专利名称：：一种手性乳状液催化剂及制备方法和应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种手性乳状液催化剂。本发明还涉及上述手性乳状液催化剂的制备方法。本发明还涉及上述手性乳状液催化剂在催化不对称直接aldol反应的应用。
背景技术：
：Aldol反应指的是烯醇化的羰基化合物与醛酮的加成反应，反应中可形成一个新的C-C键。Aldol反应是重要的有机合成方法之一，被广泛应用于许多工业化学品的制备之中。不对称aldol反应在形成新的C-C键同时至多有两个手性中心形成，而反应产物卩-羟基酮的特殊结构又使其在天然产物的合成中占有非常重要的地位。不对称aldol反应已经广泛应用于手性精细化学品和药物的生产中。发展不对称aldol反应也成为有机合成化学中的一个热门研究课题。不对称aldol反应大体可以分成两类一类是将底物酮或酯衍生为烯醇的形式进行反应；另一类是醛与酮直接反应即不对称直接aldol反应。后者不需要预先将底物烯醇化而使反应操作更加简便，因而近年来引起了人们的广泛关注。2000年List等人发现简单的有机小分子如L-脯氨酸就可以催化的不对称直接aldol反应。List等人的发现开创了有机小分子催化的新纪元。与过渡金属催化剂相比，有机小分子易得、反应体系无金属残留、可以从产物中分离出来而被重复利用，因而有机小分子催化的不对称直接aldol反应被视为是绿色经济的反应。但List催化体系也存在一些缺点，如催化剂效率不高(催化剂用量通常占反应底物的30%左右)，反应产物的ee值普遍较低。为此，人们对L-脯氨酸的改造进行了大量的研究，以期得到更高的催化活性和立体选择性。从已经报道的研究看来，绝大多数对不对称直接aldol反应的催化活性和选择性的改进工作都是在纯有机相溶液中进行的。然而在推行绿色环保的今天，减少使用或不使用有毒、难分离的有机试剂作溶剂而采用新的反应介质己势在必行。乳状液正是这样的一种反应介质。乳状液是一种或几种液体以微粒(液滴或液晶)形式分散在另一不相溶的液体中构成具有相当稳定性的多相分散体系，此体系在乳化剂(大多数为由亲水基亲油基组成两亲结构的表面活性剂)的作用下发生乳化形成乳状液。常见的乳状液的一相是水或水溶液(水相)，另一相是与水不相溶的有机相(通称油相)。采用乳状液为有机反应的介质时，反应发生在在水油界面上，反应底物以及催化剂之间充分地接触，因而反应的活性得到很大程度的提高。当使用手性乳状液为不对称反应的介质时，除了反应的活性得到提高，另外由于在油水的界面形成了有序的不对称微环境，在此区域内进行的不对称反应具有相当高的立体选择性。而且乳状液是热力学不稳定体系，在静止或离心的条件下，乳状液被破乳分层，产物和催化剂可以很便利被分离，催化剂能够回收再用。手性乳状液作为不对称有机合成反应的介质的专利至今未见报道。在此，本发明以不对称直接aldol反应为模型反应，以此说明手性乳状液在不对称有机合成中的应用特性和前景。
发明内容本发明的目的在于提供一种手性乳状液催化剂。本发明的又一目的在于提供上述手性乳状液催化剂的制备方法。本发明的特点是改变了以往在有机相进行催化不对称直接aldol反应的做法，而采用手性乳状液作为此反应的介质，从而使催化反应发生在手性界面上，反应的活性和选择性得到了很大程度的提高。为实现上述目的，本发明提供的手性乳状液催化剂，其中具有表面活性的手性催化剂溶于酮和水中，混合液形成手性乳状液；手性催化剂的表达式为AS。，结构如下式<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中，A指的是4-羟基脯氨酸骨架，Sn指的是烷氧基链，^中的n指的是垸氧基碳链碳原子的数目，该碳链碳原子的数目大于或等于6，如QHnO、C8H150、C10H19O、C12H230、C14H270、C16H310、C18H350;优选C10H19O、C12H230、C18H350;最好(12&30。