专利名称：头孢中间体7-氨基-3-甲氧甲基-2-头孢烯-2-羧酸的制备方法
技术领域：
本发明属于有机合成技术领域，特别涉及一种头孢中间体7-氨基-3-甲氧甲基_2_头抱烯-2-羧酸的制备方法。
背景技术：
7-氨基-3-甲氧甲基-2-头孢烯-2-羧酸，简称7-AMCA，是生产头孢类抗生素头孢泊肟酯的母核，头孢泊肟酯具有良好的药效和广阔的市场潜力。其结构式如下
目前所报道的7-AMCA的合成方法主要为以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为起始原料进行制备
U7-ACA先将氨基保护，再进行反应(JP82192392、US4482710)
该法需要将7-ACA的7位氨基用苯こ酰基保护起来，再与碳酸氢钠或氯化钙的甲醇溶液反应，最后经脱去7位氨基保护，得到目标产物7-AMCA。该法得到的目标产物的收率大约不超过20%，并且需要较多的操作步骤。2、7-ACA与甲烷磺酸甲醇混合物反应(JP84163387)
用7-ACA与甲烷磺酸和甲醇的混合物反应，该方法也是收率低，大约30%，并且由于反应过程中内酯的产生和β -内酰胺环的分解，导致目标产物的纯度低，约为30 40%。3、7-ACA在BF3及其混合物存在下与低级醇反应(EP0204657)
该方法需要大量的BF3和较高的反应温度，所得的目标产物收率约60%，但质量差，不利于产物的纯化和后续反应的进行。4、7-ACA在Sb或者Zn的卤化物的存在下与低级醇反应(EP0262744)
该方法中，7-ACA或其被保护的形式在一定量的路易斯酸存在下，例如SbCl5, BiCl3,FeCl3, ZnCl2等，与低级醇反应，所得目标产物收率约为40%，由于最终产物需要经过柱纯化处理，该法不适合用于エ业生产。5、7-ACA 与 BF3 甲醇反应(JP88115887、JP89242590)
7-ACA与BF3甲醇在卤代磺酸或烷基磺酸或ZnCl2-甲醇的存在下反应，该方法有比较高的收率约60%，但目标产物纯度低，不适合エ业化生产。6、7-ACA与质子酸或路易斯酸或硼酸盐反应(EP0343926)
以7-ACA为起始原料，以环丁砜为溶剤，混合Lewis酸(SbCl5、FeCl3或ZnCl2等和浓硫酸及三甲基硼烷)做催化剂，直接甲氧基化得到7-AMCA。该法需要用到较昂贵的五氯化锑和硼酸三甲酷，不经济适用；该方法产率较高，为83%，但浓硫酸对设备有腐蚀作用，对环境有污染，所以不利于エ业化。7、7_ACA与甲氧基磺酸和硼酸三甲酯反应(EP0485204)
该法同样需要用到98%的硼酸三甲酷，价格比较贵 ，该原料使用时，エ业生产上可控性差。综上，这些方法都存在一些问题或合成方法复杂，所用溶剂价格昂贵，或产品纯度不高，不宣分离，且所得的产品中有内酯及其他副产物，分离除去要消耗大量有机溶剤，易对环境造成污染，或产品收率低，有的还涉及保护与脱保护反应，増加了反应步骤，反应时间较长2 10小时，エ艺繁琐，降低了目标产物的收率和纯度，均不适合安全经济的エ业化生产。因此，寻找ー种环境友好的低成本、高产率、高纯度的制备7-AMCA的方法成为当前研究的热点。
发明内容
本发明的目的是提供一种头孢中间体7-氨基-3-甲氧甲基-2-头孢烯-2-羧酸的制备方法，以提高7-AMCA的收率和质量，缩短反应时间，降低生产成本。本发明是通过如下技术方案实现的
一种头孢中间体7-氨基-3-甲氧甲基-2-头孢烯-2-羧酸的制备方法，其特征在于是将反应物7-氨基头孢烷酸在BF3及其混合物催化下，加入碱金属甲氧基化物作为甲氧基化试剂反应，結晶，过滤，洗涤，干燥，即得。所述的头孢中间体7-氨基-3-甲氧甲基-2-头孢烯-2-羧酸的制备方法，其特征在于按以下步骤进行
1)将反应物7-氨基头孢烷酸用适当的溶媒稀释待用；所述的溶媒包括但不限于环丁砜、醚、腈和有机酸酯或者其混合液，反应物与溶媒的质量体积比为1:3 30 ;
2)向上述反应物的稀释液中加入催化剂；所述的催化剂包括BF3及其混合物，7-氨基头孢烷酸与催化剂的摩尔比为I :1 5 ;
