7.9g，0.04mo 1)、4-甲基-5-噻唑甲醛 (31.8g，0.25mol)加入步骤1)得到的含有磷叶立德的混合物中，搅拌反应1小时，然后降温 至-15°C搅拌反应3小时，再次将温度升至0°C搅拌反应2小时，加水淬灭，二氯甲烷萃取，浓 缩，甲醇重结晶得7-苯乙酰胺基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基）乙烯基]-4-头孢烷酸对甲 氧基苄酯，真空干燥得白色固体52.6g，收率为93.7%，纯度99.7%，无 E异构体。
[0028] 实施例2
[0029] -种头孢妥仑匹酯中间体的制备方法，该方法包括以下步骤：
[0030] 1)在碘化钠（16.5g，0.1 lmol)存在的条件下，将7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸 对甲氧基苄酯(48.7g，0. lmol)与三苯基膦(31.5，0.12mol)在500mL第一混合溶剂中接触反 应，然后降低温度至8°C，加入氢氧化钠调节pH至9，继续搅拌20分钟，静置分层，有机层即为 含有磷叶立德的混合物，所述接触反应的条件包括:接触反应温度为25°C，反应时间为2小 时，所述第一混合溶剂为水与二氯甲烷的混合溶剂(水与二氯甲烷体积比为1:2);
[0031] 2)将温度控制在0 °C，将葡萄糖酸钠（35.9g，0.08mol)、4_甲基-5-噻唑甲醛 (25.4g，0.2mol)加入步骤1)得到的含有磷叶立德的混合物中，搅拌反应2小时，然后降温 至-20°C搅拌反应3小时，再次将温度升至-5°C搅拌反应2小时，加水淬灭，二氯甲烷萃取，浓 缩，甲醇重结晶得7-苯乙酰胺基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基）乙烯基]-4-头孢烷酸对甲 氧基苄酯，真空干燥得白色固体51.3g，收率为91.4%，纯度98.2%，E异构体含量为0.16%。 [0032] 实施例3
[0033] -种头孢妥仑匹酯中间体的制备方法，该方法包括以下步骤：
[0034] 1)在碘化钠(22.5g，0.15mo 1)存在的条件下，将7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸 对甲氧基苄酯(48.78,0.1111〇1)与三苯基膦(28.98,0.11111〇1)在5001^第一混合溶剂中接触 反应，然后降低温度至l〇°C，加入氢氧化钠调节pH至8,继续搅拌15分钟，静置分层，有机层 即为含有磷叶立德的混合物，所述接触反应的条件包括:接触反应温度为25°C，反应时间为 1小时，所述第一混合溶剂为水与二氯甲烷的混合溶剂(水与二氯甲烷体积比为2:1);
[0035] 2)将温度控制在5°C，将葡萄糖酸钠（26.98,0.06111〇1)、4-甲基-5-噻唑甲醛(28 8， 0.22mol)加入步骤1)得到的含有磷叶立德的混合物中，搅拌反应2小时，然后降温至-10°C 搅拌反应5小时，再次将温度升至0°C搅拌反应2小时，加水淬灭，二氯甲烷萃取，浓缩，甲醇 重结晶得7-苯乙酰胺基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基）乙烯基]-4-头孢烷酸对甲氧基苄 酯，真空干燥得白色固体50.8g，收率为90.5%，纯度98.4%，E异构体含量为0.19%。
[0036] 对比例1
[0037] 如实施例1中的头孢妥仑匹酯中间体的制备方法，不同的是:在步骤2)中不使用葡 萄糖酸钠，则，真空干燥得7-苯乙酰胺基-3-[ (Z)-2-( 4-甲基-5-噻唑基）乙烯基]-4-头孢烷 酸对甲氧基苄酯白色固体31. lg，收率为55.3%，纯度95.9%，E异构体含量为2.12%。
[0038] 对比例2
[0039] 根据CN103695522A中实施例1的方法制备7-苯乙酰胺基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻 唑基）乙烯基]-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯，具体地:将纯化水100ml，二氯甲烷100ml，7-苯乙 酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯(GCLE)25g，无水碘化钠8.2g，三苯基膦14.5g，30 °C反应1.5小时。降温至0°C时，滴加氢氧化钠（2%)调pH为7。分层，二氯甲烷层降温至-25 °C，加入4-甲基-5-噻唑甲醛20g，保温反应过夜。反应完全，加入5 %亚硫酸氢钠溶液150ml， 搅拌半小时。分层，二氯甲烷层真空浓缩至干，加入甲醇200ml，0°C搅拌2小时。离心，得到7-苯乙酰胺基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基）乙烯基]-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯24.8g，收率 86.1 %，纯度92.3 %，E异构体含量为4.12 %。