本发明提供的制备上述手性乳状液催化剂的方法，室温下，将组成为ASn的具有表面活性的手性催化剂溶于酮中，搅拌下加入水，混合形成手性乳状液催化剂；手性乳状液催化剂的类型为油包水、水包油或多重手性乳状液催化剂；其中油包水手性乳状液催化剂中的水与手性催化剂质量比为1-100，优选10-60，最好33;水包油手性乳状液催化剂中的油与手性催化剂的质量比为50-200，优选60-150，最好82。所述的制备方法，其中，酮是环己酮或环戊酮。本发明提供的手性乳状液催化剂在催化不对称直接aldol反应的应用，其条件是于空气气氛中，室温下，反应底物醛与手性催化剂的摩尔质量比为7-20，优选7-20，最好7或14。所述的应用，其中，反应底物醛是芳香醛和脂肪醛。所述的应用，其中，反应底物醛是苯甲醛、4-硝基苯甲醛、2-硝基苯甲醛、3-硝基苯甲醛、4-氯基苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛、4-甲基苯甲醛、4-氟基苯甲醛、4-溴基苯甲醛、呋喃醛、吡啶醛、环己基甲醛；优选苯甲酲、4-硝基苯甲醛、2-硝基苯甲醛、3-硝基苯甲醛、4-氯基苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛、4-甲基苯甲醛、4-氟基苯甲醛、4-溴基苯甲醛；最好苯甲醛、4-硝基苯甲醛、2-硝基苯甲醛、3-硝基苯甲醛、4-氯基苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛。在较温和的条件下，本发明提供的手性乳状液可高选择性地催化酮和醛的不对称直接aldol反应，得到对映选择性大于90%以上的aldol产物。反应中与醛与手性催化剂A&的摩尔质量比为720，优选720，最好7或14。本发明的手性乳状液是在搅拌或超声的条件下形成的，乳状液的类型与油水比和表面活性剂的用量有关，可以是水包油(0/W)和油包水(W/0)乳状液。另外，对于两相液体的选择，除了水/油两相，也可以氟两相或其他不相溶的油/油两相(例如离子液/油相)。反应条件下，其中一相以液滴的形式分散在另一相中，表面活性剂也是催化剂自组装于两相的界面上，催化反应发生在手性界面上，由于分散相的高比表面，反应底物之间以及反应底物与和催化剂之间可以充分的接触，反应的活性大大增加；由于手性催化剂在油水的界面自组装形成了有序的不对称微环境，在此区域内进行的不对称反应具有相当高的立体选择性。而且乳状液是热力学不稳定体系，在静止或离心的条件下，乳状液被破乳分层，产物和催化剂可以很容易被分离，催化剂能够回收再用。本发明中手性表面活性剂也是催化剂，它是形成乳状液和催化反应的关键。在设计具有表面活性的手性催化剂时，要将表面活性和催化性能有机地结合起来。所选用的表面活性剂的类型可以是离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂或高分子表面活性剂。催化剂是脯氨酸和其衍生物，可以是其他氨基酸及其衍生物，也可以是二肽或多肽。本发明不仅仅限于不对称直接aldol反应，还可以将手性乳状液扩展到其他不对称有机合成中，例如不对称Mannich反应，不对称Michael反应，不对称a-胺基(氧)化反应或不对称B-H反应。具体地说，本发明手性乳状液的制备及其用于催化不对称直接aldol反应的方法具有以下优点1、手性表面活性剂和催化剂可以有机地结合起来，即在分子水平上，根据乳状液的亲水亲油平衡以及其催化反应体系的特点，调变表面活性部分的结构同时对催化活性部分进行设计和装配。2、在催化反应中所选用的反应介质即乳状液的类型是可以调变的，可以是水包油，油包水，油包油或多重乳状液。