双烷氧基嘧啶拼接3-烯键氧化吲哚衍生物及其制备方法及应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及药物化学技术领域，尤其是一种双烷氧基喀晚拼接3-締键氧化吗I噪衍 生物及其制备方法与应用。
【背景技术】
[0002] 把具有生物活性基团拼接到一个分子骨架中在有机化学和医药化学中是极其重 要的研究领域。（1)3-締键氧化吗I噪是一类重要的杂环化合物，由于其在农药及医药等各方 面的应用，引起来了人们的普遍关注，很多天然产物和医药中的3-締键氧化吗I噪都具有很 好的生物活性。例如，SunitinA I是一种酪氨酸激酶抑制剂，在2006年被批准用于治疗肾 细胞癌和胃肠道间质肿瘤；Woodard等人发现了一系列化合物II，可W作为选择性 plasmodial CDK抑制剂;科斯拉等人发现了一系列化合物III，可W作为人类转谷氨酷胺酶 抑制剂。（2)目前上市或即将上市的抗肿瘤或抗病毒感染的药物相当多都是喀晚衍生而成。 例如:齐多夫定^1(1〇￥11(1;[]16,421')、(1(1(：(双脱氧胞巧)及1^3111；[￥11(1;[]10(拉米夫定)等是^￥逆 转录酶抑制剂。鉴于3-締键氧化吗I噪骨架化合物和喀晚骨架化合物具有潜在的生物活性。 因此，把喀晚骨架拼接到3-締键氧化吗I噪骨架化合物上，合成一系列新的潜在多活性官能 团取代的喀晚拼接3-締键氧化吗I噪衍生物，可W为生物活性筛选提供化合物源，对药物的 筛选和制药行业具有重要的应用价值。（如附图7所示）。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是:提供一种双烷氧基喀晚拼接3-締键氧化吗I噪衍生物及其制备方 法与应用，它是一类重要的医药中间体类似物和药物分子类似物，对药物筛选和制药行业 具有重要的应用价值，且其合成方法非常经济简便。
[0004] 本发明是运样实现的：一种双烷氧基喀晚拼接3-締键氧化吗I噪衍生物，该化合物 具有如下通式(I)的结构：
式中，Ri为烷基;R2为烷基或芳基或H;R3为烷基或面素或H。
[000引双烷氧基喀晚拼接3-締键氧化吗I噪衍生物的制备方法，由2-吗I噪酬与3,5-二氯喀 晚甲醒在无机碱性条件下，按摩尔比为3: 4的比例在醇类溶剂中加热回流，进行 Knoevenagel加成消除反应，同时发生醇径基双取代氯原子反应，获得双烷氧基喀晚拼接3- 締键氧化吗I噪衍生物。
[0006] 所述的无机碱为Na0H、K0H、化2(X)3或K2CO3,无机碱的加入量为氧化吗I噪摩尔量的 50-150%〇
[0007]所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或正下醇。
[000引 2-吗I噪酬和3,5-二氯喀晚甲醒反应溫度为60-100°C，反应时间为1-10小时。
[0009] 本发明的反应原理如下：
式中，Ri为烷基;R2为烷基或芳基或H;R3为烷基或面素或H。
[0010] 通过采用上述技术方案，W2-吗I噪酬与3,5-二氯喀晚甲醒在无机碱性条件下，按 摩尔比为3:4的比例在醇类溶剂中加热回流，进行Knoevenagel加成消除反应，同时发生醇 径基双取代氯原子反应，获得双烷氧基喀晚拼接3-締键氧化吗I噪衍生物。该类化合物包含 潜在的生物活性喀晚骨架和氧化吗I噪骨架，可W为生物活性筛选提供化合物源，对药物的 筛选和制药行业具有重要的应用价值。且发现本发明的化合物能抑制肿瘤细胞生长活性， 可作为抗肿瘤药物用途。本发明操作简单易行，原料合成便宜易得，可W在各种有机醇类溶 剂中进行，也具有较好的空气稳定性，适用性广，对于各种取代基都有很好的兼容性。
【附图说明】
[0011] 附图1及附图2为本发明的实施例1的化合物3a的核磁谱图数据； 附图3及附图4为本发明的实施例1的化合物3b的核磁谱图数据； 附图5及附图6为本发明的实施例1的化合物3c的核磁谱图数据。
[0012] 附图7为本发明的实施例部分化合物的单晶图； 附图8为本发明的实施例1的化合物3m的单晶X衍射图。
【具体实施方式】
[0013] 本发明的实施例1:双烷氧基喀晚拼接3-締键氧化吗I噪衍生物的制备，在圆底烧 瓶中，先加入5 mL溶剂甲醇（同时也是作为一种反应底物），再依次加入2-吗I噪酬0.3 mmol 巧 1.6 mg)，3,5-二氯喀晚甲醒0.4 mmol巧6.8 mg)，化OH 13.2 mg(l.l eq)，80。(：油浴中 揽拌反应12小时，TLC检测反应完全后，反应液减压蒸除溶剂，然后直接硅胶柱层析(300- 400目）分离(石油酸：乙酸乙醋=10:1)，得到黄色固体，即化合物3曰。