[0040] 以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中 的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这 些简单变型均属于本发明的保护范围。
[0041] 另外需要说明的是，在上述【具体实施方式】中所描述的各个具体技术特征，在不矛 盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可 能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组 合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
【主权项】
1. 一种头孢妥仑匹酯中间体的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤： 1) 在碘化钠存在的条件下，将7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯与三苯 基膦在第一混合溶剂中接触反应，然后降低温度至8-10°C，加入氢氧化钠调节pH至8-9,继 续搅拌10-20分钟，静置分层，有机层即为含有磷叶立德的混合物，所述接触反应的条件包 括:接触反应温度为25-35Γ，反应时间为1-2小时，所述第一混合溶剂为水与二氯甲烷的混 合溶剂； 2) 将温度控制在0-5 °C，将葡萄糖酸盐、4-甲基-5-噻唑甲醛加入步骤1)得到的含有磷 叶立德的混合物中，搅拌反应1-2小时，然后降温至-20至-10°C搅拌反应3-5小时，再次将温 度升至-5至0°C搅拌反应2小时，加水淬灭，二氯甲烷萃取，浓缩，甲醇重结晶得7-苯乙酰胺 基-3-[ (Z) -2-( 4-甲基-5-噻唑基）乙烯基]-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤1)中，7-苯乙酰胺基-3-氯甲基 头孢烷酸对甲氧基苄酯与三苯基膦、碘化钠的摩尔比为1:1.1-1.2:1.1-1.5。3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤2)中，所述葡萄糖酸盐、4-甲 基-5-噻唑甲醛的用量与7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯的摩尔比为0.4- 0.8：2-2.5：1〇4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一混合溶剂为体积比为1:3的 水与二氯甲烷的混合溶剂。5. 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述葡萄糖酸盐为葡萄糖酸钠。
【专利摘要】本发明公开了一种头孢妥仑匹酯中间体的制备方法，该方法包括以下步骤：1)在碘化钠存在的条件下，将GCLE与三苯基膦在第一混合溶剂中接触反应，然后降低温度至8-10℃，加入氢氧化钠调节pH至8-9，继续搅拌10-20分钟，静置分层，有机层即为含有磷叶立德的混合物，接触反应温度为25-35℃，反应时间为1-2小时，所述第一混合溶剂为水与二氯甲烷的混合溶剂；2)将温度控制在0-5℃，将葡萄糖酸盐、4-甲基-5-噻唑甲醛加入步骤1)得到的含有磷叶立德的混合物中，搅拌反应1-2小时，然后降温至-20至-10℃搅拌反应3-5小时，再次将温度升至-5至0℃搅拌反应2小时，加水淬灭，二氯甲烷萃取，浓缩，甲醇重结晶即得。该方法收率有效提高、选择性好，E型异构体含量大大减少。
【IPC分类】C07D501/04, C07D501/24
【公开号】CN105622636
【申请号】CN201610082151
【发明人】吴兴连
【申请人】青岛麦瑞特医药技术有限公司
【公开日】2016年6月1日
【申请日】2016年2月5日