反应条件下，催化反应发生在手性界面上，反应的活性大大增加；另外，手性催化剂在油水的界面自组装形成了有序的不对称微环境，在此区域内进行的不对称反应具有相当高的立体选择性。3、手性乳状液不仅仅限于不对直接aldol反应，还可以扩展到其他不对称有机合成中，例如不对称Mannich反应，不对称Michael反应，不对称a-胺基(氧)化反应或不对称B-H反应。具体实施例方式为了进一步说明本发明，列举以下实施例，但它并不限制各附加权利要求所定义的发明范围。实施例1催化剂AS^的制备，结构式如下室温氮气气氛下，向100ml园底烧瓶中加入30ml干燥的DMF，然后依次加入4-羟基脯氨酸(4.45g，34mmol)无水碳酸钾(4.64g，34mmol)碘化钠0.27g，2mmol)将此混合液搅拌反应30min后，加入6.0ml苄溴，继续搅拌反应，过夜。反应液减压浓缩，用8()ml水洗，3x60ml乙酸乙酯萃取，依次用水(60ml),饱和食盐水(30ml)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析(石油醚乙酸乙酯=1:1)。得到的液体溶于30ml干燥吡啶，冷至0°C，搅拌下加入4ml十二烷基酰氯。室温搅拌反应5h，减压浓縮。用100ml乙酸乙酯稀释，依次用水(100ml),饱和食盐水(100ml)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓縮后柱层析(石油醚乙酸乙酯=7:1)。得到的液体溶于30ml干燥的甲醇中，加入0.3g5%Pd/C，置于高压釜中，氢气置换3次，然后在10atm氢压中，5(TC下搅拌反应24h，过滤，减压浓縮后得到最终产品AS12。'HNMR(400MHz，CDC13)《ppm)0.79-0.83(t,3H)，U8-1.21(m，16H)，1.51-1.53(m,2H)，2.30-2.34(m,5H)，3.33-3.66(m，lH),3.66-3.69(m，1H)，4.25-4.30(m,lH)，5.27(m,lH).实施例2催化剂AS,。的制备，结构式如下<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage10</formula>室温氮气气氛下，向100ml园底烧瓶中加入30ml干燥的DMF，然后依次加入4-羟基脯氨酸(4.45g，34mmol)无水碳酸钾(4.64g，34mmol)碘化钠0.27g，2mmo1)，将此混合液搅拌反应30min后，加入6.0ml苄溴，继续搅拌反应，过夜。反应液减压浓缩，用80ml水洗，3x60ml乙酸乙酯萃取，依次用水(60ml)，饱和食盐水(30ml)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓縮后柱层析(石油醚乙酸乙酯=1:1)。得到的液体溶于30ml干燥吡啶，冷至0'C，搅拌下加入3ml葵烷基酰氯。室温搅拌反应5h，减压浓縮。用100ml乙酸乙酯稀释，依次用水(100ml)，饱和食盐水(100ml)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓縮后柱层析(石油醚:乙酸乙酯=7:1)。得到的液体溶于30ml干燥的甲醇中，加入0.3g5%Pd/C，置于高压釜中，氢气置换3次，然后在10atm氢压中，5(TC下搅拌反应24h，过滤，减压浓縮后得到最终产品AS,"实施例3催化剂ASu的制备，结构式如下室温氮气气氛下，向100ml园底烧瓶中加入30ml干燥的DMF，然后依次加入4-羟基脯氨酸(4.45g，34mmol)无水碳酸钾(4.64g，34mmol)碘化钠0.27g，2mmol)，将此混合液搅拌反应20min，加入6.0ml苄溴，继续搅拌反应，过夜。