一种头孢妥仑匹酯中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化工领域，具体地，涉及一种头孢妥仑匹酯中间体的制备方法，更 具体地，涉及一种7-氨基-3-[⑵-2-(4-甲基-5-噻唑基）乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸的制备 方法。
【背景技术】
[0002] 头孢妥仑匹酯(CefditorenPivoxil)为第三代口服头孢菌素，由日本明治制果株 式会社开发，于1994年在日本上市，2001年4月在中国上市，商品名为美爱克(Meiact)，化学 名为2,2_二甲基丙酰氧甲基(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亚氨乙酰氨 基]-3-[(Z)-2-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基）乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯。头孢托仑酯主要用于治疗由革兰氏阳性菌及格兰仕阴性菌所引起的感染， 包括对肺炎链球菌、肺炎克雷伯氏杆菌、金黄色葡萄球菌、变形杆菌等引起的感染症有卓越 的治疗效果。
[0003] 本领域有关头孢妥仑匹酯的合成的研究很多，总结起来都是从7-ATCA为起始原料 与MAEM进行反应，而作为关键中间体7-ATCA(7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基）乙烯 基]-3-头孢烯-4-羧酸）却研究较少，现有技术如CN103695522A、EP0175610中都是以7-苯乙 酰氨基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯为原料经过磷叶立德然后与4-甲基-5-噻唑甲醛 发生Wittig反应得到7-ATCA的。这种方法虽然反应简单、操作简便，但是Wittig反应收率不 高，反应慢(一般20-24小时）并且选择性较差，Z型产物中混杂着E型异构体副产物，由于其 结构、性质相近，难以分离，甚至会残留至最后头孢妥仑匹酯中，影响药物药效和安全性。
[0004] 因此，本领域亟需收率高、选择性好且反应快的头孢妥仑匹酯中间体的制备方法。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于克服上述现有的制备头孢妥仑匹酯中间体7-ATCA及其前体的 方法中反应收率低、选择性差并且反应慢等缺陷，提供一种头孢妥仑匹酯中间体的制备方 法。
[0006] 本发明的发明人在研究中发现，Wittig反应中，磷叶立德与醛亲核反应过程中通 过四元环过渡态然后生成烯烃，烯烃的构型与P连接的基团以及醛基连接基团性质位阻等 基团本身紧密相关，如此并没有特别的构型选择性，使得产物为Z、E异构体混合物，本发明 人发明人发现在醛（即4-甲基-5-噻唑甲醛)加入反应前，将一定量的葡萄糖酸钠加入反应 体系然后再加入醛进行反应，能够大大提高该反应收率，并且产物中E构型异构体基本可以 忽略不计，同时，发明人还发现选用特定的溶剂也可以进一步提高反应的收率;另外，发明 人还发现，Wittig反应并不是反应温度越低选择性越好，反应采用高-低-高的反应温度梯 度控制更利于反应的选择性。
[0007] 为了实现上述目的，本发明提供一种头孢妥仑匹酯中间体的制备方法，该方法包 括以下步骤：
[0008] 1)在碘化钠存在的条件下，将7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯与 三苯基膦在第一混合溶剂中接触反应，然后降低温度至8-10°C，加入氢氧化钠调节pH至8-9,继续搅拌10-20分钟，静置分层，有机层即为含有磷叶立德的混合物，所述接触反应的条 件包括:接触反应温度为25-35Γ，反应时间为1-2小时，所述第一混合溶剂为水与二氯甲烷 的混合溶剂；
[0009] 2)将温度控制在0_5°C，将葡萄糖酸盐、4-甲基-5-噻唑甲醛加入步骤1)得到的含 有磷叶立德的混合物中，搅拌反应1-2小时，然后降温至-20至-10°C搅拌反应3-5小时，再次 将温度升至-5至0°C搅拌反应2小时，加水淬灭，二氯甲烷萃取，浓缩，甲醇重结晶得7-苯乙 酰胺基-3-[ (Z) -2-( 4-甲基-5-噻唑基）乙烯基]-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯。
