专利名称：(2－烷氧基－4－氧代)－戊－2－烯酸酯类化合物的制备方法
技术领域：
本发明属有机化学技术领域，具体涉及一种(2-烷氧基-4-氧代)-戊-2-烯酸酯类化合物(I)的制备方法。
式中R1＝R2＝C1-C4烷基。
背景技术：
(2-烷氧基-4-氧代)-戊-2-烯酸酯类化合物(I)是合成20(S)-喜树碱类[20(S)-Camptothecins]抗肿瘤药物如喜树碱类化合物(Camptothecin)、羟基喜树碱(20(S)-10-Hydroxycamptothecin)、拓扑替康(Topotecan)伊立替康(Irinotecan)等以及具有生物活性天然药物的重要中间体。
Claiser等曾报道(Chem Ber，1907，40，3903)在氯化铵的存在下将乙酰丙酮酸酯乙酯与原甲酸三乙酯在无水乙醇中缩合制备(2-乙氧基-4-氧代)-戊-2-烯酸乙酯(I)的方法，但此法反应时间长达7天方可完成且后处理繁琐。中国专利公告号为1216992的中国专利描述了以甲磺酸或浓硫酸等为催化剂使乙酰丙酮酸酯与原甲酸酯缩合反应制备I类化合物的方法，虽然此法反应时间大幅度缩短，但有大量废酸水产生，环境污染严重或设备腐蚀强。
发明内容
本发明目的在于提供一种反应时间短、且无环境污染的(2-烷氧基-4-氧代)-戊-2-烯酸酯类化合物(I)的制备方法。
本发明提出的所述化合物(I)的制备方法，是在酸催化剂的存在下，将乙酰丙酮酸酯与原甲酸酯在烷基醇中进行缩合反应制得相应的(2-烷氧基-4-氧代)-戊-2-烯酸酯类化合物(I)，收率为85-95％，含量≥98.5％。此方法具有操作简便，反应条件温和，产品纯度高，酸催化剂可反复回收套用等特点。
本发明的合成路线如下
在本发明中，所用的酸催化剂为聚苯乙烯负载路易斯酸(如聚苯乙烯负载三氯化铝、聚苯乙烯负载三氟化硼、聚苯乙烯负载三氯化铁、聚苯乙烯负载无水氯化锌和聚苯乙烯负载四氯化钛等任一种)以及全氟取代树脂磺酸(如Nafion-H树脂)等均有很高的催化效果，反应条件温和，操作简便且这些催化剂均可回收套用。乙酰丙酮酸酯、原甲酸酯与酸催化剂的摩尔比为1∶1.1-10∶0.05-0.1，反应即可顺利完成。缩合反应所用的脂肪醇如无水甲醇、无水乙醇、无水正丙醇、无水正丁醇、无水异丙醇等C1-C4脂肪醇均可作为反应溶剂。这些溶剂来源广泛，价廉易得，回收方便。乙酰丙酮酸酯与脂肪醇的重量体积比为1∶1.3-40(g/ml)，可使反应顺利完成。反应温度控制在25-80℃，反应时间控制在为2-50h，反应即可完成。
本发明的较佳的反应条件为乙酰丙酮酸酯、原甲酸酯与酸催化剂的摩尔比为1∶1.2-2∶0.05-0.1。
乙酰丙酮酸酯与C1-C4脂肪醇的重量体积比为1∶1.3-5.5(g/ml)。
酸催化剂为聚苯乙烯负载三氯化铁或聚苯乙烯负载三氯化铝或Nafion-H树脂，这三种催化剂催化效果最好且制备方便，价廉易得，可回收套用。
脂肪醇为无水甲醇或无水乙醇，价廉易得，来源广泛，回收方便。
反应温度为45-50℃。
反应时间为5-10h。
本发明反应条件温和，操作简便，催化剂可回收套用，环境污染小，适合于工业化生产具体实施方式
下面通过实施例进一步具体描述本发明，但不限于这些实施例。
实施例1(2-甲氧基-4-氧代)-戊-2-烯酸甲酯(I)的制备将乙酰丙酮酸甲酯(14.4g，0.1mol)，原甲酸三甲酯(11.7g，0.11mol)，聚苯乙烯负载三氯化铁(6.8g，0.01mol)和无水甲醇(25mL)置干燥反应瓶中，于45℃充分搅拌5h。反应毕，冷却至室温，过滤，回收催化剂，滤液减压回收甲醇。向剩余物中加入乙酸乙酯(150mL)，继续搅拌5min，静置，分出有机层，依次用10％碳酸钠溶液(20mL×5)，水(20mL×3)，饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸镁干燥。回收溶剂后，减压蒸馏，收集107-109℃/13mmHg馏分，得淡黄色油状物I(R1＝R2＝CH3，13.4g，85％)。纯度为98.2％(GC-MS)。
1H NMR(CDCl3)δ＝6.36(s，1H，CH)，3.58(s，3H，OCH3)，3.86(s，3H，CO2CH3)，2.25(s，3H，CH3)ppm.
EI-MS(m/z)＝158(M+)，143(M+-CH3).
