离子进行络合。
当想得到通式(I)所示化合物(其中R＝R2且R1＝R3)时，则它们例如可按照这样一种方法制得，该方法包括通过二吡咯甲烷合成卟啉环，接着脂族或芳族氨基或铵基对卟啉进行官能化，和可能的与金属阳离子进行络合(如果金属络合物是需要的)。
以上所述方法的一些实施例通过下述方案举例说明。
方案1合成通式(I)所示化合物，其中R＝R2＝R3方案1A采用具有氨基的合适试剂(选择用来形成卟啉环)进行预先官能化，接着统计合成卟啉环，和可能的对铵基中氨基进行改性
方案1B统计合成形成卟啉环，接着采用存在的氨基或铵基对卟啉环进行官能化
方案1C通过合适二吡咯甲烷衍生物合成卟啉环，接着采用存在的氨基或铵基对卟啉进行官能化 这样制得的卟啉衍生物可对其作进一步处理，以制得本发明通式(I)所示化合物，例如按照上述方案1B所述的最后三个步骤对其进行处理。
方案2合成化合物，其中R＝R2且R1＝R3方案2A通过二吡咯甲烷合成卟啉，接着采用脂族氨基或铵基对卟啉进行官能化
方案2B从带有脂族羟基的相应卟啉开始制备带有脂族氨基/铵基的卟啉合锌(II)
方案2C制备带有芳族氨基/铵基的卟啉
本发明卟啉可按照有机化学公知方法，通过采用合适金属阳离子处理，可被转化为相应的金属络合物。金属阳离子向卟啉环中的引入，可在采用存在的氨基或铵基对卟啉进行官能化之前或之后实现。
所制得的所有碘化季铵卟啉，都可容易地被转化为相应的氯化物或其它生物学目的更可接受的盐。
本发明化合物业已按照上述方法制得，采用光谱分析(1H-NMR、13C-NMR)、分光光度分析(UV-Vis)、和光谱测定(EI、ESI或DCI-MS)分析技术进行鉴定和表征。
下述实施例是用来提供本发明的非限制性举例。
实施例1采用预先官能化通过统计合成方法合成三碘化5，10，15-三-[4-(2-N，N，N-三甲基铵乙氧基)苯基]-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉步骤a)合成N，N-二甲基-2-甲基磺酰乙胺向一种N，N-二甲基乙醇胺(890mg，10mmol)和三乙胺(1520mg，15mmol)的无水CH2Cl2溶液中，于氮气氛下，温度为0℃，添加甲磺酰氯(1220mg，11mmol)。混合物在搅拌作用下和0℃保持1小时，接着通过蒸发进行浓缩。残余物溶解在CH2Cl2中，用Na2CO3饱和溶液和去离子水洗涤。有机相在Na2SO4存在下干燥，通过蒸发除去溶剂。产物不需纯化可按制得原样用于下述步骤b)之中(1330mg，收率80％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)3.51(2H，t，J＝5.8Hz)，3.03(6H，s)，3.00(2H，t，J＝5.8Hz)，2.71(6H，s)EI-MS167.23 Th[C5H13NO3S]+步骤b)合成4-(N，N-二甲基氨基乙氧基)苯甲醛向一种4-羟基苯甲醛(500mg，4mmol)和K2CO3(662mg，4.8mmol)的无水DMF溶液中，添加N，N-二甲基-2-甲基磺酰乙胺(N，N-2-dimethyl-2-metilsulphonilethylamine)(775mg，4.4mmol)。在磁力搅拌作用下，反应混合物加热回流4小时，接着倾入水中制得一种悬浮液，通过过滤从其中分离出固体。粗产物通过在硅胶(乙酸乙酯)上的层析进行纯化，得到379mg纯的标题产物(收率49％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)9.86(1H，s)，8.78(2H，d，J＝8.8Hz)，6.98(2H，d，J＝8.8Hz)，3.28(2H，t，5.5Hz)，2.97(2H，t，J＝5.5Hz)，2.71(6H，s)EI-MS193.25 Th[C11H15NO2]+步骤c)合成4-癸氧基苯甲醛向一种4-羟基苯甲醛(732mg，6mmol)的无水DMF(13ml)溶液中，在氮气氛下，添加K2CO3(1658mg，12mmol)，在10分钟之后，添加碘代癸烷(1785mg，7.2mmol)。混合物加热回流3小时，接着加入水，产物采用CH2Cl2萃取。有机层用水和用NaCl饱和溶液洗涤，采用Na2SO4干燥。在溶剂蒸发后，粗产物通过在硅胶(石油醚/乙酸乙酯11/1)上层析进行纯化，得到1530mg(收率97％)纯的标题产物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.84(1H，s)，7.82(2H，d，J＝9Hz)，7.09(2H，d，J＝9Hz)，4.06(2H，t，J＝6.6Hz)，1.71(2H，tt，J＝6.6Hz，6.5Hz)，1.30(14H，m)，0.83(3H，t，6.5Hz)。
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)191.7，164.2，132.2，130.0，115.3，68.4，31.7，29.4，29.4，29.2，29.1，28.9，25.8，22.5，14.3。
EI-MS262.3 Th[C17H26O2]+步骤d)合成5，10，15-三-[4-(2-N，N-二甲基氨基乙氧基)苯基]-[20-(4-癸氧基)苯基]卟啉向一种源自步骤c)的4-癸氧基苯甲醛(505mg，2mmol)、步骤b)所述制得的4-(N，N-二甲基氨基乙氧基)苯甲醛(1160mg，6mmol)和吡咯(537mg，8mmol)的无水CH2Cl2溶液中，添加三氟乙酸(570mg，6.7mmol)，混合物在磁力搅拌作用下于室温在氮气氛中保持20分钟。然后添加p-氯醌(1650mg，6.7mmol)，最终混合物搅拌另外4小时。整理采用Na2CO3饱和溶液洗涤，在Na2SO4上干燥，和蒸发除去溶剂。粗产物最后通过反相层析在C18硅胶(水/乙腈3/1)进行纯化，得到245mg标题产物(收率12％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)8.85(8H，m)，8.11(8H，m)，7.29(8H，m)，4.40(6H，t，J＝5.6Hz)，4.25(2H，t，J＝6.3Hz)，2.99(6H，t，J＝5.6Hz)，2.53(18H，s)，1.97(2H，tt，J＝7.2Hz)，1.65-1.32(14H，m)，0.91(3H，t，J＝6.6Hz)；-2.77(2H，s)。
13C NMR(75MHz，CDCl3，选择的数据)163.4，163.0，161.8，135.6，131.1，118.0，112.7，77，2，68.3，66.8，58.1，49.1，44.4，37.7，31.9，29.6，29.4，29.3，26.2，22.6，14.0。
ESI-MSm/z 1032.5 Th[C66H78N7O4]+。
步骤e)合成5，10，15-三-[4-(2-N，N-二甲基氨基乙氧基)苯基]-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉合锌(II)向一种源自步骤d)的5，10，15-三-4-(2-N，N-二甲基氨基乙氧基)苯基]-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉(40mg，0.04mmol)的CHCl3溶液中，添加ZnOAc2(3.7mg，0.02mmol)。反应混合物在磁力搅拌作用下于室温保持30分钟，然后真空过滤，通过蒸发浓缩液相，得到34.7mg想要得到的标题产物(收率80％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)8.92-8.77(6H，m)，8.81-8.68(2H，m)，8.23-8.17(6H，m)，8.10(2H，d，J＝8.7Hz)，7.84(2H，d，J＝8.7Hz)7.90-7.81(6H，m)，3.66(2H，m)，3.40(2H，t，J＝5.8Hz)，2.95(2H，t，J＝5.5Hz)，2.68(6H，s)，2.01-0.80(9H，m)。
