3-(1-烷氧乙基)二氢卟吩e6类似物的金属络合物及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一系列3-（1-烷氧乙基）二氢卟吩e6类似物的金属络合物的制备方法及其在抗胃溃疡和抗贫血医药领域的应用。该化合物结构通式如下式 I 所示：本发明的化合物结构稳定，活性明显，可做进一步研究开发成抗胃溃疡和抗缺铁性贫血新药。本发明的原料价廉易得，合成方法简单，反应迅速，适合工业化生产。
【专利说明】3- (1-烷氧乙基)二氢卟吩e6类似物的金属络合物及其制 备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于二氢卟吩类化合物领域，特别涉及3- (1-烷氧乙基)二氢卟吩e6类似 物的金属络合物及其制备方法和在医药领域中的应用。
【背景技术】
[0002] 叶绿素是镁卟啉络合物，在光、热、酸、碱、酶等作用下，镁离子极易从卟啉环中脱 落下来形成脱镁叶绿素而使叶绿素褪色或变色。一定条件下，一些金属离子可以进入到 脱镁叶绿素卟啉环中心，取代镁离子形成金属叶绿素衍生物，使之恢复颜色，稳定性大大提 高，而且还具有促进造血、保肝、抗突变等特殊生理功能，广泛应用于食品、医疗、保健等领 域。
[0003] 已经证明，叶绿素降解产物及其衍生物具有杀菌、抗诱变、促进创伤组织愈合、抗 溃疡、保肝、促进造血功能和光动力治疗等多方面的生物活性。因此，叶绿素的深开发有望 成为一个全新的医药和保健品大家族。但是，迄今为止，国内外生物医药科技界特别是药学 界尚未对此形成重视，叶绿素在当今药物化学研究中仍是一片空白。
[0004] 国内外发展抗溃疡治疗药物主要是通过控制胃酸分泌、杀灭幽门螺旋杆菌和保护 胃黏膜3种途径来实现的，现有控制胃酸和保护胃黏膜的药物主要是治标不治本，而我国 目前临床治疗胃溃疡药物大部分是从国外进口或仿制品，很少有自主研发的创新的胃溃疡 新药。
[0005] 全世界范围缺铁性贫血十分严重，补铁药物需求量巨大。据调查，我国缺铁病人高 达2亿，缺铁性贫血发生率达20%，尤其在育龄妇女和婴幼儿童发生率较高，目前国内上市 的补铁剂大多存在吸收利用率低、口感差等不足之处，因此，提高吸收率并降低毒性、克服 恶心、腹泻等不良反应的新型补铁剂成为当前抗贫血药物研究的热点。
【发明内容】
[0006] 本发明所要解决的技术难题提供了 一种结构明确、活性显著、制备简单的二氢卟 吩e6类似物的金属络合物合成制备方法及其在医药领域的应用。本发明的一系列二氢 卟吩e6类似物金属络合物对实验性的胃溃疡模型和缺铁性贫血具有良好的预防或治疗效 果。可以用于研究开发成抗胃溃疡和治疗贫血的潜在药物。
[0007] 本发明的3- (1-烷氧乙基)二氢卟吩e6类似物的金属络合物的化学结构如式I所 示：
【权利要求】
1. 一种3- (1-烷氧乙基)二氢卟吩e6类似物的金属络合物，其特征在于，化学结构如 式I所示：
其中，M为二价金属离子Cu2+、Zn2+、Fe2+、Mn2+、Ni2+、Co2+ 或Pd2+ ; 所述的&为H或取代或未取代的Cm直链或支链烷烃基，优选未取代的(V4直链烷基CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3 或n-C4H9 ; 所述的R2、R3为取代或未取代的(；_6直链或支链烷烃基，优选未取代的Ci_4直链烷基CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3 或n-C4H9。
2. 如权利要求1所述的二氢卟吩e6类似物金属络合物包括如下所述的任何一种化合 物： 2, 7, 12, 18-四甲基-3- (1-乙氧乙基)-8_乙基-13-羧基-15-甲氧酰甲基-17-甲氧 酰乙基-17, 18-二氢卟吩锌络合物； 2, 7, 12, 18-四甲基-3- (1-乙氧乙基）-8-乙基-13羧基-15-甲氧酰甲基-17-甲氧 酰乙基-17, 18-二氢卟吩铜络合物； 2, 7, 12, 18-四甲基-3- (1-乙氧乙基)-8_乙基-13-羧基-15-甲氧酰甲基-17-甲氧 酰乙基-17, 18-二氢卟吩亚铁络合物； 2, 7, 12, 18-四甲基-3- (1-甲氧乙基）-8-乙基-13羧基-15-乙氧酰甲基-17-乙氧 酰乙基-17, 18-二氢卟吩锌络合物； 2, 7, 12, 18-四甲基-3- (1-甲氧乙基)-8_乙基-13-羧基-15-乙氧酰甲基-17-乙氧 酰乙基17, 18-二氢卟吩铜络合物； 2, 7, 12, 18-四甲基-3- (1-甲氧乙基）-8-乙基-13-羧基15-乙氧酰甲基-17-乙氧 酰乙基-17, 18-二氢卟吩亚铁络合物； 2, 7, 12, 18-四甲基-3- (1-甲氧乙基）-8-乙基-13羧基-15-丙氧酰甲基-17-丙氧 酰乙基-17, 18-二氢卟吩锌络合物； 2, 7, 12, 18-四甲基-3- (1-乙氧乙基）-8-乙基-13-羧基15-丁氧酰甲基-17-丁氧 酰乙基-17, 18-二氢卟吩铜络合物。