反应液减压浓缩，用80ml水洗，3x60ml乙酸乙酯萃取，依次用水(60ml)，饱和食盐水(30ml)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析(石油醚乙酸乙酯=1:1)。得到的液体溶于30ml干燥吡啶，冷至O"C，搅拌下加入5ml十八烷基酰氯。室温搅拌反应5h，减压浓缩。用100ml乙酸乙酯稀释，依次用水(100ml)，饱和食盐水(IOOml)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析(石油醚:乙酸乙酯=7:1)。得到的液体溶于30ml干燥的甲醇中，加入0.3g5MPd/C，置于高压釜中，氢气置换3次，然后在10atm氢压中，50。C下搅拌反应24h，过滤，减压浓縮后得到最终产品AS18。实施例4空气气氛中，室温下，取lml环己酮于反应试管中，加入催化剂AS，2(5.8mg，0.019mmol)，剧烈搅拌数分钟，待催化剂溶解后，加入400(al的水，继续剧烈搅拌至上述溶液形成乳白色乳状液后，往其中加入对硝基苯甲醛(37.5mg，0.25mmol)，剧烈搅拌反应14h。用5ml饱和氯化铵溶液淬灭上述反应，3x3ml乙酸乙酯萃取，合并有机相以无水硫酸镁干燥，过滤。旋转蒸发浓縮后柱层析(石油醚乙酸乙酯=3:1)。得到aldol产物。分离收率>95%，产物的de值和ee值由高效液相色谱测得(AglientHPLC1100，ChiralpakAD-H，254nm，iPr/Hex=20/80，0.5ml/min)。测试结果列于表1。实施例5空气气氛中，室温下，取0.7ml环己酮于反应试管中，加入催化剂ASl2(12mg，0.038mmol)，剧烈搅拌数分钟，待催化剂溶解后，加入280pl的水，继续剧烈搅拌至上述溶液形成油包水(W/0)型乳状液后，再往上述乳状液缓慢加入水6.7ml，此时乳状液类型转变为水包油(0/W)乳状液。往上述水包油(0/W)乳状液加入对硝基苯甲醛(37.5mg，0.25mmol)，剧烈搅拌反应24h。用5ml饱和氯化铵溶液淬灭上述反应，3x3ml乙酸乙酯萃取，合并有机相以无水硫酸镁干燥，过滤。旋转蒸发浓缩后柱层析(石油醚乙酸乙酯=3:1)。得到aldol产物。分离收率〉95%,产物的de值和ee值由高效液相色谱测得(AglientHPLC1100，ChiralpakAD-H，254nm，iPr/Hex=20/80，0.5ml/min)。测试结果列于表l。实施例6空气气氛中，室温下，取1ml环己酮于反应试管中，加入5.3mg(0.019mmol)催化剂AS,。，剧烈搅拌数分钟，待催化剂溶解后，加入400pl的水，继续剧烈搅拌至上述溶液形成乳白色乳状液后，往其中加入对硝基苯甲醛(37.5mg，0.25mmo1)，剧烈搅拌反应13h。用5ml饱和氯化铵溶液淬灭上述反应，3x3ml乙酸乙酯萃取，合并有机相以无水硫酸镁干燥，过滤。旋转蒸发浓缩后柱层析(石油醚乙酸乙酯=3:1)。得到aldol产物。分离收率>95%，产物的de值和ee值由高效液相色谱测得(AglientHPLC1100，ChiralpakAD-H，254nm，iPr/Hex=20/80，0.5ml/min)。测试结果列于表l。实施例7空气气氛中，室温下，取lml环己酮于反应试管中，加入催化剂AS,s(7.4mg，0.019mmol)，剧烈搅拌数分钟，待催化剂溶解后，加入400(^1的水，继续剧烈搅拌至上述溶液形成乳白色乳状液后，往其中加入对硝基苯甲醛(37.5mg，0.25mmol)，剧烈搅拌反应22h。用5ml饱和氯化铵溶液淬灭上述反应，3x3ml乙酸乙酯萃取，合并有机相以无水硫酸镁干燥，过滤。旋转蒸发浓縮后柱层析(石油醚乙酸乙酯=3:1)。得到aldol产物。分离收率〉95%，产物的de值和ee值由高效液相色谱测得(AglientHPLC1100，ChiralpakAD-H，254nm，iPr/Hex=20/80，0.5ml/min)。