专利名称：一种催化氢化酰基吡啶为取代哌啶化合物盐酸盐的方法
技术领域：
本发明涉及化合物的制备方法，特别是涉及一种催化氢化酰基吡啶为取代哌啶化合物盐酸盐的方法。
背景技术：
取代哌啶及其衍生物是药物研究中的重要药效团和合成中间体。如下所示4-取代哌啶衍生物1不仅具有潜在的CCR5拮抗活性，也显示出很好的抗HIV-1活性(Shinichi，I.；Takashi，I.；Youichi，N.et al.J.Med.Chem.，2006，49，2784-2793.)；Ifenprodil(2)具有抗高血压活性(Etsuo O.；Hitoshi T.；Hiroyuki H.et al.J.Med.Chem.，1993，36，417-420.)；类似的二苯基酰胺衍生物3可作为钠离子通道的阻滞剂(IoannisR.；Sheryl H.and Roy D.S.J.Med.Chem.，1996，39，1514-1520.)。
使用4-取代吡啶为原料在催化氢化条件下对吡啶环进行氢化还原是制备4-取代哌啶衍生物的重要方法之一。例如专利文献报道，苯基吡啶基酮及其衍生物经水合肼还原得到相应的苄基吡啶化合物后，再用催化氢化的方法将吡啶环还原，得到相应的苄基哌啶化合物(Wick，A.；Frost，J.；Gaudilliere，B.；Bertin，J.；Dupont，R.；Rousseau，J.US Patent4,690,931，1987)。又例如α-苯基-4-吡啶甲醇在醋酸溶剂中使用相对较高的温度(60-80℃)和压力(8-10bar)进行Pd-C催化氢化，在氢解除去羟基的同时也将吡啶环还原成为哌啶环(Bela，A.；Agnes，P.；Gabor，T.；Laszlo，V.and Ferenc F.Eur.J.Org.Chem.，2004，3623-3632.)。
但是，这两种最具代表性的方法均存在有一定的缺陷。例如水合肼本身具有较大的毒性和操作的危险性；在醋酸溶剂中进行的氢化反应，基本上失去了环境友好的特性，不仅后处理较繁琐，而且只得到较低至中等的收率。
发明内容
本发明的目的是提供一种催化氢化酰基吡啶为取代哌啶化合物盐酸盐的方法。
本发明所提供的催化氢化酰基吡啶为取代哌啶化合物盐酸盐的方法，是将式I或式II结构的酰基吡啶在Pd-C催化剂和偕二氯烷烃的存在下，进行催化氢化反应，得到取代哌啶化合物盐酸盐； 其中，R为H、烷基或芳基；所述偕二氯烷烃通式为R1R2CCl2，其中，R1、R2为H、C1-C10的烷基或有1-5个氯原子和/或氟原子取代的C1-C10烷基。
在酰基吡啶中，R烷基时，优选的为C1-C20的直链烷基、支链烷基或环烷基；或者带有烷氧基或芳基取代基的C1-C20的直链烷基、支链烷基或环烷基。R为芳基时，优选的芳基为苯基或取代苯基，取代基为H、C1-C10的烷基、C1-C10的烷氧基。
在本发明中，偕二氯烷烃可以是各种商品化试剂，常用的有二氯甲烷、1，1-二氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、1，1-二氯-2-氟乙烷、1，1-二氯-2，2，2-三氟乙烷、1，1-二氯丙烷、2，2-二氯丙烷、1，1-二氯-3，3-二甲基丁烷、1，1-二氯环戊烷和1，1-二氯环己烷等；优选为1，1-二氯乙烷或者1，1-二氯-3，3-二甲基丁烷。
本发明对于反应溶剂没有特殊要求，常用反应溶剂为MeOH、EtOH、i-PrOH、t-BuOH或EtOAc；优选为MeOH或EtOH。
在本发明方法中，Pd-C催化剂和偕二氯烷烃的用量对于反应的进行影响不大，但可以影响反应的速度和反应时间，通常情况下，Pd-C催化剂的用量为所述酰基吡啶重量的1-100％；所述偕二氯烷烃与所述酰基吡啶的摩尔比为1∶1以上，甚至可以作为共溶剂，优选为1.1∶1。
