专利名称：氟吡汀的可注射剂型的制作方法
氟吡汀的可注射剂型本发明涉及含氟吡汀的冻干物，该冻干物用于制备肠胃外施用的药物组合物的应用，制备肠胃外施用的含氟吡汀的药物组合物的方法，和制备含氟吡汀的冻干物的方法，以及使用冻干物制备的含氟吡汀的药物组合物。氣卩比汀(Katadolon ;2_氛基_3_乙氧擬基氛基_6_(4_氣节基氛基)-卩比唳=2_氨基-3-乙氧基羰基氨基-6-(对氟苄基氨基)-吡啶)是中枢作用的非阿片类镇痛剂。多年来，氟吡汀分别以其生理学耐受的盐被成功地用于治疗例如神经痛、由于关节变性疾病引起的疼痛、头痛和术后疼痛。根据DE 41 22 166 Al，氟吡汀也可以被用作治疗由于肌肉紧张引起的或由这样的肌肉紧张导致的疾病或疾病症状的药物。在DE 43 27 516中，进一步描述了氟吡汀在治疗脑缺血和神经变性疾病中的应用。根据DE 195 41 405 Al知道了氟吡汀在预防和治疗伴有受损的造血细胞系统的疾病中的应用。此外，DE 100 48 969 Al描述了氟吡汀在治疗耳鸣中的应用。氟吡汀及其生理学可用盐的制备被描述在DE 17 95858 C2、DE 31 33 519 C2 和 DE 34 16 609 Al 中。氟吡汀主要是口服施用的。因此，DE 93 21 574 Ul描述了例如含有氟吡汀马来酸盐作为活性成分的片剂、颗粒剂或丸剂形式的药物制剂。根据DE 43 19 649 Al知道了具有受控释放的活性成分的含氟吡汀的固体口服剂型。由于氟吡汀的良好的镇痛效果，因此希望肠胃外施用氟吡汀以获得快速的效果。与此相反的事实是，氟吡汀及其生理学耐受的盐不溶于或几乎不溶于水性溶液和大多数生理学耐受的有机溶剂。专利申请DE 34 16 609 Al描述了使用合适的溶剂制备的可注射的氟吡汀葡萄糖酸盐溶液形式的药物制剂。特别使 用聚乙二醇与水的混合物或者葡糠醇(glycofurol)与水的混合物作为溶剂。然而，所描述的注射液具有许多严重的缺点，因为到目前为止，用聚乙二醇与水的混合物或者葡糠醇与水的混合物制备的氟吡汀葡萄糖酸盐溶液是非常高渗的并因此仅适用于肌内施用。由于非常酸的溶液和所使用的赋形剂例如亚硫酸氢钠和丙二醇，注射剂往往在施用部位产生刺激。另外，所描述的氟吡汀葡萄糖酸盐溶液不具有足够的物理稳定性。它们仅在有限的时间内是稳定的，因此仅仅在几周之后，沉淀过程就可能会开始，这显然限制了制剂的储存期。发现氟吡汀溶液的物理稳定性还在很大程度上取决于储存温度。因为在较低的温度下，沉淀开始得明显更早，所以对于氟吡汀溶液的储存而言，有必要保持20°C的最低温度，以改善它们的稳定性。理想地，应该将包含这样的注射液的安瓿储存在25°C至30°C的温度下，然而，这在实践中几乎是不可能实现的。WO 2004/112754A1公开了一种包含碱形式或生理学耐受的盐形式的活性成分氟吡汀的冻干物，其可用于制备肠胃外施用的药物组合物。作为唯一的示例性实施方案，氟吡汀葡萄糖酸盐被冻干。与其中不可能使用纯水性介质而只能使用包含高比例有机溶剂例如丙二醇的溶剂体系的常见氟吡汀注射液相反，所公开的氟吡汀冻干物充分溶于水性体系中。另外，氟吡汀冻干物具有下面这个优点因为所公开的氟吡汀冻干物甚至在室温下也能够快速溶解，因此当溶解该冻干物时，加热不是必需的。将氟吡汀冻干物复溶在纯水性介质中得到了澄清的氟吡汀溶液，其能稳定几个小时且不显示出沉淀过程。然而，所描述的冻干物在室温下的储存期是有限的。在室温下仅几周或几月之后，该冻干物就凝固。这可以被目测观察到，且导致溶解度受损。确定的原因是伴随着水的释放，葡萄糖酸重排成其内酯形式。