ESI-MS1094.5 Th[C66H76N7O4Zn]+步骤f)合成三碘化5，10，15-三-[4-(2-N，N，N-三甲基铵乙氧基)苯基]-20-[(4-癸氧基)苯基卟啉合锌(II)向一种源自步骤e)的5，10，15-三-[4-(2-N，N-二甲基氨基乙氧基)-苯基]-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉合锌(II)(20mg，0.02mmol)的干燥NMP溶液中，添加碘甲烷(0.6mmol)。反应混合物在磁力搅拌作用下于室温保持8小时，然后缓慢地添加二乙醚直到出现沉淀。悬浮液过滤，固体从CHCl3/二乙醚中重新结晶出来，得到22.9mg纯的标题产物(收率75％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)8.90-8.72(6H，m)，8.81-8.65(2H，m)，8.26-8.12(6H，m)，8.15(2H，d，J＝8.7Hz)，7.84(2H，d，J＝8.7Hz)7.80-7.74(6H，m)，3.66(2H，m)，4.30(2H，t，J＝5.6Hz)，2.95(2H，t，J＝5.5Hz)，3.43(6H，s)，2.07-0.75(9H，bm)。
ESI-MSm/z 379.5 Th[C69H84N7O4Zn]3+步骤g)合成三碘化5，10，15-三-[4-(2-N，N，N-三甲基铵乙氧基)苯基]-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉向一种源自步骤f)的三碘化5，10，15-三-[4-(2-N，N，N-三甲基铵乙氧基)苯基]-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉合锌(II)(30mg，0.02mmol)的CHCl3溶液中，添加TFA。混合物在室温保持20分钟，然后过滤流过K2CO3，通过蒸发除去溶剂，得到26.3mg的标题产物(收率90％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)8.86(8H，m)，8.49(8H，m)，7.69(6H，m)，7.57(2H，m)，4.91(6H，m)，4.35(2H，t，J＝6Hz)，4.11(6H，m)，3.46(27H，s)，2.00(2H，m)，1.67(2H，J＝6Hz)，1.56-1.28(12H，m)，0.92(3H，t，J＝6.6Hz)。
13C NMR(75MHz，CD3OD，选择的数据)149.5，140.3，134.7，130.0，114.4，112.7，98.8，68.4，65.5，62.5，53.8，31.9，29.6，29.5，29.4，29.3，26.1，22.5，13.2。
ESI-MSm/z 358.8 Th[C69H86N7O4]3+。
实施例2采用对卟啉进行官能化通过统计合成方法合成三碘化5，10，15-三-[4-(2-N，N，N-三甲基铵乙氧基)苯基]-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉步骤a)合成4-(2-羟基乙氧基)苯甲醛向一种4-羟基苯甲醛(366mg，3mmol)的无水DMF(7ml)溶液中，在氮气氛下，添加K2CO3(829mg，6mmol)，在10分钟之后，添加溴代乙醇(450mg，3.6mmol)。混合物加热回流3小时，接着加入水，产物采用CH2Cl2萃取。有机层用水和用NaCl饱和溶液洗涤，采用Na2SO4干燥。在溶剂蒸发后，粗产物通过在硅胶(石油醚/乙酸乙酯2/1)上层析进行纯化；得到400mg(收率80％)纯的标题产物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.85(1H，s)，7.84(2H，d，J＝8.7Hz)，7.12(2H，d，J＝8.7Hz)，4.87(1H，t，J＝5.1Hz)，4.10(2H，dt，J＝5.1Hz，4.8Hz)，3.73(1H，t，J＝4.8Hz)。
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)191.7，164.2，132.2，130.0，115.4，70.5，59.8。
步骤b)合成5，10，15-三-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-[20-(4-癸氧基)苯基]卟啉向一种4-癸氧基苯甲醛(190mg，0.72mmol)、4-(2-羟基乙氧基)苯甲醛(360mg，2.17mmol)和吡咯(241mg，3.6mmol)的无水CH2Cl2溶液中，添加三氟乙酸(228mg，2mmol)，混合物在磁力搅拌作用下于室温在氮气氛中保持4小时。然后添加p-氯醌(492mg，2mmol)，最终混合物搅拌另外15小时，然后，有机相采用Na2CO3饱和溶液洗涤，在Na2SO4上干燥，和蒸发除去溶剂。粗产物最后通过层析在硅胶(THF/石油醚1/1+1％TEA，至THF+1％TEA)进行纯化，得到75mg标题产物(收率10％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)8.87(8H，m)，8.10(8H，m)，7.27(8H，m)，4.37(6H，t，J＝4.2Hz)，4.21(3H，m)，4.15(8H，m)；1.96(2H，tt，J＝7.5Hz)，1.57-1.25(14H，m)，0.90(3H，t，J＝6.9Hz)；-2.76(2H，s)。
13C NMR(75MHz，CDCl3，选择的数据)159.0，158.4，135.6，135.1，131.0，120.0，119.6，112.7，77.2，69.4，68.3，61.6，31.9，29.6，29.5，29.4，29.3，26.2，22.6，14.1。
ESI-Msm/z 951.2 Th[C60H63N4O7]+。
步骤c)合成5，10，15-三-[4-(2-甲基磺酰乙氧基)苯基]-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉向一种5，10，15-三-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉(70mg，0.073mmol)的无水CH2Cl2溶液中，于氮气氛下，温度为0℃，添加三乙胺(73mg，0.73mmol)和甲磺酰氯(42mg，0.37mmol)。混合物在磁力搅拌作用下于室温保持3小时，接着采用NaHCO3饱和溶液和水洗涤。有机相采用Na2SO4干燥，通过蒸发除去溶剂。粗产物通过在硅胶(CH2Cl2/MeOH 50/1)上层析进行纯化，得到65mg标题产物(收率65％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.87(8H，m)，8.12(8H，m)，7.29(8H，m)，4.77(6H，t，J＝4.5Hz)，4.54(6H，t，J＝4.5Hz)，4.25(2H，t，J＝6Hz)，3.24(9H，s)，1.96(2H，tt，J＝8Hz)，1.61-1.25(14H，m)，0.91(3H，t，J＝7Hz)；-2.77(2H，s)。
13C NMR(75MHz，CDCl3，选择的数据)159.0，157.8，140.3，135.6，135.6，134.2，130.9，120.2，119.4，114.5，112.8，77，2，68.3，66.2，66.1，37.9，31.9，29.6，29.6，29.5，29.3，26.2，22.6，14.1。
ESI-Msm/z 1185.1 Th[C63H69N4O13S3]+。