应用本发明方法，产物取代哌啶化合物盐酸盐有时会有两种一种是哌啶醇盐酸盐，另一种是烷基哌啶盐酸盐。可以采用如下条件来提高反应的选择性当R为芳基时，在常压和稍高于室温的温度(35-45℃)下，可以选择性地得到单一的4-(芳甲基)哌啶盐酸盐。
当R为H或烷基时，在室温和40-80psi的氢压下，可以选择性地得到单一的(α-烷基)哌啶甲醇盐酸盐。
本发明通过在催化体系中加入偕二氯烷烃，在温和条件下顺利地将吡啶环还原为哌啶盐酸盐，而且，所生成的盐酸盐为产物的分离和纯化带来诸多方便。本发明方法产率高、选择性好、反应条件温和，并且分离过程简便。
具体实施例方式
在通常的Pd-C催化氢化反应体系中加入偕二氯化物(R1R2CCl2)，酰基吡啶[芳基吡啶基酮(4)或者烷基吡啶基酮(5)]几乎可以定量地、高度化学选择性地被转化为相应的4-(芳甲基)哌啶盐酸盐(6)或者(α-烷基)哌啶甲醇盐酸盐(9)，反应方程式如下 根据对实验跟踪的结果，我们发现酰基吡啶[芳基(4-吡啶基)酮(4)和烷基吡啶基酮(5)]中的酮羰基在Pd-C催化氢化反应中首先被还原成为吡啶甲醇中间体(10和11)。然后，偕二氯化物在Pd-C催化氢化条件下，发生催化氢化脱氯反应。产生的氯化氢将吡啶甲醇中间体(10和11)原位转化成盐酸盐(12和13)。盐酸盐的生成不仅除去了吡啶氮原子对催化剂的毒化影响，而且将吡啶环进一步极化，使芳香稳定性进一步降低，反应历程如下。所以，不仅在温和条件下可以顺利地将吡啶环还原成为哌啶盐酸盐，而且生成的盐酸盐又给产物的分离和纯化带来诸多的方便，简单的过滤即可实现产物与原料的分离。而且，上述反应的反应条件非常温和，可以在低于35℃和80psi氢压下进行。
在本发明的实验条件下，当-R为芳基或烷基时，所得到的吡啶甲醇中间体(10和11)的反应活性表现出显著差异当-R为芳基时，化合物10分子中的羟基由于受到相连芳基的活化，继续发生C-O键的氢解反应生成亚甲基，最后选择性地生成4-(芳甲基)哌啶盐酸盐(6)。而当-R为烷基时，化合物11分子中的羟基与烷烃相连，在本发明反应条件下可以控制完全不发生C-O键的氢解反应，最后选择性地生成(α-烷基)哌啶甲醇盐酸盐(9)。
在本发明中，偕二氯代烷烃(R2R1CCl2)是指在一个C原子上有两个取代氯原子的烷烃，分子中的R2和R1可以是氢原子或者C1-C10的烷基(直链烷基、支链烷基和环烷基)，在这些烷烃链上可以有1-5个氯原子或者氟原子在偕二氯碳原子以外的任何位置上取代。最好选用6个碳原子以内的偕二氯代烷烃，这样在后处理时容易除去。实验证明，偕二氯代烷烃在本发明选择的Pd/C催化氢化实验条件下，所发生的还原去氯反应是一个受底物控制的过程。在没有含氮底物存在时，不会发生还原去氯反应。在含氮底物存在时，偕二氯代烷烃中的两个氯原子只有一个发生还原去氯反应生成氯化氢。所以，该反应任何时候均不会产生过量的氯化氢而使催化剂毒化。最常用的偕二氯代烷烃是那些商品化合物，例如二氯甲烷、1，1-二氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、1，1-二氯-2-氟乙烷、1，1-二氯-2，2，2-三氟乙烷、1，1-二氯丙烷、2，2-二氯丙烷、1，1-二氯-3，3-二甲基丁烷、等等1，1-二氯环戊烷和1，1-二氯环己烷等等。最好使用1，1-二氯乙烷或者1，1-二氯-3，3-二甲基丁烷，因为它们的沸点相对较高，操作时容易定量进行。当它们释放出一个氯原子后生成的一氯化合物的沸点降低了许多，又容易从体系中除去。理论上，偕二氯代烷烃与底物的摩尔比是1∶1，但最好使用1.1∶1。过量的偕二氯代烷烃对反应的选择性和产率不产生负面影响。所以，在实际操作中偕二氯代烷烃的用量相对随意。