本发明潜在的任务在于提供制备含氟吡汀的药物组合物的手段和方法，所述药物组合物适合于肠胃外施用并且不会显示出本领域已知的肠胃外药物组合物的缺点即，尤其当注射时，它们没有任何副作用例如刺激，另外，它们显示出改善的物理和化学稳定性，使得它们可以长期储存在室温下。本发明通过提供冻干物而解决了其潜在的技术问题，所述冻干物包含活性成分生理学耐受的盐形式的氟吡汀并包含一种或多种环糊精或环糊精衍生物，并且所述冻干物可用于制备肠胃外施用的药物组合物，所述生理学耐受的盐形式的氟吡汀在水中的溶解度为至少2. 5mg/ml、优选至少5mg/ml、更优选至少10mg/ml。将本发明的氟吡汀冻干物复溶得到了非常澄清的氟吡汀溶液，其能稳定几个小时且不显示出任何沉淀过程。由于它们的稳定性，使用本发明的氟吡汀冻干物制备的氟吡汀溶液显著地适合于注射，尤其是以注射液或输注液的形式。为了从本发明的氟吡汀冻干物制备液体剂型，纯水性介质是合适的。另外，本发明的氟吡汀冻干物具有下面这个优点因为本发明的氟吡汀冻干物在室温下已能快速溶解，因此当溶解该冻干物时，不必将冻干物加热。此外并令人惊奇地，据发现，通过使用本发明的冻干物，可以完全解决本领域已知的在处理和储存计划用于制备注射用液体制剂的氟吡汀冻干物方面的缺点和问题。本发明的氟吡汀冻干物具有保持稳定数月而不丧失其复溶在水性介质中的能力的优点。而且，与已知的制剂相比，在本发明的冻干物中，通过使用环糊精或环糊精衍生物可以有利地省去使用抗氧剂和洗涤剂两者，而不会损害冻干物或由其制备的注射液的稳定性或储存期。当以未稀释的溶液快速施用，例如通过注射施用时，高渗溶液可导致溶血。然而，本发明的组合物具有下面这个优点即使当复溶在相对小体积的液体中时，它们也产生几乎等渗的溶液。加上它们 的更加耐受的pH值3. O至3. 7，结果是由本发明的氟吡汀冻干物制备的溶液不仅可以肌内注射，而且可以静脉内注射。用仅3ml的水可以有利地将IOOmg氟吡汀(以氟吡汀碱计给出的量)的常见剂量单位以该制剂形式复溶。根据需要，可以将本发明的冻干物复溶和/或稀释。因此，本发明的氟吡汀冻干物可以任选地用于制备肌内或静脉内注射液，并且也可以用于制备输注液。复溶的水性制剂也可以作为掺混物用于常用的输注液。首先，该使用形式对于那些需要与其它治疗措施组合治疗全身疼痛的患者而言是有利的。因为本发明的冻干物的特点是溶解得非常迅速，因此可以在施用前将其直接复溶。在本发明的上下文中，“冻干物”是指在真空下通过将其溶剂升华而通过干燥以其冷冻形式获得的材料。以这种方式获得的冷冻干燥的材料是非常多孔的，并保持了其初始体积。在本发明的上下文中，“药物组合物”或“药物制剂”是指用于诊断、治疗和/或预防目的的混合物，即促进或恢复人类或动物身体健康的混合物，并且所述混合物包含至少一种天然或合成制备的产生治疗效果的活性成分。药物组合物可以包括本专业领域中常用的添加剂，例如稳定剂、基质形成剂或用于制备药物组合物特别是用于制备液体剂型的其它物质。
在本发明的冻干物中，氟吡汀以在水中的溶解度为至少2. 5mg/ml的生理学耐受的盐形式存在。优选地，本发明的冻干物中所使用的氟吡汀盐的溶解度为至少5mg/ml，更优选至少10mg/ml。通过在25°C的完全脱盐的水中，于密闭容器中搅拌限定量的相应盐的悬浮液30分钟来测定所使用的盐的溶解度。滤出不溶部分的盐，将滤液稀释至合适的浓度范围，并使用HPLC-UV (具有UV检测的高效液相色谱)测定溶液的氟吡汀浓度。在本发明的一个优选的实施方案中，一个剂量单位的冻干物包含50至250mg的氟吡汀；该量是以氟吡汀碱计的。更优选地，冻干物包含以游离氟吡汀碱计80至120mg的氟批汀，最优选IOOmg的氟卩比汀。适合的是，所使用的氟吡汀盐是足够稳定的，以确保冻干物的令人满意的储存期。例如，可以通过其HPLC纯度来测定计划使用的氟吡汀盐的稳定性，其中在25 °C和60 %相对湿度下100天后，氟吡汀含量的减少应当低于O. 05% (合适的HPLC方法被描述在PCT/US2009/046775)中。进一步适合的是，所使用的氟吡汀盐对本发明的冻干物中所使用的环糊精和/或环糊精衍生物应当是惰性的，并且如果可行，对冻干物的其它组分是惰性的。在本发明的优选实施方案中，冻干物中包含的氟吡汀盐选自氟吡汀甲磺酸盐、氟吡汀苯磺酸盐和/或氟吡汀磷酸盐。表I显示了这些氟吡汀盐中的每一种各自在25°c水中的溶解度。如上所述测定溶解度。表I