步骤d)合成5，10，15-三-[4-(2-N，N-二甲基氨基乙氧基)苯基]-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉向一种5，10，15-三-[4-(2-甲基磺酰乙氧基)苯基]-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉(65mg，0.055mmol)的无水DMF(5ml)溶液中，在氮气氛下，添加K2CO3(46mg，0.33mmol)，在10分钟之后，添加二甲胺氢氯化物(27mg，0.055mmol)。混合物在80℃加热20小时，接着加入水，产物采用CH2Cl2萃取。有机层用水和用NaCl饱和溶液洗涤，接着采用Na2SO4干燥。在蒸发之后，粗产物通过在硅胶(THF至THF/DMF 4/1)上层析进行纯化。在层析之后，产物从CHCl3/石油醚1/1中重结晶出来，得到26mg(收率50％)标题产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)8.85(8H，m)，8.11(8H，m)，7.29(8H，m)，4.40(6H，t，J＝5.6Hz)，4.25(2H，t，J＝6.3Hz)，2.99(6H，t，J＝5.6Hz)，2.53(18H，s)，1.97(2H，tt，J＝7.2Hz)，1.65-1.32(14H，m)，0.91(3H，t，J＝6.6Hz)；-2.77(2H，s)。
13C NMR(75MHz，CDCl3，选择的数据)163.4，163.0，161.8，135.6，131.1，118.0，112.7，77.2，68.3，66.8，58.1，49.1，44.4，37.7，31.9，29.6，29.4，29.3，26.2，22.6，14.0。
UV-VIS(DMF)λmax651，555，518，430，408，264，245，235。
ESI-MSm/z 1032.5 Th[C66H78N7O4]+。
步骤e)合成三碘化5，10，15-三-[4-(2-N，N，N-三甲基铵)乙氧基苯基]-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉向一种5，10，15-三-[4-(2-N，N-二甲基氨基乙氧基)苯基]-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉(15mg，0.015mmol)的干燥NMP(5ml)溶液中，添加碘甲烷(100mg，0.6mmol)。反应混合物在磁力搅拌作用下于室温保持20小时，然后缓慢地添加二乙醚直到出现沉淀。悬浮液过滤，固体从MeOH/二乙醚中重结晶出来，得到20mg纯的标题产物(收率94％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)8.16(6H，m)，8.08(2H，m)，7.45(6H，m)，7.35(2H，m)，4.76(6H，m)，4.25(2H，t，J＝6Hz)，3.97(6H，m)，3.32(27H，s)，1.88(2H，m)，1.56-1.28(14H，m)，0.86(3H，t，J＝6.3Hz)；-2.91(2H，s)。
13C NMR(75MHz，DMSO-d6，选择的数据)158.0，136.1，134.9，131.9，120.1，113.9，113.7，68.3，65.0，62.55，53.9，31.9，29.6，29.5，29.4，29.3，26.2，22.7，14.5。
UV-VIS(DMF)λmax650，554，517，431，400，254，245，234。
ESI-MSm/z 358.8 Th[C69H86N7O4]3+。
步骤b1)合成2-[4-(二-1H-吡咯-2-基甲基)苯氧基]乙醇向一种4-(2-羟基乙氧基)苯甲醛(664mg，4mmol)的吡咯(12.5ml，180mmol)溶液中，添加TFA(114mg，1mmol)。反应混合物在磁力搅拌作用下于室温保持1小时，然后添加乙酸乙酯(200ml)，溶液采用NaHCO3饱和溶液洗涤，然后采用Na2SO4干燥有机相。在蒸发之后，粗产物通过层析(石油醚/乙酸乙酯1/1)进行纯化。得到811mg(收率72％)的标题产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.94(2H，bs)，7.13(2H，m)，6.87(2H，m)，6.69(2H，m)，6.15(2H，m)，5.91(2H，m)，5.91(1H，s)，4.07(2H，dt，J＝9，4.5Hz)，3.95(2H，dt，J＝9，7.5Hz)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)157.6，134.7，132.7，129.5，117.1，114.6，108.4，107.0，69.1，61.4，43.1。
步骤c1)合成5，10，15-三-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-204(4-癸氧基)苯基]卟啉向一种2-[4-(二-1H-吡咯-2-基甲基)苯氧基]乙醇(620mg，2.2mmol)、4-癸氧基苯甲醛(262mg，1mmol)和4-(2-羟基乙氧基)苯甲醛(166mg，1.4mmol)的无水CH2Cl2溶液中，添加三氟乙酸(114mg，1mmol)，混合物在磁力搅拌作用下于室温在氮气氛中保持4小时。然后添加p-氯醌(492mg，2mmol)，最终混合物搅拌另外15小时，然后，有机相采用Na2CO3饱和溶液洗涤、在Na2SO4上干燥，和蒸发除去溶剂。粗产物最后通过在硅胶(THF/石油醚1/1+1％TEA，至THF+1％TEA)上层析进行纯化，得到35mg标题产物(收率3.7％)。
按照实施例1或2所述方法，制备出下述卟啉实施例3
5，10，15-三-{[4-(N-甲基哌啶-4-基)氧]苯基}-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉ESI-MSm/z 1110.5 Th[C72H84N7O4]+实施例4三碘化5，10，15-三-{[4-(N，N-二甲基哌啶-4-鎓)氧]苯基}-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉ESI-MSm/z 385.2 Th[C75H92N7O4]3+实施例55，10，15-三-[3-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉ESI-MSm/z 1158.8 Th[C72H84N7O7]+实施例6三碘化5，10，15-三-{[3-(2-甲基吗啉-4-鎓)乙氧基]苯基}-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉ESI-MSm/z 400.9 Th[C75H92N7O7]3+实施例75，10，15-三-{4-[4-(N，N-二甲基氨基)苯氧基]苯基}-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉ESI-MSm/z 1176.6 Th[C78H78N7O4]+实施例8三碘化5，10，15-三-{4-[4-(N，N，N-三甲基铵)苯氧基]苯基}-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉ESI-MSm/z 406.8 Th[C81H86N7O4]3+