在发明中，催化氢化还原反应可以在MeOH、EtOH、i-PrOH、t-BuOH和EtOAc等溶剂中进行。实验证明在催化剂用量、反应温度、氢气压力等等相同的条件下，MeOH和EtOH为溶剂时产物的产率和选择性最好，更优选反应溶剂为MeOH。
本发明中，反应温度一般在反应溶剂的沸点之下；在高温条件下，可以加快反应速度，此时需要选择高沸点溶剂，以保证反应顺利进行。反应中，H2压力一般可控制在常压至80psi范围之内，提高H2压力，也有利于反应的进行，但对反应的设备有特殊的要求。
第一部分芳基(4-吡啶基)酮(4)的氢化还原如下式所示芳基(4-吡啶基)酮(4)的还原可用苯基(4-吡啶基)酮(4a)为例来说明。在本发明中，Pd-C催化剂中Pd的含量可以在1％-50％范围即可，实际情况主要受到反应压力、温度和时间的影响。一般可以方便地选用商品化的5％或者10％的Pd-C催化剂。从反应的综合条件考量，最好选用10％的Pd-C催化剂。10％Pd-C催化剂的用量一般为底物重量的1-100％即可，如表1所示。从经济的角度考量，最好选用25％；少于25％的用量仍然可以完成该反应，但是需要提高反应温度或者延长反应时间。从省时的角度考量，实验室操作最好选用50％的用量。使用超过100％的用量时则可以使反应在常温常压下进行。
表1.Pd/C催化剂用量对4a催化氢化反应的影响a
a.氢压＝1大气压。b.母液中含有不成盐的混合物。
在本发明中，芳基(4-吡啶基)酮中的芳基(-R)主要指苯基和取代苯基，取代基的范围包括氢原子(H)；烷基(-R)，其中包括1-10个碳原子的直链烷基、支链烷基和环烷基；烷氧基(-OR)，其中R＝1-10个碳原子的直链烷基、支链烷基和环烷基。取代基可以在苯环的邻位、间位、或对位取代，也可以同时在这些位置上进行取代。
如果苯环上有一个或者多个氟原子的话，反应受到明显的影响。例如(4-氟苯基)(4-吡啶基)酮(4h)在同样的条件下生成4-(4-氟苯甲基)哌啶盐酸盐(6h)和(4-氟苯基)(4-哌啶基)甲醇盐酸盐(8h)的混合物。这主要是因为苯环对苄醇的活化明显降低，以至于反应中间体苄醇不能够完全发生羟基的氢解反应。但是，当使用CH2Cl2作为氯源时，该反应可以化学选择性地生成单一产物(4-氟苯基)(4-哌啶基)甲醇盐酸盐(8h)(表2)。这主要是因为CH2Cl2具有更高的氢化去氯活性，可以快速地生成吡啶盐酸盐。一旦吡啶盐酸盐被还原成为哌啶盐酸盐，原来的苄基醇就被转化成为哌啶基甲醇。因此，醇羟基的C-O氢解反应就完全被阻止。
表2 4-(4-氟苯甲酰基)吡啶(4h)的选择性催化氢化还原a
a.Pd-C催化剂用量为50％w/w。b.实验1-4的母液中含有不成盐的混合物，但不影响分离。
在本发明的实验条件下，芳基吡啶基酮反应的第一步是将羰基还原成为羟基，然后就产生二个竞争反应a)吡啶环被还原成为哌啶环；b)羟基被氢解生成亚甲基。反应b的快慢对反应a不产生任何影响。但是，反应a首先完成的话，吡啶对羟基的活化能力就消失，因此反应b中羟基被氢解生成亚甲基的速度将大幅度地降低。所以，必须保持适当的反应温度，增加羟基的氢解能力，才能选择性地得到单一的4-(芳甲基)哌啶盐酸盐(6)。在常压下，35-55℃之间进行的反应给出最理想的反应速度、选择性、和产率，首选使用35℃。低于35℃时，有时产物中有少量的苄醇化合物。温度对反应速度的影响非常显著，例如苯基(4-吡啶基)酮(4a)在35℃时需要12小时完成反应，在55℃时只需要4.5个小时。如果应用更高的温度则需要更换合适的溶剂，在实验室制备中没有必要。