3. -种如权利要求1所述的如式I所示的化合物的制备方法，以蚕沙中提取分离得到 的二氢卟吩e6为原料，包括酯化、加成、取代和络合步骤，其中： (a) 酯化：蚕沙中提取分离得到的二氢卟吩e6经纯化后，在浓硫酸催化作用下与醇进 行酯化反应，得到2, 7, 12, 18-四甲基-3-乙烯基-8-乙基-13-羧基-15-取代乙基-17-取 代丙基-17, 18-二氢卟吩(化合物IV)，其中各取代基的定义均同权利要求1所述；与二氢 卟吩e6酯化反应的醇为常温下为液态的&_6的低级醇，优选为甲醇、乙醇、丙醇或丁醇； (b) 加成：化合物IV经纯化后与卤代酸的乙酸溶液进行加成反应，生成2, 7, 12, 18-四 甲基-3- (1卤代乙基）-8-乙基-13-羧基-15-取代乙基-17-取代丙基-17, 18-二氢卟 吩(化合物HI);与化合物IV加成反应的卤代酸为溴代酸或氯代酸，优选为溴代酸； (c) 取代：化合物111:||与不同的醇进行取代反应，生成2, 7, 12, 18-四甲基-3- (1-烷 氧乙基)-8_乙基-13-羧基-15-取代乙基-17-取代丙基-17, 18-二氢卟吩(化合物II);与 化合物III取代反应的醇为常温下为液态的(V6的低级醇，优选为甲醇、乙醇、丙醇或丁醇； 其特征在于，（d)络合：化合物II在溶剂中，再与金属盐在N2保护下，搅拌反应生成 2, 7, 12, 18-四甲基-3- (1-烷氧乙基）-8-乙基-13-羧基-15-取代乙基-17-取代丙 基-17, 18-二氢卟吩金属络合物(化合物I)。
4. 如权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述的溶剂为溶解化合物II和金属盐的 有机溶剂为常见低沸点单一有机溶剂或混合溶剂，优选甲醇、乙醇、丙酮和/或二氯甲烷， 更优选二氯甲烷与甲醇的混合溶剂；所述溶剂采用二氯甲烷与甲醇的混合溶剂时，两者的 体积比优选1:20,进一步优选1:2?10。
5. 如权利要求3所述的制备方法，其特征在于与化合物II络合反应的金属盐为常规二 价金属盐供锌剂、供铜剂或供亚铁剂；优选乙酸锌、硝酸锌或氯化锌为供锌剂，更优选乙酸 锌；优选乙酸铜、硫酸铜或氯化铜为供铜剂，更优选乙酸铜；优选氯化亚铁、硫酸亚铁、磷酸 亚铁为供亚铁剂，更优选氯化亚铁。
6. 如权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述络合步骤中所述溶剂与化合物II的 体积质量比优选l〇~200ml/g，更优选5(Tl00ml/g;化合物II与金属盐的摩尔比优选1:1~6， 更优选1:2~4 ;搅拌反应时间为0. 5~16h，更优选l~10h;反应温度优选(T80°C，更优选20? 60°C〇
7. 如权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述的原料即蚕沙中提取分离得到的二 氢卟吩e6和化合物IY即2, 7, 12, 18-四甲基-3-乙烯基-8-乙基-13-羧基-15-取代乙 基-17-取代丙基-17, 18-二氢卟吩的纯化均采用硅胶柱色谱分离，展开剂为常规溶剂，优 选二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮和石油醚（60-90)中的一种或 多种且其中含总体积29T0. 5%的甲酸，优选1. 29T0. 8%甲酸。
8. 如权利要求1所述的二氢卟吩e6类似物的金属络合物在制备抗胃溃疡和抗缺铁性 贫血药物中的应用。
【文档编号】C07D487/22GK104402894SQ201410517045
【公开日】2015年3月11日 申请日期:2014年9月30日 优先权日:2014年9月30日
【发明者】沈凤明, 余建鑫, 吴一书 申请人:海宁市绿升医药科技有限公司