[0010]优选地，为了进一步提高原子利用率，使得收率更高，在步骤1)中，7-苯乙酰胺基-3_氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯与三苯基膦、碘化钠的摩尔比为1:1.1-1.2:1.1-1.5。
[0011] 在本发明中，作为稳定Wittig反应以及提高选择性的葡萄糖酸钠的用量并不是任 意选择的，太多则稳定性能太大选择性降低，太少则稳定性能太差，因此，优选情况下，在步 骤2)中，所述葡萄糖酸盐、4-甲基-5-噻唑甲醛的用量与7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸 对甲氧基苄酯的摩尔比为0.4-0.8:2-2.5:1。
[0012] 在本发明中，优选情况下，葡萄糖酸盐为葡萄糖酸钠。
[0013] 在本发明中发明人还发现在步骤1)中使用混合溶剂对于磷叶立德的生成特别有 益，优选情况下，所述第一混合溶剂为体积比为1:3的水与二氯甲烷的混合溶剂。
[0014] 本发明的制备方法的具体合成路线如下：
[0015
[0016] 在本发明中，制备方法中的各种反应都可以在本领域常规使用的容器中进行，例 如烧瓶、反应釜等，容器的大小可以根据实际需要选择，所有反应优选在搅拌下进行，反应 过程的监测可以使用本领域常规使用的方法，例如TLC、GCMS或LCMS等。
[0017] 作为制备头孢妥仑匹酯的关键中间体，本发明的方法得到的7-苯乙酰胺基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基）乙烯基]-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯可以通过水解得到7-ATCA (7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基）乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸），然后与AE-活性酯（2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)_硫代乙酸苯等发生反应很容易的得到头孢妥仑匹 酯。
[0018] 采用本发明的方法，产物中E型异构体含量大大减少，并不会对产品产生太大影 响，也可以根据纯度需要，经过简单纯化(如重结晶等方法)除去。
[0019] 与现有技术相比，本发明的优点在于：1.本发明的7-苯乙酰胺基-3-[(Z)-2-(4-甲 基-5-噻唑基）乙烯基]-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯收率得到有效提高;2.本发明的方法选择 性更好，E型异构体含量大大减少;3.本发明的方法反应时间大大降低，效率更高。
[0020] 就本发明制备方法所带来的意料不到的技术效果，发明人推测本发明巧妙利用了 磷叶立德与醛亲核反应过程中通过四元环过渡态然后生成烯烃的几个关键步骤，抓住了反 应过程中的关键决定步骤，如先与醛结合然后生成四元过渡态再选择还原成烯烃等，采用 梯度温度反应，对各反应针对性更强，大大提高反应收率和反应效率；另外葡萄糖酸钠加 入，作为多羟基化合物能够稳定四元过渡态以及对还原成烯烃的立体选择形成帮助。
[0021] 本发明的其它特征和优点将在随后的【具体实施方式】部分予以详细说明。
【具体实施方式】
[0022] 以下对本发明的【具体实施方式】进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体 实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
[0023] 以下将通过实施例对本发明进行详细描述。
[0024] 实施例1
[0025] -种头孢妥仑匹酯中间体的制备方法，该方法包括以下步骤：
[0026] 1)在碘化钠（19.5g，0.13mol)存在的条件下，将7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸 对甲氧基苄酯(48.7g，0.1mol)与三苯基膦(30.28,0.115111〇1)在5001^第一混合溶剂中接触 反应，然后降低温度至l〇°C，加入氢氧化钠调节pH至9,继续搅拌15分钟，静置分层，有机层 即为含有磷叶立德的混合物，所述接触反应的条件包括:接触反应温度为35°C，反应时间为 1.5小时，所述第一混合溶剂为水与二氯甲烷的混合溶剂(水与二氯甲烷体积比为1:3); [0027] 2)将温度控制在3 °C，将葡萄糖酸钠（1