反应中氢气压力的变化对反应速度和产物的选择性也有显著的的影响。如果保持反应温度在35-55℃之间，在15-80psi之间氢压下进行的反应均不对化学选择性产生明显的影响。但是在室温下，氢气压力的变化对反应选择性的影响相当明显。例如苯基(4-吡啶基)酮(4a)在常压下生成1∶3的6a和8a的混合物；但是80psi氢气压力下定量地生成单一的产物4-(苯甲基)哌啶盐酸盐(6a)。
按照如下实验条件以ClCH2CHCl2或CH2Cl2作为偕二氯烷烃，MeOH为溶剂，在35℃、1atm氢压下，芳基(4-吡啶基)酮底物分子均可以顺利地被转化成为4-(芳甲基)哌啶盐酸盐(6)。如表3所示，所有的转变具有高度的化学选择性和几乎定量的产率。
表3.芳基(4-吡啶基)酮(4)的氢化还原举例
a.Pd/C量为100％w/w；b.CH2Cl2被用做氯源。
实施例1、4-苄基哌啶盐酸盐(6a)的制备将4-苯甲酰基吡啶(4a，366mg，2.0mmol)，10％Pd-C(183mg，50％w/w)，和1，1，2-三氯乙烷(320mg，2.4mmol)在甲醇(30mL)中生成的悬浮液，在35℃和一个大气压的氢压下搅拌12h后，氢气吸收完全停止。过滤出Pd-C后，蒸去滤液中的甲醇，生成的白色固体用无水乙醚洗涤后，经CH3OH-Et2O重结晶得到4-苄基哌啶盐酸盐(6a)的白色晶体(42mg，98％)。
mp180-181℃(MeOH-Et2O)；IRν3427，3371，3026，2733，1595，1497，1471，1452，1074cm-1；13C NMRδ140.0，129.4，128.6，126.4，44.1，41.5，35.1，28.2；Calcd for C12H18ClNC，68.07％；H，8.57％；N，6.62％；FoundC，67.94％；H，8.56％；N，6.51％.
实施例2、4-(4-甲基苄基)哌啶盐酸盐(6b)的制备按照实施例1相同的实验步骤，以(4-甲基苯基)-4-吡啶基酮(4b)为原料，得到4-(4-甲基苄基)哌啶盐酸盐(6b)；mp218-220℃(MeOH-Et2O)；IRν3448，3382，3035，2505，1593，1515，1473，1451cm-1；13C NMRδ136.8，135.5，129.2，129.0，43.9，41.2，35.2，28.2，20.4；Calcd for C13H20ClNC，69.16％；H，8.93％；N，6.20％；FoundC，69.18％；H，8.93％；N，6.14％.
实施例3、4-(2-甲基苄基)哌啶盐酸盐(6c)的制备按照实施例1相同的实验步骤，从(2-甲基苯基)-4-吡啶基酮(4c)得到4-(2-甲基苄基)哌啶盐酸盐(6c)；mp225-207℃(MeOH-Et2O)；IRν3447，3374，2726，1635，1592，1494，1456cm-1；13C NMRδ138.2，136.9，130.4，130.3，126.6，125.9，44.1，38.7，34.0，28.3，18.6；Calcd for C13H20ClNC，69.16％；H，8.93％；N，6.20％；FoundC，69.11％；H，8.89％；N，6.26％.
实施例4、4-(4-甲氧基苄基)哌啶盐酸盐(6d)的制备按照实施例1相同的实验步骤，从(4-甲氧基苯基)-4-吡啶基酮(4d)得到4-(4-甲氧基苄基)哌啶盐酸盐(6d)；mp172-174℃(MeOH-Et2O)；IRν3448，2841，2723，1613，1593，1513，1455，1443，1246，1029cm-1；13C NMRδ157.2，132.6，130.4，113.9，55.4，44.0，40.5，35.2，28.1；Calcd for C13H20ClNOC，64.59％；H，8.34％；N，5.79％；FoundC，64.48％；H，8.35％；N，5.66％.