实施例95，10，15-三-{4-[3-(N，N-二甲基氨基)苯基]硫代苯基}-20-[(3-十一烷氧基)苯基]卟啉ESI-MSm/z 1239.7 Th[C79H80N7OS3]+实施例10三碘化5，10，15-三-{4-[3-(N，N，N-三甲基铵)苯基]硫代苯基}-20-[(4-十一烷氧基)苯基]卟啉ESI-MSm/z 427.7 Th[C82H88N7OS3]3+实施例115，10，15-三-[3-(3-N，N-二甲基氨基丙氧基)苯基]-20-[(3-十一烷氧基)苯基]卟啉ESI-MSm/z 1088.6 Th[C70H86N7O4]+实施例12三碘化5，10，15-三-[3-(3-N，N，N-三甲基铵丙氧基)苯基]-20-[(3-十一烷氧基)苯基]卟啉ESI-MSm/z377.7Th[C73H94N7O4]3+实施例135，10，15-三-{4-[4-(N，N-二甲基氨基)丁氧基]苯基}-20-[(4-十一烷氧基)苯基]卟啉ESI-MSm/z 1131.6 Th[C73H92N7O4]+实施例14三碘化5，10，15-三-{4-[4-(N，N，N-三甲基铵)丁氧基]苯基}-20-[(4-十一烷氧基)苯基]卟啉ESI-MSm/z 379.7 Th[C76H100N7O4]3+实施例155-{4-{2，4，6-三-[(二甲基氨基)甲基]苯氧基}苯基}-10，15，20-三-[(4-癸氧基)苯基]卟啉ESI-MSm/z 1346.9 Th[C89H116N7O4]+实施例16三碘化5-{4-{2，4，6-三-[(三甲基铵)甲基]苯氧基}苯基}-10，15，20-三-[(4-癸氧基)苯基]卟啉ESI-MSm/z 463.6 Th[C92H124N7O4]+实施例175-{3-[2-(二甲基氨基)]-1-{[(二甲基氨基)甲基]乙氧基}苯基}-10，15，20-三-[(3-癸氧基)苯基]卟啉ESI-MSm/z 1227.8 Th[C81H107N6O4]+实施例18二碘化5-{3-[2-(三甲基铵)]-1-{[(三甲基铵)甲基]乙氧基}苯基}-10，15，20-三-[(3-癸氧基)苯基]卟啉ESI-MSm/z 628.4 Th[C83H112N6O4]2+实施例195，10，15-三-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉ESI-MSm/z1172.7Th[C76H98N7OS4]+
实施例20三碘化5，10，15-三-{4-[3-(三甲基铵)丙氧基]苯基}-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉ESI-MSm/z 419.6 Th[C82H112N7O4]3+实施例215，10，15-三-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉ESI-MSm/z 962.5 Th[C61H68N7O4]+实施例22三碘化5，10，15-三-{[4-(2-三甲基铵)乙氧基]苯基}-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉ESI-MSm/z 363.5 Th[C70H88N7O4]3+实施例23三碘化5，10，15-三-{{[4-(N，N，N-三甲基铵)苯氧基]羰基}苯基}-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉ESI-MSm/z 434.6 Th[C84H86N7O4]3+实施例24二碘化5-{4-{{2-(三甲基铵)-1-[(三甲基铵)甲基]乙氧基}羰基}苯基}-10，15，20-三-[(3-癸氧基)苯基]卟啉ESI-MSm/z 1270.8 Th[C83H110N6O5]+实施例25合成二碘化5，15-二-[3-(3-N，N，N-三甲基铵丙氧基)苯基]卟啉步骤a)合成2-(1H-吡咯-2-基甲基)-1H-吡咯(二吡咯甲烷)
向一种p-甲醛(1100mg，35mmol)的吡咯(50ml，720mmol)溶液中，于50℃，添加TFA(416mg，3.5mmol)。反应混合物在磁力搅拌作用下于室温保持30分钟，然后添加乙酸乙酯，溶液采用NaHCO3饱和溶液洗涤，然后采用Na2SO4干燥有机相。在蒸发之后，粗产物通过在硅胶(石油醚/乙酸乙酯4/1+1％TEA)上层析进行纯化。得到1950mg(收率38％)的产物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)6.55(2H，m)，5.85(2H，m)，5.71(2H，m)，3.78(2H，s)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)129.0，117.3，108.3，106.4，26.2。
步骤b)合成3-(3-羟基丙氧基)苯甲醛向一种3-羟基苯甲醛(366mg，3mmol)的无水DMF(7ml)溶液中，在氮气氛下，添加K2CO3(829mg，6mmol)，在10分钟之后，添加3-溴-1-丙醇(500mg，3.6mmol)。混合物加热回流2小时，接着加入水，产物采用CH2Cl2萃取。有机层用水和用NaCl饱和溶液洗涤、在Na2SO4上干燥。在溶剂蒸发后，粗产物通过在硅胶(石油醚/乙酸乙酯2/1)上层析进行纯化；得到520mg(收率95％)纯的标题产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)9.95(1H，s)，7.43(2H，m)，7.38(1H，d，J＝1.8Hz)，7.17(1H，m)，4.17(2H，t，J＝6Hz)，3.86(2H，t，J＝6Hz)，2.06(2H，tt，J＝6Hz，6Hz)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)192.1，159.3，137.7，130.1，123.6，121.8，112.8，65.7，60.0，31.8。
步骤c)合成5，15-二-[3-(3-羟基丙氧基)苯基]卟啉向一种2-(1H-吡咯-2-基甲基)-1H-吡咯(236mg，1.6mmol)和3-(3-羟基丙氧基)苯甲醛(305mg，1.6mmol)的无水CH2Cl2(160ml)溶液中，添加三氟乙酸(114mg，1mmol)，混合物在磁力搅拌作用下于室温在氮气氛中保持4小时。然后添加p-氯醌(492mg，2mmol)，最终混合物搅拌另外5小时，然后，有机相采用Na2CO3饱和溶液洗涤，在Na2SO4上干燥，和蒸发除去溶剂。粗产物最后通过在硅胶(CHCl3/MeOH 97/3)上层析进行纯化，得到100mg标题产物(收率20％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)10.32(2H，s)，9.39(4H，d，J＝4.2Hz)，9.12(4H，d，J＝4.2Hz)，7.85(4H，m)，7.69(2H，dd，J＝8.4Hz，7.5Hz)，7.36(2H，dd，J＝8.4Hz，2.0Hz)，4.36(4H，t，J＝6.0Hz)，3.96(4H，t，J＝6.0Hz)，2.16(4H，tt，J＝6.0Hz，6.0Hz)，-3.15(2H，s)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)157.3，146.9，145.2，142.7，131.6，131.0，128.0，127.8，121.2，118.7，114.0，105.2，65.9，60.5，32.0。
步骤d)合成5，15-二-[3-(3-甲基磺酰丙氧基)苯基]卟啉向一种5，15-二-[3-(3-羟基丙氧基)苯基]卟啉(30mg，0.049mmol)的无水CH2Cl2溶液中，于氮气氛下，温度为0℃，添加三乙胺(29mg，0.29mmol)和甲磺酰氯(17mg，0.15mmol)。混合物在磁力搅拌作用下于0℃保持3小时，接着采用NaHCO3饱和溶液和水洗涤。有机相采用Na2SO4干燥，通过蒸发除去溶剂。粗产物通过在硅胶(CHCl3)上层析进行纯化，得到17mg纯的标题产物(收率45％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)10.33(2H，s)，9.40(4H，d，J＝4.8Hz)，9.12(4H，d，J＝4.8Hz)，7.90(2H，d，J＝7.5Hz)，7.82(2H，s)，7.70(2H，dd，J＝8.4Hz，7.5Hz)，7.35(2H，d，J＝8.4Hz)，4.54(4H，t，J＝6.3Hz)，4.32(4H，t，J＝5.7Hz)，3.02(6H，s)，2.34(4H，tt，J＝6.3Hz，5.7Hz)，-3.14(2H，bs)。