3)控温在-40 80°C，向上述反应液中加入碱金属甲氧基化物，反应时间O IOmin；所述的碱金属甲氧基化物包括但不限于甲醇钠、甲醇锂或甲醇钾，其中，7-氨基头孢烷酸与碱金属甲氧基化物的摩尔比为I :1 10 ;
4)反应完成后，将反应液倒入冰水中，用碱液调pH值至2 3.5，结晶沉淀，过滤，洗涤，干燥，即得；其中，所用的碱液包括但不限于Na2C03、NaHC03、NaOH或氨水；
5)或者在步骤3)中反应完成后，向反应液中加入有机溶媒，用有机碱调pH至2 3.5，结晶沉淀，过滤，干燥，即得；其中，所用的有机溶媒包括但不限于甲醇、ニ氯甲烷、丙酮等，所用的有机碱包括但不限于三こ胺、三丁胺、ニ甲胺或环己胺。进ー步的，上述制备方法中，所述步骤3)中控温在-20 30°C。本发明的有益效果本发明采用甲醇钠等碱金属甲氧基化试剂加快了反应的速度和进程，该エ艺的反应收率可以达到80%以上，产品纯度达97%以上。本エ艺具有反应时间短、エ艺简单、条件温和、操作方便、污染小、能耗低、成本低等特点，适合于产业化生产。
具体实施例方式下述实施例仅用于说明本发明，不用于限制本发明的范围。实施例I :7_氨基-3-甲氧甲基-2-头孢烯-2-羧酸的制备
I)取7-ACA 27. 2g (O. IOmol)于反应瓶中，以有机溶媒碳酸ニ甲酯136ml稀释，搅拌下加入40%的BF3-甲醇34g (O. 20mol)。控温20 25°C，缓慢滴加含量为29. 5%的甲醇钠的甲醇溶液41.4ml (O. 22mol)。加完后，继续控温在10 15°C，计时搅拌5min。2)反应完成后，将反应液倒入冰水中，用氨水调pH=3.0，结晶沉淀，搅拌降温，于O 10°C养晶lh，过滤，洗涤，干燥，即得目标产物7-AMCA白色固体粉末20g，收率82%,纯度 97.6%。1HnMR(CF3COOD) δ 3. 63 (3Η, s, -CH2-O-CH3) ； 3. 77 (2H, s, -CH2-S-)；4. 86 (2H, s, -CH2-OCH3) ；5. 43 (2H, s, -CH-CH-S-)。实施例2 7-氨基-3-甲氧甲基-2-头孢烯-2-羧酸的制备
I)取7-ACA 27. 2g (O. IOmol)于反应瓶中，以有机溶媒碳酸ニ甲酯136ml稀释，搅拌下加入40%的BF3-甲醇17g (O. IOmol)。控温20 30°C，缓慢滴加含量为29. 5%的甲醇钠的甲醇溶液20. 7ml (O. llmol)。加完后，继续控温在10 15°C，计时搅拌lOmin。2)反应完成后，将反应液倒入冰水中，用氨水调pH=2. 8，结晶沉淀，搅拌降温，于O 10°C养晶lh，过滤，洗涤，干燥，即得目标产物7-AMCA白色固体粉末19. 7g，收率 4. 86 (2H, s, -CH2-OCH3) ；5. 43 (2H, s, -CH-CH-S-)。实施例3 7-氨基-3-甲氧甲基-2-头孢烯-2-羧酸的制备
I)取7-ACA 27. 2g (O. IOmol)于反应瓶中，以有机溶媒环丁砜82ml稀释，搅拌下加入40%的BF3-甲醇17g (O. IOmol )。控温20 25°C，缓慢滴加含量为29. 5%的甲醇钠的甲醇溶液20.7ml (O. llmol)。加完后，继续控温在20 25°C，计时搅拌lOmin。2)反应完成后，将反应液倒入冰水中，用氨水调pH=3.0，结晶沉淀，搅拌降温，于O 10°C养晶lh，过滤，洗涤，干燥，即得目标产物7-AMCA白色固体粉末19. 8g，收率81%,纯度 97.5%。1HnMR(CF3COOD) δ 3. 63 (3Η, s, -CH2-O-CH3) ； 3. 77 (2H, s, -CH2-S-)；4. 86 (2H, s, -CH2-OCH3) ；5. 43 (2H, s, -CH-CH-S-)。实施例4: 7-氨基-3-甲氧甲基-2-头孢烯_2_羧酸的制备