实施例5、4-(3-甲氧基苄基)哌啶盐酸盐(6e)的制备按照实施例1相同的实验步骤，从(3-甲氧基苯基)-4-吡啶基酮(4e)得到4-(3-甲氧基苄基)哌啶盐酸盐(6e)；mp150-152℃(MeOH-Et2O)；IRν3423，2840，2466，1611，1582，1488，1470，1454，1259，1046cm-1；13C NMRδ158.9，141.8，129.7，122.2，114.8，111.7，55.3，44.0，41.5，35.0，28.2；Calcd for C13H20ClNOC，64.59％；H，8.34％；N，5.79％；FoundC，64.67％；H，8.28％；N，5.71％.
实施例6、4-(2，4-二甲氧基苄基)哌啶盐酸盐(6f)的制备按照实施例1相同的实验步骤，从(2，4-二甲氧基苯基)-4-吡啶基酮(4f)得到4-(2，4-二甲氧基苄基)哌啶盐酸盐(6f)；mp178-180℃(MeOH-Et2O)；IRν3449，2932，1611，1506，1464，1146cm-1；13C NMRδ158.8，158.2，131.4，120.4，104.8，98.6，55.44，55.36，44.0，35.2，33.9，28.3；Calcd for C14H22ClNO2C，61.87％；H，8.16％；N，5.15％；FoundC，61.68％；H，8.18％；N，5.21％.
实施例7、4-(3，4-二甲基苄基)哌啶盐酸盐(6g)的制备按照实施例1相同的实验步骤，从(3，4-二甲基苯基)-4-吡啶基酮(4g)得到4-(3，4-二甲基苄基)哌啶盐酸盐(6g)；mp218-219℃(MeOH-Et2O)；IRν 3420，2909，1586，12053420，2909，1586，1205cm-1；13C NMRδ137.3，136.2，133.7，130.4，129.5，126.7，43.9，41.3，35.3，28.3，19.1，18.7；
Calcd for C14H22ClNC，70.13％；H，9.25％；N，5.84％；FoundC，69.93％；H，9.18％；N，5.96％.
实施例8、4-(3，5-二甲基苄基)哌啶盐酸盐(6h)的制备按照实施例1相同的实验步骤，从(3，5-二甲基苯基)-4-吡啶基酮(4h)得到4-(3，5-二甲基苄基)哌啶盐酸盐(6h)；mp184-186℃(MeOH-Et2O)；IRν3442，2955，2768，1607，1588，1450cm-1；13C NMRδ139.8，137.5，127.4，127.0，43.9，41.7，35.2，28.3，20.8；Calcd for C14H22ClNO2C，61.87％；H，8.16％；N，5.15％；FoundC，61.68％；H，8.18％；N，5.21％.
实施例9、α-(4-氟苯基)-4-哌啶甲醇盐酸盐(6i)的制备按照实施例1相同的实验步骤，从(4-氟苯基)-4-吡啶基酮(4i)得到α-(4-氟苯基)-4-哌啶甲醇盐酸盐(6i)；mp248-250℃(dec.)，(MeOH-Et2O)；IRν3339，2950，2813，2718，1509，1223cm-1；13C NMRδ163.8，160.6，137.5，128.7，128.5，115.5，115.2，76.6，43.9，43.8，40.1，25.1，25.0；Calcd for C12H17ClFNOC，58.66％；H，6.97％；N，5.70％；FoundC，58.67％；H，7.12％；N，5.55％.