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)157.8，147.0，145.5，142.5，133.3，131.5，128.9，128.4，121.7，119.0，115.0，106.4，98.8，68.1，64.6，37.2，29.3。
ESI-MSm/z 767.5 Th(C40H39N4O8S2)+。
步骤e)合成5，15-二-[3-(3-N，N-二甲基氨基丙氧基)苯基]卟啉向一种5，15-二-[3-(3-甲基磺酰丙氧基)苯基]卟啉(15mg，0.019mmol)的无水DMF(2ml)溶液中，在氮气氛下，添加K2CO3(14mg，0.11mmol)，在10分钟之后，添加二甲胺氢氯化物(8mg，0.11mmol)。混合物在80℃加热15小时，接着加入水，产物采用CH2Cl2萃取。有机层用水和用NaCl饱和溶液洗涤、接着在Na2SO4上干燥。在蒸发之后，粗产物通过在硅胶(THF至THF/DMF 9/1)上层析进行纯化。在层析之后，产物采用CHCl3/石油醚1/1洗涤，得到10mg(收率80％)纯的标题产物。
1H NMR(300MHz，D2O+HCl)10.83(2H，s)，9.40(4H，m)，8.95(4H，m)，7.83(4H，m)，7.74(2H，m)，3.38(4H，m)，3.30(4H，m)，2.78(12H，s)，2.19(4H，m)。
13C NMR(75MHz，D2O+HCl，选择的数据)157.7，145.1，142.4，139.8，131.8，130.6，130.3，129.7，124.4，112.1，116.5，106.9，65.7，55.6，43.0，24.3。
ESI-MSm/z 665.6 Th(C42H45N6O2)+。
步骤f)合成二碘化5，15-二-[3-(3-N，N，N-三甲基铵)丙氧基苯基]卟啉向一种5，15-二-[3-(3-N，N-二甲基氨基丙氧基)苯基]卟啉(26mg，0.039mmol)的干燥NMP(5ml)溶液中，添加碘甲烷(110mg，0.78mmol)。反应混合物在磁力搅拌作用下于室温保持24小时，然后缓慢地添加二乙醚直到出现沉淀。悬浮液过滤，固体从MeOH/二乙醚中结晶出来，得到26mg纯的标题产物(收率70％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)10.64(2H，s)，9.66(4H，d，J＝4.6Hz)，9.07(4H，d，J＝4.6Hz)，7.86(4H，m)，7.80(2H，dd，J＝8.1Hz，7.0Hz)，7.48(2H，d，J＝7.0Hz)，4.32(4H，t，J＝5.7Hz)，3.58(4H，m)，3.10(18H，s)，2.29(4H，m)，-3.29(2H，s)。
13C NMR(75MHz，DMSO-d6，选择的数据)157.5，146.8，145.3，142.3，133.0，131.2，128.8，121.6，118.7，114.8，108.6，106.2，65.6，63.6，52.8，23.1。
UV-VIS(DMF)λmax670，629，575，535，500，381，256，244。
ESI-MSm/z 347.4 Th(C44H50N6O2)2+。
按照实施例25所述方法，制备出下述卟啉实施例265，15-二-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]卟啉ESI-MSm/z 717.4 Th(C46H49N6O2)+
实施例27二碘化5，15-二-[4-(2-N-甲基哌啶-1-鎓乙氧基)苯基]卟啉ESI-MSm/z 373.2 Th(C48H54N6O2)2+实施例285，15-二-[4-(3-N，N-二甲基氨基丙氧基)苯基]-10，20-二-[(3-癸氧基)苯基]卟啉ESI-MSm/z 1129.7 Th(C74H93N6O4)+实施例29二碘化5，15-二-[4-(3-N，N，N-三甲基铵丙氧基)苯基]-10，20-二-[(3-癸氧基)苯基]卟啉ESI-MSm/z 579.3 Th(C76H98N6O4)2+实施例305，15-二-4-{[2-(N，N-二甲基氨基)乙硫基]苯基}卟啉ESI-MSm/z 669.39 Th(C40H41N6S2)+实施例31二碘化5，15-二-{4-[2-(N，N，N-三甲基铵)乙硫基]苯基}卟啉ESI-MSm/z 349.4 Th(C42H46N6S2)2+实施例32二碘化5，15-二-{4-{2-[3-(三甲基铵)苯氧基]乙氧基}苯基}卟啉ESI-MSm/z 425.2 Th(C54H54N6O4)2+实施例33二碘化5，15-二-{4-{2-[3-(N，N，N-三甲基铵)苯基]-2-氧代乙基}-10，20-二-[(3-癸氧基)苯基]卟啉ESI-MSm/z 639.4 Th(C86H98N6O4)2+实施例34合成二碘化5，15-二-[3-(3-N，N，N-三甲基铵丙氧基)苯基]卟啉合锌(II)步骤a)合成5，15-二-[3-(3-羟基丙氧基)苯基]卟啉合锌(II)向一种5，15-二-[3-(3-羟基丙氧基)苯基]卟啉(100mg，0.16mmol)的CHCl3/THF 1/1(10ml)溶液中，添加乙酸锌(183mg，1mmol)，混合物在磁力搅拌作用下于40℃在氮气氛下保持4小时。然后，固体过滤流过硅藻土，液相在Na2SO4上干燥，然后通过蒸发除去溶剂，得到110mg的标题产物(收率98％)，不需纯化将它用于下述步骤之中。
1H NMR(300MHz，CDCl3)10.24(2H，s)，9.35(4H，d，J＝4.5Hz)，9.08(4H，d，J＝4.5Hz)，7.81(2H，d，J＝8.1Hz)，7.63(2H，s)，7.58(2H，dd，J＝8.1Hz，7.5Hz)，7.12(2H，d，J＝7.5Hz)，3.96(4H，m)，3.25(4H，m)，1.66(4H，m)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)156.9，149.9，149.7，144.0，132.4，131.7，127.9，127.3，121.0，119.5，113.7，106.1，65.9，60.3，31.7。
步骤b)5，15-二-[3-(3-甲基磺酰丙氧基)苯基]卟啉合锌(II)向一种5，15-二-[3-(3-羟基丙氧基)苯基]卟啉合锌(100mg，0.14mmol)的无水CH2Cl2溶液中，于氮气氛下，温度为0℃，添加三乙胺(43mg，0.42mmol)和甲磺酰氯(36mg，0.31mmol)。混合物在搅拌作用下于0℃保持2小时，接着采用NaHCO3饱和溶液和水洗涤。有机相在Na2SO4上干燥，并通过蒸发除去溶剂。粗产物通过在硅胶(CHCl3/MeOH 99/1)上闪蒸层析进行纯化，得到70mg纯的标题产物(收率60％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)10.33(2H，s)，9.44(4H，d，J＝4.5Hz)，9.17(4H，d，J＝4.5Hz)，7.89(2H，d，J＝7.8Hz)，7.82(2H，s)，7.69(2H，dd，J＝8.1Hz，7.8Hz)，7.35(2H，d，J＝8.1Hz)，4.53(4H，t，J＝6.0Hz)，4.31(4H，t，J＝6Hz)，3.02(6H，s)，2.33(4H，tt，J＝6.0Hz，6.0Hz)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)156.9，149.9，149.5，144.0，132.5，131.8，128.0，127.6，121.0，119.6，113.8，106.3，66.8，63.4，37.2，29.2。
APCI-MSm/z 829.1 Th(C40H39N4O8S2Zn)+。