权利要求
1.冻干物，所述冻干物包含作为其活性成分的在水中的溶解度为至少2.5mg/ml的生理学耐受的氟吡汀盐和至少一种环糊精和/或环糊精衍生物，并且所述冻干物可以用于制备肠胃外施用的药物组合物。
2.权利要求1的冻干物，其包含以游离氟吡汀碱计50至250mg的氟吡汀。
3.权利要求1或2的冻干物，其中氟吡汀盐选自氟吡汀甲磺酸盐、氟吡汀苯磺酸盐和/ 或氟吡汀磷酸盐。
4.权利要求1至3之一的冻干物，其中氟吡汀盐为氟吡汀甲磺酸盐。
5.权利要求4的冻干物，其中冻干物包含相对于IOOmg的游离氟吡汀碱IOmg至lOOmg、 优选20mg至50mg、特别优选30mg至40mg的量的甲磺酸。
6.权利要求1至5之一的冻干物，其中环糊精衍生物选自羟丙基-α-环糊精、羟丙基-β -环糊精和/或羟丙基-Y -环糊精。
7.权利要求1至6之一的冻干物，其中环糊精和/或环糊精衍生物的总含量为相对于 IOOmg的游离氟卩比汀碱IOmg至lOOOmg、优选30mg至300mg。
8.权利要求1至7之一的冻干物，其中肠胃外施用的药物组合物为注射液和/或输注液。
9.权利要求1至8之一的冻干物在制备肠胃外施用的药物组合物中的应用。
10.权利要求9的应用，其中将冻干物溶解在水性介质和/或有机溶剂中，从而获得肠胃外施用的药物组合物。
11.制备权利要求1至8之一的含氟吡汀的冻干物的方法，其包括以下步骤a)将一种或多种环糊精和/或环糊精衍生物溶解在水性溶液和/或有机溶剂中，b)将与氟吡汀碱形成生理学耐受的盐的酸分别引入到环糊精溶液或环糊精衍生物溶液中，c)加入氟吡汀碱，d)加热并冷却该溶液，e)如有必要，稀释该溶液，f)如有必要，调节其PH值及其渗涨度，g)冷冻干燥所得到的氟吡汀溶液。
12.权利要求11的方法，其中加入氟吡汀碱，然后将用于溶解氟吡汀碱的水性介质加热至高于室温的温度，接着再冷却至室温。
13.制备肠胃外施用的含氟吡汀的药物组合物的方法，其中将权利要求1至8之一的含氟吡汀的冻干物溶解在水性介质和/或有机溶剂中，并获得即用型液体药物组合物。
14.权利要求13的方法，其中肠胃外施用的药物组合物为可以静脉内和/或肌内施用的注射液。
15.肠胃外施用的含氟吡汀的液体药物组合物，其可通过溶解权利要求1至8之一的含氟吡汀的冻干物而制得。
全文摘要
本发明涉及含氟吡汀的冻干物，该冻干物用于制备肠胃外施用的药物组合物的应用，制备肠胃外施用的含氟吡汀的药物组合物的方法，和制备含氟吡汀的冻干物的方法，以及使用冻干物制备的含氟吡汀的药物组合物。为此目的，提供包含活性成分生理学耐受的盐形式的氟吡汀并包含一种或多种环糊精或环糊精衍生物的冻干物，所述生理学耐受的盐形式的氟吡汀在水中的溶解度为至少2.5mg/ml，优选至少5mg/ml，特别优选至少10mg/ml，并且所述冻干物可用于制备肠胃外施用的药物组合物。
文档编号A61K47/48GK103037848SQ201180029649
公开日2013年4月10日 申请日期2011年6月14日 优先权日2010年6月14日
发明者克里斯托弗·马丁·霍克, 阿萨尔·洽丹, 贝恩德·特哈格, 鲁迪·托马 申请人:Awd.制药有限两合公司