产率96%，核磁共振和 高分辨质谱测试等结果如下:烙点：271.2-272.6 T;核磁共振和高分辨质谱测试等结果如 下：1h Mffi(CDCl3，400 MHz)5:3.18(s，6H)，6.33(d，J = 6.9Hz，lH)，6.53- 6.41 (m, 2H), 6.94-6.87 (m, 2H), 8.44 (s, IH), 10.66 (s, IH); "C NMR (CDCI3， 100 MHz) δ: 68.2， 78.8， 110.9， 118.3， 126.5， 126.6， 127.4， 128.7， 132.7， 132.9，141.8，152.3，159.2，159.9; HRMS 巧SI-TOF) m/z: Calcd. for Cl出 13化Na〇3 [M+Na]+: 306.0854;化und: 306.0857. 化合物3b-：3p的制备方法同化合物3a，投料比与化合物3a相同，可得到化合物3b-3p，反 应产率和反应时间见表1，但需强调的是本发明的化合物不限于表1所表示的内容。
[0014]本实施例制备化合物3b:黄色固体，产率92%，烙点：195.1-196.9。。核磁共振 和高分辨质谱测试等结果如下:iH NMR (CDCh，400 MHz) δ: 3.54 (S，6H), 7.66 (d，J =9.3 Hz, IH), 7.87 (s, IH), 8.05 (m, IH), 8.39 (d, J = 1.4 Hz, IH), 8.71- 8.75 (m, 4H), 8.86-8.88 (m, 2H), 10.45 (s, IH); "C 醒R (CDCh，100 MHz) δ: 54.5, 99.3, 108.9, 120.8, 122.5, 124.3, 124.5, 126.8, 128.0, 128.7, 129.6, 130.0，134.1，143.4，157.6，167.2; HRMS 巧SI-TOF) m/z: Calcd. for C2iHi7化Na〇3 [M+Na]+: 382.1167;化und: 382.1168. 本实施例制备化合物3c:黄色固体，产率94%，烙点：156.4-157.9 T。核磁共振和高 分辨质谱测试等结果如下：iH NMR (CDCh，400 MHz) δ: 2.50 (S，6H), 4.01 (S，2H), 6.74 (d, J=8.8Hz, IH), 6.99-6.91 (m, 2H), 7.43-7.33 (m, 2H), 7.56-7.49 (m, 4H), 7.67 (s, IH), 9.42 (s, IH); "C NMR (CDCI3， 100 MHz) δ: 42.1， 51.8， 88.9， 97.0, 106.7, 107.7, 109.2, 109.6, 112.2, 113.2, 113.4, 114.2, 120.0, 125.0, 137.2，144.9，145.1，159.6; HRMS 巧SI-TOF) m/z: Calcd. for C2抽 19N3化〇3[M+Na] + : 396.1324;化und: 396.1326. 本实施例制备化合物3d:黄色固体，产率91%，烙点：183.0-184.7 °C。核磁共振和高 分辨质谱测试等结果如下：1η NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 3.93 (S, 3H), 4.78 (S, 3H), 5.46 (s, 6Η), 7.77 (s, IH), 8.04 (d, J=6.9 Hz, IH), 8.27-8.16 (m, IH), 8.40 (s, IH), 9.54 (s, IH); "C 匪R (CDCI3，100 MHz) δ: 20.6，25.9，54.4，99.4， 108.2, 120.8, 122.8, 124.8, 129.3, 130.2, 130.5, 141.7, 157.5, 167.1; HRMS (ESI-TOF) m/z: Calcd. for Cl讯i7N3Na〇3[M+Na] + : 3:34.1167;化und: 3:34.1169. 本实施例制备化合物3e:黄色固体，产率90%，烙点：141.7-142.4 °C。核磁共振和高 分辨质谱测试等结果如下：1η NMR (DMSO-ds, 400 MHz) δ: 2.17 (S, 3H), 3.97 (S, 3Η), 4.95 (s, 2Η), 6.63 (s, IH), 6.85 (d, J = 7.2 Hz, IH), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, IH), 7.26-7.28 (m, IH), 7.32-7.35 (m, 3H), 7.43 (s, IH), 8.64 (s, IH); "C NMR (DMSO-de, 100 MHz) δ： 20.6, 42.7, 54.4, 99.4, 108.8, 120.9, 123.4, 125.0, 127.3, 127.4, 128.6, 128.9, 130.1, 130.7, 136.6, 140.6, 157.5, 166.9, 167.2; HRMS (ESI-TOF) m/z: Calcd. for