步骤c)合成5，15-二-[3-(3-N，N-二甲基氨基丙氧基)苯基]卟啉合锌(II)向一种5，15-二-[3-(3-甲基磺酰丙氧基)苯基]卟啉合锌(15mg，0.019mmol)的无水DMF(2ml)溶液中，在氮气氛下，添加K2CO3(14mg，0.11mmol)，在10分钟之后，添加二甲胺氢氯化物(8mg，0.11mmol)。混合物在80℃加热15小时，接着加入水，产物采用CH2Cl2萃取。有机层用水和用NaCl饱和溶液洗涤，接着在Na2SO4上干燥。在蒸发之后，粗产物通过层析(THF至THF/DMF 9/1)进行纯化。在层析之后，产物采用CHCl3/石油醚1/1洗涤，得到10mg(收率80％)纯的标题产物。
1H NMR(300MHz，D2O+HCl)11.16(2H，s)，9.67(4H，d，J＝4.5Hz)，9.17(4H，m)，8.05(2H，d，J＝9.0Hz)，7.82(2H，dd，J＝9.0Hz，8.4Hz)，7.51(2H，d，J＝8.4Hz)，4.32(4H，m)，3.35(4H，t.J＝8.2Hz)，2.82(12H，s)，2.23(4H，m)。
13C NMR(75MHz，D2O+HCl，选择的数据)157.8，145.5，142.8，140.1，131.9，131.0，129.6，124.8，121.5，116.5，107.1，65.8，55.7，43.0，24.3。
UV-VIS(DMF)λmax544，406，310，255，244。
APCI-MSm/z 727.0 Th(C42H45N6O2Zn)步骤d)合成二碘化5，15-二-[3-(3-N，N，N-三甲基铵丙氧基)苯基]卟啉合锌(II)向一种5，15-二-[3-(3-N，N-二甲基氨基丙氧基)苯基]卟啉合锌(64mg，0.088mmol)的干燥NMP(5ml)溶液中，添加碘甲烷(374mg，2.63mmol)。反应混合物在磁力搅拌作用下于室温保持24小时，然后缓慢地添加二乙醚直到出现沉淀。悬浮液过滤，固体从MeOH/二乙醚中结晶出来，得到70mg纯的标题产物(收率80％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)10.35(2H，s)，9.48(4H，d，J＝4.2Hz)，8.98(4H，d，J＝4.2Hz)，7.79(4H，m)，7.73(2H，dd，J＝9.3Hz，7.0Hz)，7.42(2H，d，J＝9.3Hz)，4.31(4H，t，J＝6.0Hz)，3.57(4H，m)，3.10(18H，s)，2.48(4H，m)。
13C NMR(75MHz，DMSO-d6，选择的数据)157.3，149.7，149.6，132.8，132.3，128.3，121.7，119.2，114.3，106.8，65.7，63.7，52.9，23.4。
UV-VIS(DMF)λmax544，408，392，312，264。
ESI-MSm/z 347.4 Th(C44H50N6O2Zn)2+。
实施例35合成二碘化5，15-二-[4-(4-N，N，N-三甲基铵苯氧基)苯基]卟啉步骤a)合成4-(4-硝基苯氧基)苯甲醛向一种4-羟基苯甲醛(366mg，3mmol)的无水DMF(7ml)溶液中，在氮气氛下，添加K2CO3(829mg，6mmol)，在10分钟之后，添加4-溴硝基苯(726mg，3.6mmol)。混合物加热回流3小时，接着加入水，产物采用CH2Cl2萃取。有机层用水和用NaCl饱和溶液洗涤，采用Na2SO4干燥。在溶剂蒸发后，粗产物通过在硅胶(石油醚/乙酸乙酯5/1)上层析进行纯化；得到605mg(收率82％)纯的标题产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)9.99(1H，s)，8.27(2H，m)，7.94(2H，m)，7.20(2H，m)，7.14(2H，m)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)190.7，161.5，160.6，133.2，132.3，126.3，119.9，119.0。
步骤c)合成5，15-二-[4-(4-硝基苯氧基)苯基]卟啉向一种2-(1H-吡咯-2-基甲基)-1H-吡咯(200mg，1.37mmol)和4-(4-硝基苯氧基)苯甲醛(305mg，1.6mmol)的无水CH2Cl2(130ml)溶液中，添加三氟乙酸(114mg，1mmol)，混合物在磁力搅拌作用下于室温在氮气氛中保持3小时，然后添加p-氯醌(492mg，2mmol)，最终混合物搅拌另外15小时，然后有机相采用Na2CO3饱和溶液洗涤，采用Na2SO4干燥，和蒸发除去溶剂。粗产物通过在硅胶(CHCl3/石油醚3/1)上层析进行纯化，得到45mg标题产物(收率10％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)10.37(2H，s)，9.45(4H，d，J＝4.5Hz)，9.12(4H，d，J＝4.5Hz)，8.41(4H，m)，8.34(4H，m)，7.54(4H，m)，7.41(4H，m)，-3.11(2H，bs)。
13C NMR(75MHz，CDCl3，选择的数据)154.9，147.1，145.3，140.1，138.4，136.4，132.0，130.8，128.6，126.3，126.2，118.9，117.7，105.6。
UV-VIS(DMF)λmax629，574，535，409，395，382，305，249，233。
ESI-MSm/z 737.3 Th(C44H29N6O6)+。
步骤d)合成5，15-二-[4-(4-氨基苯氧基)苯基]卟啉向一种5，15-二-[4-(4-硝基苯氧基)苯基]卟啉(70mg，0.095mmol)的CHCl3(10ml)溶液中，采用浓缩HCl饱和，添加SnCl2·2H2O(105mg，0.475mmol)，混合物在磁力搅拌作用下于室温保持24小时，然后添加冷水，采用含15％氨的溶液中和混合物，对有机相进行萃取，在Na2SO4上干燥，接着通过蒸发除去溶剂。粗产物通过在硅胶(THF至THF/DMF 9/1)上层析进行纯化，得到43mg的标题产物(收率67％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)10.31(2H，s)，9.40(4H，d，J＝4.8Hz)，9.12(4H，d，J＝4.8Hz)，8.16(4H，m)，7.35(4H，m)，7.21(4H，m)，6.86(4H，m)，-3.10(2H，s)。
13C NMR(75MHz，CDCl3，选择的数据)159.1，148.5，147.4，145.1，136.5，135.9，131.6，131.0，126.2，121.7，118.9，117.7，116.4，115.5，105.2。
UV-VIS(DMF)λmax630，576，536，501，382，265，253。
ESI-MSm/z677.3Th(C44H33N6O2)+步骤f)合成二碘化5，15-二-[4-(4-N，N，N-三甲基铵苯氧基)苯基]卟啉向一种5，15-二-[4-(4-氨基苯氧基)苯基]卟啉(30mg，0.042mmol)的干燥NMP(5ml)溶液中，添加碘甲烷(150mg，1.1mmol)。反应混合物在磁力搅拌作用下于室温保持24小时，然后缓慢地添加二乙醚直到出现沉淀。悬浮液过滤，固体从MeOH/二乙醚中结晶出来，得到35mg纯的标题产物(收率80％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)10.66(2H，s)，9.71(4H，d，J＝4.8Hz)，9.12(4H，d，J＝4.8Hz)，8.35(4H，m)，8.14(4H，m)，7.58(8H，m)，3.68(18H，m)，-3.27(2H，s)。
13C NMR(75MHz，DMSO-d6，选择的数据)156.3，147.1，142.9，136.8，133.2，131.4，123.3，120.0，118.5，115.3，111.2，106.4，98.6，57.2。
UV-VIS(DMF)λmax577，539，502，392，265，254，244，235。
ESI-MSm/z 381.3 Th(C50H46N6O2)2+。