第二部分烷基吡啶基酮(5)的还原烷基吡啶基酮(5)的还原在催化剂的应用和偕二氯代烷烃两项上与芳基(4-吡啶基)酮(4)中的表述完全一致。
在本发明中，底物烷基吡啶基酮可以是2-或者4-烷基吡啶基酮，其中的烷基(-R)可以包括氢原子(H)；1-20个碳原子的直链烷基、支链烷基和环烷基，其中在距离酮羰基两个碳原子以外的任何碳原子上可以有烷氧基取代(-OR1，其中R1＝1-10个碳原子的直链烷基、支链烷基和环烷基)和芳基取代(-Ar，其中Ar＝苯基；在苯环任何位置上带有1-4个碳原子的直链烷烃、支链烷烃和环烷烃；或者苯环任何位置上带有1-4个碳原子的直链烷氧基、支链烷氧基和环烷氧基)。
如前所述当烷基吡啶基酮(5)被氢化还原成为吡啶基苄醇(11)时，后续反应中存在有二个竞争反应a)吡啶环被还原成为哌啶环；b)苄醇被氢解生成亚甲基。如果反应b先发生，则最后生成烷基哌啶盐酸盐(7)。如果反应a先发生，原来的吡啶基苄醇则成为哌啶基醇。因此，醇羟基完全失去被氢解的可能性，最后生成(α-烷基)哌啶甲醇盐酸盐(9)。
按照前面所述的反应条件，虽然烷基吡啶基酮(5)的氢化还原总产率几乎总是定量完成，但生成的产物均为烷基哌啶盐酸盐(7)和(α-烷基)哌啶甲醇盐酸盐(9)的混合物。我们发现混合物中烷基哌啶盐酸盐(7)和(α-烷基)哌啶甲醇盐酸盐(9)的比例随着烷基链长的变化而变化。如表4所示烷基的碳链越长，生成(α-烷基)哌啶甲醇盐酸盐(9)的比例越高。
表4.烷基吡啶基酮(5)在氢化还原中竞争反应的变化规律
为了增加氢化还原产物的化学选择性，以4-吡啶基甲醛(5a)为例，对反应温度进行了测试。结果显示升高反应温度可以明显加快反应速度。虽然有增加化合物7a比例的趋势，但在55℃时仍然有25％的产物9a。
接着对底物5a的反应压力进行了测试。结果显示压力与温度对反应选择性的影响正好相反。增加反应压力不仅可以明显加快反应速度，而且具有显著增加化合物9a比例的趋势。在室温和60psi时的反应已经显现出高度的化学选择性，几乎定量地给出单一的产物9a。
对较短链长的烷基底物(5a-d，表4)来讲，较低的反应温度有利于反应的选择性，首选温度是室温。对较长链长的烷基底物来讲，实验室制备以室温最好。但是从节省时间的角度考量，可以在室温以上任何温度进行，当反应温度超过甲醇沸点时可以更换高沸点溶剂。为增加较短链长底物(5a-d，表4)的化学选择性，必须使用一定的氢压，80psi以内的氢压就可以达到非常满意的效果。较长链长的底物在常压下就具有非常满意的选择性，但是选择较高的压力可以节省时间。
按照如下实验条件以ClCH2CHCl2或CH2Cl2作为偕二氯烷烃，MeOH为溶剂，在15-80psi氢压下，烷基吡啶基酮底物分子(5)均可以顺利地被转化成为(α-烷基)哌啶基甲醇盐酸盐(9)。如表5所示，所有的氢化还原反应均以高度的化学选择性和几乎定量的产率生成相应的产物。
表5.烷基吡啶基酮(5)的催化氢化还原
a.CH2Cl2被用做氯源，所有反应在常温下进行。
实施例10、4-哌啶甲醇盐酸盐(9a)的制备将4-吡啶基甲醛(5a，214mg，2.0mmol)，10％Pd-C(163mg，50％w/w)，二氯甲烷(204mg，2.4mmol)的甲醇(30mL)混合物，在25℃和40psi的氢压下搅拌6.5h后，氢气吸收完全停止。过滤出Pd-C，蒸去滤液中的甲醇，生成的淡黄色固体用无水乙醚洗涤后，经CH3OH-Et2O重结晶得到4-哌啶甲醇盐酸盐(9a)的白色晶体(297mg，98％)；mp128-130℃(MeOH-Et2O)；IRν3261，2937，2888，2821，2731，2509，1617，1102，1016cm-1；13C NMRδ65.5，43.8，35.4，25.1；Calcd for C6H14ClNOC，47.52％；H，9.31％；N，9.24％；FoundC，47.17％；H，9.41％；N，9.11％.