I)取7-ACA27. 2g (O. IOmol)于反应瓶中，以有机溶媒环丁砜272ml稀释，搅拌下加入40%的BF3-甲醇34g (O. 2mol)。控温25 30°C，缓慢滴加含量为29. 5%的甲醇钠的甲醇溶液56. 5ml (O. 3mol)。加完后，继续控温在O 5°C，计时搅拌IOmin02)反应完成后，将反应液倒入冰水中，用Na2CO3调pH=2. 2,结晶沉淀，揽祥降温，于O 10°C养晶lh，过滤，洗涤，干燥，即得目标产物7-AMCA白色固体粉末19. 5g，收率 80%，纯度 97. 7%。1HnMR(CF3COOD) δ :3. 63 (3H, s, -CH2-O-CH3) ； 3. 77 (2H, s, -CH2-S-)；4. 86 (2H, s, -CH2-OCH3) ；5. 43 (2H, s, -CH-CH-S-)。实施例5: 7-氨基-3-甲氧甲基-2-头孢烯_2_羧酸的制备
I)取7-ACA27. 2g (O. IOmol)于反应瓶中，以有机溶媒环丁砜136ml稀释，搅拌下加入40%的BF3-甲醇51g (O. 3mol)。控温25 30°C，缓慢滴加含量为29. 5%的甲醇钾的甲醇溶液41. 4ml (O. 22mol)。加完后，继续控温在O 5°C，计时搅拌IOmin02)反应完成后，将反应液倒入冰水中，用Na2CO3调pH=3. 5,结晶沉淀,揽祥降温，于O 10°C养晶lh，过滤，洗涤，干燥，即得目标产物7-AMCA白色固体粉末19. 6g，收率80. 3%,纯度 97.2%。1HnMR(CF3COOD) δ 3. 63 (3Η, s, -CH2-O-CH3) ； 3. 77 (2H, s, -CH2-S-)；4. 86 (2H, s, -CH2-OCH3) ；5. 43 (2H, s, -CH-CH-S-)。实施例6: 7-氨基-3-甲氧甲基-2-头孢烯_2_羧酸的制备
I)取7-ACA 27. 2g (O. IOmol)于反应瓶中，以有机溶媒环丁砜136ml稀释，搅拌下加入40%的BF3-甲醇17g (O. IOmol )。控温20 25°C，缓慢滴加含量为29. 5%的甲醇钠的甲醇溶液20. 7ml (O. llmol)。加完后，继续控温在20 25°C，计时搅拌lOmin。2)反应完成后，向反应液中加入ニ氯甲烷，用三こ胺调pH=3. 0，结晶沉淀，搅拌降温，于O 5°C养晶lh，过滤，洗涤，干燥，即得目标产物7-AMCA白色固体粉末20. 5g，收率 84%，纯度 97.5%。1Hnmr(CFSCOOD) δ 3. 63 (3Η, s, -CH2-O-CH3) ；3. 77 (2H, s, -CH2-S-)； 4. 86 (2H, s, -CH2-OCH3) ；5. 43 (2H, s, -CH-CH-S-)。实施例7: 7-氨基-3-甲氧甲基-2-头孢烯_2_羧酸的制备
I)取7-ACA 27. 2g (O. IOmol)于反应瓶中，以有机溶媒碳酸ニ甲酯136ml稀释，搅拌下加入40%的BF3-甲醇17g (O. IOmol )。控温20 25°C，缓慢滴加含量为29. 5%的甲醇钠的甲醇溶液20.7ml (O. llmol)。加完后，继续控温在20 25°C，计时搅拌lOmin。2)反应完成后，向反应液中加入_■氣甲烧，用氣水调pH=2. O,结晶沉淀，揽祥降温，于O 5°C养晶lh，过滤，洗涤，干燥，即得目标产物7-AMCA白色固体粉末19. 8g，收率 81%，纯度 97.7%。1Hnmr(CFSCOOD) δ 3. 63 (3Η, s, -CH2-O-CH3) ；3. 77 (2H, s, -CH2-S-)；4. 86 (2H, s, -CH2-OCH3) ；5. 43 (2H, s, -CH-CH-S-)。实施例8: 7-氨基-3-甲氧甲基-2-头孢烯-2-羧酸的制备