按照实施例35所述方法，制备出下述卟啉实施例365，15-二-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯氧基)苯基]卟啉ESI-MSm/z 733.3 Th(C48H41N6O2)+。
实施例37二碘化5，15-二-[3-(4-N，N，N-三甲基铵苯氧基)苯基]卟啉ESI-MSm/z 381.2 Th(C50H46N6O2)2+。
实施例385，15-二-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)硫代苯基]卟啉ESI-MSm/z 765.3 Th(C48H41N6S2)+。
实施例39二碘化5，15-二-[3-(4-N，N，N-三甲基铵硫代苯氧基)苯基]卟啉ESI-MSm/z 795.3 Th(C48H41N6O2)2+。
实施例405，15-二-4-[3-(N，N-二甲基氨基苯氧基)苯基]-10，20-二-[(4-癸氧基)苯基]卟啉ESI-MSm/z 1197.6 Th(C80H89N6O4)2+。
实施例41二碘化5，15-二-4-[3-(N，N，N-三甲基铵苯氧基)苯基]-10，20-二-[(4-癸氧基)苯基]卟啉ESI-MSm/z 795.3 Th(C82H94N6O4)2+。
按照实施例1和34所述方法或通过不含金属卟啉的金属化，制备出下述卟啉合锌(II)实施例425，10，15-三-{4-[4-(N，N-二甲基氨基)丁氧基]苯基}-20-[(4-十一烷氧基)苯基]卟啉合锌(II)ESI-MSm/z 1194.9 Th[C73H90N7O4Zn]+。
实施例43三碘化5，10，15-三-{4-[4-(N，N，N-三甲基铵)丁氧基]苯基}-20-[(4-十一烷氧基)苯基]卟啉合锌(II)ESI-MSm/z 418.3 Th[C77H102N7O4Zn]3+。
实施例445，15-二-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]卟啉合锌(II)ESI-MSm/z 780.3 Th(C46H47N6O2Zn)+。
实施例45二碘化5，15-二-[4-(2-N-甲基哌啶-1-鎓乙氧基)苯基]卟啉合锌(II)ESI-MSm/z 405.2 Th(C48H52N6O2Zn)2+。
权利要求
1.通式(I)所示化合物 其中，R是下述通式(II)所示基团 其中，X选自由O、S、CH2、COO、CH2CO、O(CH2)2O、O(CH2)3O和N组成的组；Z选自N和CH2N；Y选自可能被取代的具有1～10个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的脂族基团、和苯基，或者Y与Z形成一个可能被取代的饱和或不饱和杂环，含有选自由N、O和S组成的组的两个杂原子；R4和R5，彼此相同或不同，选自H和具有1～3个碳原子的烷基，或者它们与基团Z形成一个可能被取代的饱和或不饱和杂环，含有选自由N、O和S组成的组的两个杂原子；R6选自H和具有1～5个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的脂族基团，可能被具有含1～5个碳原子烷基链的烷基胺或烷基铵基团取代，或者形成一个饱和杂环，含有选自由O和N的两个杂原子；d、m、和n，彼此相同或不同，选自0和1；v和s，彼此相同或不同，是包括1～3之间的整数；R1选自H和通式(III)所示基团 其中，G选自H和P-(CH2)I-(W)f-J，其中P选自由O、CH2、CO2、NHCONH和CONH组成的组；I是包括0～5之间的整数；W选自由O、CO2、CONH和NHCONH组成的组；f选自由0和1；J是H或烷基(CH2)q-CH3，其中q是包括0～20之间的整数；R2和R3，彼此相同或不同，选自R和R1，其中R和R1定义如上所述；M选自2H和一种选自由Zn、Mg、Pt、Pd、Si(OR7)2、Ge(OR7)2和AlOR7组成的组的金属，其中R7选自H和C1～C15烷基，和其药物可接受的盐。
2.权利要求1所述通式(I)所示化合物，其中，所述基团R含有至少一个带有叔氮或季氮的取代基。
3.权利要求1所述通式(I)所示化合物，其中，所述可能被取代的饱和或不饱和杂环，选自由吗啉、哌啶、吡啶、嘧啶、哌嗪、吡咯烷、吡咯啉、咪唑、苯胺和久洛尼定(2，3，6，7-四氢-1H，5H-pirido[3，2，1-/j]喹啉)。
4.权利要求1所述通式(I)所示化合物，其中，所述基团 选自由下述基团组成的组
5.权利要求1所述通式(I)所示化合物，选自由下述化合物组成的组中三碘化5，10，15-三-[4-(2-N，N，N-三甲基铵乙氧基)-苯基]-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉、三碘化5，10，15-三-[4-(2-N，N，N-三甲基铵乙氧基)-苯基]-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉合锌(II)、5，10，15-三-[4-(2-N，N-二甲基氨基乙氧基)苯基]-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉、5，10，15-三-[4-(2-N，N-二甲基氨基乙氧基)苯基]-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉合锌(II)、5，10，15-三-{[4-(N-甲基哌啶-4-基)氧]苯基}-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉、三碘化5，10，15-三-{[4-(N，N-二甲基哌啶-4-鎓)氧]苯基}-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉、5，10，15-三-[3-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉、三碘化5，10，15-三-{[3-(2-甲基吗啉-4-鎓)乙氧基]苯基}-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉、5，10，15-三-{4-[4-(N，N-二甲基氨基)苯氧基]苯基}-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉、三碘化5，10，15-三-{4-[4-(N，N，N-三甲基铵)苯氧基]苯基}-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉、5，10，15-三-{4-[3-(N，N-二甲基氨基)苯基]硫代苯基}-20-[(3-十一烷氧基)苯基]卟啉、三碘化5，10，15-三-{4-[3-(N，N，N-三甲基铵)苯基]硫代苯基}-20-[(4-十一烷氧基)苯基]卟啉、5，10，15-三-[3-(3-N，N-二甲基氨基丙氧基)苯基]-20-[(3-十一烷氧基)苯基]卟啉、三碘化5，10，15-三-[3-(3-N，N，N-三甲基铵丙氧基)苯基]-20-[(3-十一烷氧基)苯基]卟啉、5，10，15-三-{4-[4-(N，N-二甲基氨基)丁氧基]苯基}-20-[(4-十一烷氧基)苯基]卟啉、三碘化5，10，15-三-{4-[4-(N，N，N-三甲基铵)丁氧基]苯基}-20-[(4-十一烷氧基)苯基]卟啉、5-{4-{2，4，6-三-[(二甲基氨基)甲基]苯氧基}-10，15，20-三-[(4-癸氧基)苯基]卟啉、三碘化5-{4-{2，4，6-三-[(三甲基铵)甲基]苯氧基}-10，15，20-三-[(4-癸氧基)苯基]卟啉、5-{3-[2-(二甲基氨基)]-1-{[(二甲基氨基)甲基]乙氧基}苯基}-10，15，20-三-[(3-癸氧基)苯基]卟啉、二碘化5-{3-[2-(三甲基铵)]-1-{[(三甲基铵)甲基]乙氧基}苯基}-10，15，20-三-[(3-癸氧基)苯基]卟啉、5，10，15-三-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉、三碘化5，