实施例11、α-甲基-4-哌啶甲醇盐酸盐(9b)的制备按照实施例10相同的实验步骤，以4-乙酰基吡啶(5b)为原料，1，1，2-三氯乙烷为偕二氯烷烃，反应得到α-甲基-4-哌啶甲醇盐酸盐(9b)；mp108-110℃(MeOH-Et2O)；IRν3404，2968，2812，2722，2496，1602，1453，1057cm-1；13C NMRδ70.4，44.1，44.0，40.2，28.2，24.6，24.3，19.1；Calcd for C7H16NOClC，50.75％；H，9.73％；N，8.46％；FoundC，50.66％；H，9.85％；N，8.44％.
实施例12、α-乙基-4-哌啶甲醇盐酸盐(9c)的制备按照实施例10相同的实验步骤，以4-丙酰基吡啶(5c)为原料，1，1，2-三氯乙烷为偕二氯烷烃，反应得到α-乙基-4-哌啶甲醇盐酸盐(9c)；mp106-108℃(MeOH-Et2O)；IRν3394，3068，2959，2936，2819，2715，1578，1378，994cm-1；13C NMRδ75.6，44.2，44.1，38.3，25.8，25.1，23.8，9.4；Calcd for C8H18ClNOC，53.47％；H，10.10％；N，7.80％；FoundC，53.52％；H，10.14％；N，7.78％.
实施例13、α-正丁基-4-哌啶甲醇盐酸盐(9d)的制备将4-戊酰基吡啶(5d，326mg，2.0mmol)，10％Pd-C(163mg，50％w/w)，1，1，2-三氯乙烷(320mg，2.4mmol)的甲醇(30mL)混合物，在25℃和40psi的氢压下搅拌6.5h后，氢气吸收完全停止。过滤出Pd-C，蒸去滤液中的甲醇，生成的淡黄色固体用无水乙醚洗涤后，经CH3OH-Et2O重结晶得到α-正丁基-4-哌啶甲醇盐酸盐(9d)的白色晶体(415mg，100％)；mp112-114℃(MeOH-Et2O)；IRν 3392，2954，2928，2860，2818，2716，1579，1449，1380，994cm-1；13C NMRδ74.1，44.3，44.2，38.9，32.8，27.5，25.2，23.8，22.4，138；Calcd for C10H22ClNOC，57.82％；H，10.67％；N，6.74％；FoundC，57.75％；H，10.79％；N，6.72％.
实施例14、α-戊基-4-哌啶甲醇盐酸盐(9e)的制备按照实施例13相同的实验步骤，以4-己酰基吡啶(5e)为原料，反应得到α-戊基-4-哌啶甲醇盐酸盐(9e)；mp108-110℃(MeOH-Et2O)；IRν3393，3070，2951，2924，2859，2819，2716，1580，1466，1448，1379cm-1；13C NMRδ74.0，44.2，44.1，38.9，33.1，31.4，25.2，24.9，23.7，22.3，13.7；Calcd for C11H24ClNOC，59.57％；H，10.91％；N，6.32％；FoundC，59.68％；H，10.79％；N，6.47％.
实施例15、α-己基-4-哌啶甲醇盐酸盐(9f)的制备按照实施例13相同的实验步骤，以4-庚酰基吡啶(5f)为原料，反应得到α-己基-4-哌啶甲醇盐酸盐(9f)；mp98-100℃(MeOH-Et2O)；IRν3394，3370，3064，2955，2925，2715，1133cm-1；13C NMRδ74.0，44.2，38.9，33.1，31.4，28.8，25.2，23.7，22.3，13.7；Calcd for C12H26ClNOC，61.12；H，11.11；N，5.94；FoundC，61.28；H，11.07；N，5.87.
实施例16、α-辛基-4-哌啶甲醇盐酸盐(9g)的制备按照实施例13相同的实验步骤，以4-壬酰基吡啶(5g)为原料，反应得到α-辛基-4-哌啶甲醇盐酸盐(9g)；mp107-108℃(MeOH-Et2O)；
IRν3392，3366，3067，2955，2923，2716，1108cm-1；13C NMRδ73.9，44.1，44.0，33.6，31.9，29.7，29.4，25.8，25.4，23.5，22.6，13.9.