实施例2(2-甲氧基-4-氧代)-戊-2-烯酸甲酯(I)的制备将乙酰丙酮酸甲酯(14.4g，0.1mol)，原甲酸三甲酯(31.9g，0.3mol)，聚苯乙烯负载四氯化钛(139.8g，0.2mol)和无水甲醇(50mL)置干燥反应瓶中，于60℃充分搅拌2h。反应毕，冷却至室温，过滤，回收催化剂，滤液减压回收甲醇。向剩余物中加入乙酸乙酯(200mL)，继续搅拌5min，静置，分出有机层，依次用10％碳酸钠溶液(30mL×5)，水(30mL×3)，饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸镁干燥。回收溶剂后，减压蒸馏，收集107-109℃/13mmHg馏分，得淡黄色油状产物I(R1＝R2＝CH3，14.2g，90％)。纯度为98％(GC-MS)。1HNMR和MS均与实施例1一致。
实施例3(2-乙氧基-4-氧代)-戊-2-烯酸乙酯(I)的制备将乙酰丙酮酸乙酯(15.8g，0.1mol)，原甲酸三乙酯(16.3g，0.11mol)，聚苯乙烯负载三氯化铁(6.8g，0.01mol)和无水乙醇(25mL)置干燥反应瓶中，于45℃充分搅拌5h。反应毕，冷却至室温，过滤，回收催化剂，滤液减压回收甲醇。向剩余物中加入乙酸乙酯(150mL)，继续搅拌5min，静置，分出有机层，依次用10％碳酸钠溶液(20mL×5)，水(20mL×3)，饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸镁干燥。回收溶剂后，减压蒸馏，收集127-129℃/11mmHg馏分，得淡黄色油状物I(R1＝R2＝C2H5，16.7g，90％)。纯度为98.2％。(GC-MS)。
1H NMR(CDCl3)δ＝6.36(s，1H，CH)，4.15(q，2H，OCH2)，4.29(q，2H，CO2CH2)，2.25(t，3H，CH3)，1.31(q，3H，CH3)，1.26(q，3H，CH3)ppm.
EI-MS(m/z)＝187(M+1)，186(M+)，157(M+-C2H5).
实施例4(2-乙氧基-4-氧代)-戊-2-烯酸乙酯(I)的制备将乙酰丙酮酸乙酯(15.8g，0.1mol)，原甲酸三乙酯(16.3g，0.11mol)，聚苯乙烯负载四氯化钛(139.8g，0.2mol)和无水乙醇(50mL)置干燥反应瓶中，于60℃充分搅拌2h。反应毕，冷却至室温，过滤，回收催化剂，滤液减压回收甲醇。向剩余物中加入乙酸乙酯(200mL)，继续搅拌5min，静置，分出有机层，依次用10％碳酸钠溶液(30mL×5)，水(30mL×3)，饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸镁干燥。回收溶剂后，减压蒸馏，收集127-129℃/11mmHg馏分，得淡黄色油状物I(R1＝R2＝C2H5，16.1g，87％)。纯度为98％(GC-MS)。1H NMR和MS均与实施例3一致。
权利要求
1.一种制备(2-烷氧基-4-氧代)-戊-2-烯酸酯(I)的方法， 式中R1＝R2＝C1-C4烷基，其特征在于在酸催化剂存在下，乙酰丙酮酸酯与原甲酸酯在脂肪醇中进行缩合反应得到(2-烷氧基-4-氧代)-戊-2-烯酸酯类化合物(I)，具体制备条件是(1)缩合反应的酸催化剂为聚苯乙烯负载路易斯酸或全氟取代树脂磺酸；用的脂肪醇为C1-C4的脂肪醇；(2)乙酰丙酮酸酯、原甲酸酯与酸催化剂的摩尔比为1∶1.1-10∶0.05-0.5；(3)乙酰丙酮酸酯与脂肪醇的重量体积比为1∶1.3-40；(4)反应温度为25-80℃；(5)反应时间为2-50h。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于乙酰丙酮酸酯、原甲酸酯与酸催化剂的摩尔比为1∶1.2-2∶0.05-0.1。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于乙酰丙酮酸酯与脂肪醇的重量体积比为1∶1.3-5.5。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所用的酸催化剂为聚苯乙烯负载三氯化铁或聚苯乙烯负载三氯化铝或Nafion-H树脂。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所用的脂肪醇为无水甲醇或无水乙醇。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于反应温度为45-50℃。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于反应时间为5-10h。
全文摘要
本发明属有机化学技术领域，具体为一种(2－烷氧基－4－氧代)－戊－2－烯酸酯类化合物的制备方法。现有技术存在着反应时间长，收率低，三废污染严重等弊端。本发明在酸催化下，将乙酰丙酮酸酯与原甲酸酯在脂肪醇中进行缩合反应即得相应的(2－烷氧基－4－氧代)－戊－2－烯酸酯。本发明方法反应条件温和，操作简短，产品纯度高，适合于工业化生产。
文档编号B01J31/06GK1995006SQ20061014816
公开日2007年7月11日 申请日期2006年12月28日 优先权日2006年12月28日
发明者陈芬儿, 赵磊 申请人:复旦大学