I)取7-ACA 27. 2g (O. IOmol)于反应瓶中，以有机溶媒碳酸ニ甲酯136ml稀释，搅拌下加入40%的BF3-甲醇34g (O. 20mol)。控温20 25°C，缓慢滴加含量为29. 5%的甲醇钠的甲醇溶液94ml (O. 5mol)。加完后，继续控温在10 15°C，计时搅拌lOmin。2)反应完成后，向反应液中加入甲醇，用三こ胺调pH=3.0，结晶沉淀，搅拌降温，于O 5°C养晶lh，过滤，洗涤，干燥，即得目标产物7-AMCA白色固体粉末20. 2g，收率 83%，纯度 97.6%。1Hnmr(CFSCOOD) δ 3. 63 (3Η, s, -CH2-O-CH3) ；3. 77 (2H, s, -CH2-S-)；4. 86 (2H, s, -CH2-OCH3) ； 5. 43 (2H, s, -CH-CH-S-)。实施例9: 7-氨基-3-甲氧甲基-2-头孢烯_2_羧酸的制备
I)取7-ACA 27. 2g (O. IOmol)于反应瓶中，以有机溶媒环丁砜136ml稀释，搅拌下加入40%的BF3-甲醇34g (O. 20mol )。控温20 25°C，缓慢滴加含量为29. 5%的甲醇钠的甲醇溶液41.4ml (O. 22mol)。加完后，继续控温在10 15°C，计时搅拌5min。2)反应完成后，向反应液中加入甲醇，用三こ胺调pH=2. 8，结晶沉淀，搅拌降温，于O 5°C养晶lh，过滤，洗涤，干燥，即得目标产物7-AMCA白色固体粉末19. 8g，收率 81%，纯度 97.9%。1Hnmr(CFSCOOD) δ 3. 63 (3Η, s, -CH2-O-CH3) ；3. 77 (2H, s, -CH2-S-)；
4.86 (2H, s, -CH2-OCH3) ；5. 43 (2H, s, -CH-CH-S-)。根据本发明所公开的内容，本领域技术人员可最大限度地应用本发明。因此，上述优选具体实施方式
仅是举例说明，而非以任何方式限制本发明的范围。
权利要求
1.一种头孢中间体7-氨基-3-甲氧甲基-2-头孢烯-2-羧酸的制备方法，其特征在于是将反应物7-氨基头孢烷酸在BF3及其混合物催化下，加入碱金属甲氧基化物作为甲氧基化试剂反应，結晶，过滤，洗漆，干燥，即得。
2.根据权利要求I所述的头孢中间体7-氨基-3-甲氧甲基-2-头孢烯-2-羧酸的制备方法，其特征在于按以下步骤进行 1)将反应物7-氨基头孢烷酸用适当的溶媒稀释待用；所述的溶媒包括但不限于环丁砜、醚、腈和有机酸酯或者其混合液，反应物与溶媒的质量体积比为1:3 30 ; 2)向上述反应物的稀释液中加入催化剂；所述的催化剂包括BF3及其混合物，7-氨基头孢烷酸与催化剂的摩尔比为I :1 5 ; 3)控温在-40 80°C，向上述反应液中加入碱金属甲氧基化物，反应时间O IOmin；所述的碱金属甲氧基化物包括但不限于甲醇钠、甲醇锂或甲醇钾，其中7-氨基头孢烷酸与碱金属甲氧基化物的摩尔比为I :1 10 ; 4)反应完成后，将反应液倒入冰水中，用碱液调pH值至2 3.5，结晶沉淀，过滤，洗涤，干燥，即得；其中，所用的碱液包括但不限于Na2C03、NaHC03、Na0H、三こ胺或氨水； 5)或者在步骤3)中反应完成后，向反应液中加入有机溶媒，用有机碱调pH至2 3.5，结晶沉淀，过滤，干燥，即得；其中，所用的有机溶媒包括但不限于甲醇、ニ氯甲烷、丙酮等，所用的有机碱包括但不限于三こ胺、三丁胺、ニ甲胺或环己胺。
3.根据权利要求2所述的头孢中间体7-氨基-3-甲氧甲基-2-头孢烯-2-羧酸的制备方法，其特征在于所述步骤3)中控温在-20 30°C。
全文摘要
一种头孢中间体7-氨基-3-甲氧甲基-2-头孢烯-2-羧酸(7-AMCA)的制备方法，是将反应物7-氨基头孢烷酸(7-ACA)在BF3及其混合物催化下，加入甲醇钠等碱金属甲氧基化物作为甲氧基化试剂进行反应，结晶，过滤，洗涤，干燥，即得7-AMCA。本发明采用甲醇钠等碱金属甲氧基化试剂加快了反应的速度和进程，该工艺的反应收率可以达到80%以上，产品纯度达97%以上。本工艺具有反应时间短、工艺简单、条件温和、操作方便、污染小、能耗低、成本低等特点，适合于产业化生产。
文档编号C07D501/26GK102746322SQ20121025271
公开日2012年10月24日 申请日期2012年7月20日 优先权日2012年7月20日
发明者唐华, 宁小荣, 彭继先, 戴海燕, 黄海滨 申请人:山东睿鹰先锋制药有限公司