10，15-三-{4-[3-(三甲基铵)丙氧基]苯基}-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉、5，10，15-三-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉、三碘化5，10，15-三-{[4-(2-三甲基铵)乙氧基]苯基}-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉、三碘化5，10，15-三-{{[4-(N，N，N-三甲基铵)苯氧基]羰基}苯基}-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉、二碘化5-{4-{{2-(三甲基铵)-1-[(三甲基铵)甲基]乙氧基}羰基}苯基}-10，15，20-三-[(3-癸氧基)苯基]卟啉、二碘化5，15-二-[3-(3-N，N，N-三甲基铵丙氧基)苯基]卟啉、5，15-二-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]卟啉、二碘化5，15-二-[4-(2-N-甲基哌啶-1-鎓乙氧基)苯基]卟啉、5，15-二-[4-(3-N，N-二甲基氨基丙氧基)苯基]-10，20-二-[(3-癸氧基)苯基]卟啉、二碘化5，15-二-[4-(3-N，N，N-三甲基铵丙氧基)苯基]-10，20-二-[(3-癸氧基)苯基]卟啉、5，15-二-4-{[2-(N，N-二甲基氨基)乙硫基]苯基}卟啉、二碘化5，15-二-{4-[2-(N，N，N-三甲基铵)乙硫基]苯基}卟啉、二碘化5，15-二-{4-{2-[3-(三甲基铵)苯氧基]乙氧基}苯基}卟啉、二碘化5，15-二-{4-{2-[3-(N，N，N-三甲基铵)苯基]-2-氧代乙基}-10，20-二-[(3-癸氧基)苯基]卟啉、二碘化5，15-二-[3-(3-N，N，N-三甲基铵丙氧基)苯基]卟啉合锌(II)、5，15-二-[3-(3-N，N-二甲基氨基丙氧基)苯基]卟啉合锌(II)、二碘化5，15-二-[4-(4-N，N，N-三甲基铵苯氧基)苯基]卟啉合锌(II)、5，15-二-[4-(4-氨基苯氧基)苯基]卟啉、5，15-二-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯氧基)苯基]卟啉、二碘化5，15-二-[3-(4-N，N，N-三甲基铵苯氧基)苯基]卟啉、5，15-二-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)硫代苯基]卟啉、二碘化5，15-二-[3-(4-N，N，N-三甲基铵硫代苯氧基)苯基]卟啉、5，15-二-4-[3-(N，N-二甲基氨基苯氧基)苯基]-10，20-二-[(4-癸氧基)苯基]卟啉、二碘化5，15-二-4-[3-(N，N，N-三甲基铵苯氧基)苯基]-10，20-二-[(4-癸氧基)苯基]卟啉、5，10，15-三-{4-[4-(N，N-二甲基氨基)丁氧基]苯基}-20-[(4-十一烷氧基)苯基]卟啉合锌(II)、三碘化5，10，15-三-{4-[4-(N，N，N-三甲基铵)丁氧基]苯基}-20-[(4-十一烷氧基)苯基]卟啉合锌(II)、5，15-二-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]卟啉合锌(II)、和二碘化5，15-二-[4-(2-N-甲基哌啶-1-鎓乙氧基)苯基]卟啉合锌(II)。
6.权利要求1-5定义所述通式(I)所示化合物与选自由氨基酸、多肽、蛋白质和多糖组成的组的大分子的共轭物。
7.用于制备权利要求1-5定义所述通式(I)所示化合物的方法，其中，所述化合物中R＝R2＝R3，所述方法选自由下述方法组成的组-采用带有氨基的合适试剂进行预先官能化，接着统计合成卟啉环，可能的对铵基中氨基进行改性，和如果金属络合物是需要的，可能的与金属阳离子进行络合；-统计合成形成卟啉，接着采用存在的氨基或铵基对卟啉进行官能化、和可能的与金属阳离子进行络合；和-通过合适二吡咯甲烷衍生物合成卟啉环，接着采用存在的氨基或铵基对卟啉进行官能化，和可能的与金属阳离子进行络合。
8.用于制备权利要求1-5定义所述通式(I)所示化合物的方法，其中所述化合物中R＝R2且R1＝R3，所述方法包括通过二吡咯甲烷合成卟啉环，接着脂族或芳族氨基或铵基对卟啉进行官能化，和如果金属络合物是需要的，可能的与金属阳离子进行络合。
9.在制备权利要求1-5定义所述通式(I)所示化合物中的中间体化合物，它选自由下述化合物的组5，10，15-三-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉、5，10，15-三-[4-(2-甲基磺酰乙氧基)苯基]-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉、5，15-二-[3-(3-羟基丙氧基)苯基]卟啉、5，15-二-[3-(3-甲基磺酰丙氧基)苯基]卟啉5，15-二-[3-(3-羟基丙氧基)苯基]卟啉合锌(II)、5，15-二-[3-(3-甲基磺酰丙氧基)苯基]卟啉合锌(II)、5，15-二-{[3-(3-(4-甲基苯基)磺酰)氧]丙氧基苯基}卟啉合锌(II)、5，15-二-[3-(3-溴丙基)苯基]卟啉合锌(II)、和5，15-二-[4-(4-硝基苯氧基)苯基]卟啉。
10.药物组合物包括作为活性要素的、至少一种权利要求1～5定义所述通式(I)所示化合物，或权利要求6所述共轭物，或它们的混合物，可能地结合有药物可接受赋形剂和/或稀释剂。
11.权利要求1～5定义所述通式(I)所示化合物、或权利要求6所述其共轭物，在制备用于光力学治疗药物组合物的用途。
12.权利要求11所述通式(I)所示化合物或其共轭物，在制备用于治疗细菌、病毒或微生物感染的药物组合物的用途。
13.权利要求11所述通式(I)所示化合物或其共轭物，在制备用于治疗其特征为细胞过度增生疾病的药物组合物的用途。
14.权利要求13所述通式(I)所示化合物的用途，其中，所述疾病特征在于细胞过度增生的疾病是选自由牛皮癣、内膜增生、良性前列腺增生和动脉粥样化组成的组。
15.诊断试剂包括作为活性要素的、权利要求1～5定义所述通式(I)所示化合物，或权利要求6所述其共轭物，可能地与药物可接受载体的结合。
16.杀菌剂包括作为活性要素的、权利要求1～5定义所述通式(I)所示化合物，或权利要求6所述其共轭物，可能地与药物可接受载体的结合。
17.权利要求1～5定义所述通式(I)所示化合物、或权利要求6所述其共轭物，在血液和血液衍生物杀菌的用途。
18.权利要求1～5定义所述通式(I)所示化合物、或权利要求6所述其共轭物，在制备用于伤口消毒的药物组合物的用途。
19.治疗病毒、真菌和细菌起因的感染疾病的方法，该疾病特征为细胞过度增生的疾病和皮肤病，包括对需要这类治疗的病人给药有效量的至少一种权利要求1定义所述通式(I)所示化合物或权利要求6所述其共轭物，和采用适当波长的光线照射病理侵袭的组织。
20.权利要求19所述方法，其中，当要求对感染的深度根深肿瘤进行治疗时，所述侵袭组织是被可见红色光辐射所照射，但是，当治疗牛皮癣、光化性角化症、基底细胞癌和其它的皮肤和粘膜的癌症和癌症前期损害时，它们是被蓝色可见光辐射或白色光辐射所照射。
21.局部化病理侵袭区域的方法，包括对病人给药有效量至少一种权利要求1定义所述通式(I)所示化合物或权利要求6所述其共轭物、和采用适当波长光线照射所述病理侵袭区域。
全文摘要
本发明公开了通式(I)所示的中位取代卟啉，适合用于光敏剂，特别是光力学治疗中的光敏剂。
文档编号A61P31/00GK1714091SQ200380101737
公开日2005年12月28日 申请日期2003年10月21日 优先权日2002年10月21日
发明者加布里奥·龙库奇, 多娜塔·代, 弗兰切斯卡·琼蒂尼, 贾科莫·基蒂, 达尼埃莱·尼斯特里, 莉娅·凡泰蒂, 瓦伦丁娜·帕斯凯塔, 安纳利萨·科基 申请人:L.莫尔特尼及阿利蒂兄弟联合股份公司