测试结果列于表l。实施例8空气气氛中，室温下，取lml环己酮于反应试管中，加入催化剂AS^(12mg，0.037mmol)，剧烈搅拌数分钟，待催化剂溶解后，加入400的水，继续剧烈搅拌至上述溶液形成乳白色乳状液后，往其中加入邻硝基苯甲醛(37.5mg，0.25mmo1)，剧烈搅拌反应18h。用5ml饱和氯化铵溶液淬灭上述反应，3x3ml乙酸乙酯萃取，合并有机相以无水硫酸镁干燥，过滤。旋转蒸发浓縮后柱层析(石油醚乙酸乙酯=3:1)。得到aldol产物。分离收率94%，产物的de值和ee值由高效液相色谱测得(AglientHPLC1100，ChiralpakOD-H，254nm,iPr/Hex=5/95，1.0ml/min)。测试结果列于表1。实施例9空气气氛中，室温下，取lml环己酮于反应试管中，加入催化剂AS,2(12mg，0.037mmol)，剧烈搅拌数分钟，待催化剂溶解后，加入400^1的水，继续剧烈搅拌至上述溶液形成乳白色乳状液后，往其中加入间硝基苯甲醛(37.5mg，0.25mmo1)，剧烈搅拌反应12h。用5ml饱和氯化铵溶液淬灭上述反应，3x3ml乙酸乙酯萃取，合并有机相以无水硫酸镁干燥，过滤。旋转蒸发浓縮后柱层析(石油醚乙酸乙酯=3:1)。得到aldol产物。分离收率>95%，产物的de值和ee值由高效液相色谱测得(AglientHPLC1100，ChiralpakAD-H，254nm，iPr/Hex=5/95，1.0ml/min)。测试结果列于表1。实施例10空气气氛中，室温下，取lml环己酮于反应试管中，加入催化剂AS,2(12mg，0.037mmo1)，剧烈搅拌数分钟，待催化剂溶解后，加入400pl的水，继续剧烈搅拌至上述溶液形成乳白色乳状液后，往其中加入对氯基苯甲醛(35mg，0.25mmo1)，剧烈搅拌反应38h。用5ml饱和氯化铵溶液淬灭上述反应，3x3ml乙酸乙酯萃取，合并有机相以无水硫酸镁干燥，过滤。旋转蒸发浓缩后柱层析(石油醚乙酸乙酯=3:1)。得到aldol产物。分离收率40%,产物的de值和ee值由高效液相色谱测得(AglientHPLCllOO，ChiralpakAD-H，220nm，iPr/Hex=10/90，0.5ml/min)。测试结果列于表l。实施例11空气气氛中，室温下，取lml环己酮于反应试管中，加入催化剂AS,2(12mg，0.037mmol)，剧烈搅拌数分钟，待催化剂溶解后，加入400pl的水，继续剧烈搅拌至上述溶液形成乳白色乳状液后，往其中加入对甲氧基苯甲醛(30^，0.25mmol)，剧烈搅拌反应70h。用5ml饱和氯化铵溶液淬灭上述反应，3x3ml乙酸乙酯萃取，合并有机相以无水硫酸镁干燥，过滤。旋转蒸发浓縮后柱层析(石油醚乙酸乙酯=3:1)。得到aldol产物。分离收率70%,产物的de值和ee值由高效液相色谱测得(AglientHPLC1100，ChiralpakAD-H，220nm，iPr/Hex=10/90，0.5ml/min)。测试结果列于表1。实施例12空气气氛中，室温下，取lml环己酮于反应试管中，加入催化剂AS,2(12mg，0.037mmol)，剧烈搅拌数分钟，待催化剂溶解后，加入400的水，继续剧烈搅拌至上述溶液形成乳白色乳状液后，往其中加入苯甲醛(27pl，0.25mmol)，剧烈搅拌反应38h。用5ml饱和氯化铵溶液淬灭上述反应，3x3ml乙酸乙酯萃取，合并有机相以无水硫酸镁干燥，过滤。旋转蒸发浓縮后柱层析(石油醚乙酸乙酯=3:1)。得到aldol产物。分离收率94%，产物的de值和ee值由高效液相色谱测得(AglientHPLC1100，ChiralpakOD-H，220nm，iPr/Hex=10/90，1.0ml/min)。测试结果列于表1。