Calcd for C14H30ClNOC，63.73％；H，11.46％；N，5.31％；FoundC，63.47％；H，11.32％；N，5.29％.
实施例17、α-(2-苯基乙基)-4-哌啶甲醇盐酸盐(9h)的制备按照实施例13相同的实验步骤，以4-(3-苯基丙酰基)-吡啶(5h)为原料，反应得到α-(2-苯基乙基)-4-哌啶甲醇盐酸盐(9h)；mp170-171℃(MeOH-Et2O)；IRν3628，3382，2947，2825，2802，2725，1578，1495，1450cm-1；13C NMRδ142.5，128.7，126.0，73.2，44.1，44.0，39.0，35.3，31.7，25.2，23.5；Calcd for C14H22ClNOC，65.74％；H，8.67％；N，5.48％；FoundC，65.68％；H，8.44％；N，5.50％.
实施例18、α-丁基-2-哌啶甲醇盐酸盐(9i)的制备按照实施例13相同的实验步骤，以2-(戊酰基)吡啶(5i)为原料，反应得到α-丁基-2-哌啶甲醇盐酸盐(9i)；mp132-134℃(MeOH-Et2O)；IRν3423，2956，2869，1486，1470，1447，1080cm-1；13C NMRδ71.4，70.7，61.3，60.6，45.1，44.7，32.0，31.4，27.4，26.7，25.3，22.1，21.9，21.6，21.4，13.4；Calcd for C10H22ClNOC，57.82％；H，10.67％；N，6.74％；FoundC，57.94％；H，10.48％；N，6.87％.
权利要求
1.一种催化氢化酰基吡啶为取代哌啶化合物盐酸盐的方法，是将式I或式II结构的酰基吡啶在Pd-C催化剂和偕二氯烷烃的存在下，进行催化氢化反应，得到取代哌啶化合物盐酸盐； (式I) (式II)其中，R为H、烷基或芳基；所述偕二氯烷烃通式为R1R2CCl2，其中，R1、R2为H、C1-C10的烷基或有1-5个氯原子和/或氟原子取代的C1-C10烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述烷基为C1-C20的直链烷基、支链烷基或环烷基，或者，烷氧基或芳基取代的C1-C20的直链烷基、支链烷基或环烷基。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述芳基为苯基或取代苯基，取代基为H、C1-C10的烷基、C1-C10的烷氧基。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述偕二氯烷烃为二氯甲烷、1，1-二氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、1，1-二氯-2-氟乙烷、1，1-二氯-2，2，2-三氟乙烷、1，1-二氯丙烷、2，2-二氯丙烷、1，1-二氯-3，3-二甲基丁烷、1，1-二氯环戊烷和1，1-二氯环己烷；优选为1，1-二氯乙烷或者1，1-二氯-3，3-二甲基丁烷。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应溶剂为MeOH、EtOH、i-PrOH、t-BuOH或EtOAc；优选为MeOH或EtOH。
6.根据权利要求1-5任一所述的方法，其特征在于所述Pd-C催化剂的用量为所述酰基吡啶重量的1-100％；所述偕二氯烷烃与所述酰基吡啶的摩尔比为1∶1以上，优选为1.1∶1。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于当R为芳基时，在常压和35-45℃下，可以选择性地得到单一的4-(芳甲基)哌啶盐酸盐。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于当R为H或烷基时，在室温和40-80psi的氢压下，可以选择性地得到单一的(α-烷基)哌啶甲醇盐酸盐。
全文摘要
本发明公开了一种催化氢化酰基吡啶为取代哌啶化合物盐酸盐的方法，本发明方法，是将式I或式II结构的酰基吡啶在Pd－C催化剂和偕二氯烷烃的存在下，进行催化氢化反应，得到取代哌啶化合物盐酸盐；其中，R为H、烷基或芳基；所述偕二氯烷烃通式为R
文档编号B01J23/44GK1995017SQ200610144359
公开日2007年7月11日 申请日期2006年12月4日 优先权日2006年12月4日
发明者胡跃飞, 程传杰, 王歆燕, 邢立新 申请人:清华大学