实施例13空气气氛中，室温下，取lml环戊酮于反应试管中，加入催化剂AS^(12mg，0.037mmol)，剧烈搅拌数分钟，待催化剂溶解后，加入400pl的水，继续剧烈搅拌至上述溶液形成乳白色乳状液后，往其中加入对硝基苯甲醛(37.5mg，0.25mmo1)，剧烈搅拌反应38h。用5ml饱和氯化铵溶液淬灭上述反应，3x3ml乙酸乙酯萃取，合并有机相以无水硫酸镁干燥，过滤。旋转蒸发浓縮后柱层析(石油醚乙酸乙酯=3:1)。得到aldol产物。分离收率>95%，产物的de值和ee值由高效液相色谱测得(AglientHPLC1100，ChiralpakAD-H，254nm，iPr/tBuOH/Hex=10/10/80，0.5ml/min)。测试结果列于表l。表1实验结果<table>complextableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>权利要求1、一种手性乳状液催化剂，其中具有表面活性的手性催化剂溶于酮和水中，混合液形成手性乳状液；手性催化剂的表达式为ASn，结构如下式id="icf0001"file="A2006101443480002C1.gif"wi="55"he="33"top="60"left="72"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中，A指的是4-羟基脯氨酸骨架，Sn指的是烷氧基链，Sn中的n指的是烷氧基碳链碳原子的数目，n＝6、8、10、12、14、16或18。2、如权利要求1所述的手性乳状液催化剂，其中，垸氧基碳链碳原子的数目n=12。3、制备权利要求1或2所述手性乳状液催化剂的方法，室温下，将组成为ASn的具有表面活性的手性催化剂溶于酮中，搅拌下加入水，混合形成手性乳状液催化剂；手性乳状液催化剂的类型为油包水、水包油或多重手性乳状液催化剂；其中油包水手性乳状液催化剂中的水与手性催化剂质量比为1100，水包油手性乳状液催化剂中的油与手性催化剂的质量比为50200。4、如权利要求3所述的制备方法，其中，油包水手性乳状液催化剂中水与手性催化剂质量比为33，水包油手性乳状液催化剂中油与手性催化剂的质量比为82。5、如权利要求3所述的制备方法，其中，酮是环己酮或环戊酮。6、权利要求1所述手性乳状液催化剂在催化不对称直接aldol反应的应用，于空气气氛中，室温下，反应底物醛与手性催化剂的摩尔质量比为714。7、如权利要求6所述的应用，其中，反应底物醛是芳香醛和脂肪醛。8、如权利要求6或7所述的应用，其中，反应底物醛是苯甲醛、4-硝基苯甲醛、2-硝基苯甲醛、3-硝基苯甲醛、4-氯基苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛、4-甲基苯甲醛、4-氟基苯甲醛、4-溴基苯甲醛、呋喃醛、吡啶醛或环己基甲醛。9、如权利要求8所述的应用，其中，反应底物醛是苯甲醛、4-硝基苯甲醛、2-硝基苯甲醛、3-硝基苯甲醛、4-氯基苯甲醛或4-甲氧基苯甲醛。全文摘要一种手性乳状液催化剂，室温下将组成为AS<sub>n</sub>的具有表面活性的手性催化剂溶于酮中，充分搅拌条件下缓慢加入水，上述混合液形成手性乳状液。在较温和的条件下，此手性乳状液可高选择性地催化酮和醛的不对称直接aldol反应，得到对映选择性大于90％以上的aldol产物。本发明的特点是改变了以往在有机相进行催化不对称直接aldol反应的做法，而采用手性乳状液以此反应的介质，从而使催化反应发生在手性界面上，反应的活性和选择性都得到了很大程度的提高，反应的选择性最高可达99％以上。文档编号B01J31/04GK101195096SQ200610144348公开日2008年6月11日申请日期2006年12月4日优先权日2006年12月4日发明者灿李,蒋宗轩,琳钟,强高,高金波申请人:中国科学院大连化学物理研究所