专利名称：作为gpr119调节剂的嘧啶基哌啶基氧基吡啶酮类似物的制作方法
技术领域：
本发明提供作为GPR119G蛋白偶联受体的调节剂的新颖吡啶酮化合物及类似物、含有其的组合物及使用其的方法，例如用于预防和/或治疗与GPR119G蛋白偶联受体的活性相关的疾病或病症，例如糖尿病及肥胖症。
背景技术：
糖尿病为在全世界范围内折磨超过I亿人的严重疾病。在美国，有超过1200万糖尿病患者，每年诊断出600，000例新病例。糖尿病为一组特征在于造成血糖升高的异常葡萄糖稳态的病症的诊断术语。存在许多类型的糖尿病，但最常见的两种为I型(也称为胰岛素依赖型糖尿病或IDDM)及II型(也称为非胰岛素依赖型糖尿病或NIDDM)。不同类型糖尿病的病因学并不相同；然而，每个糖尿病患者具有两个共同点肝脏产生过量葡萄糖及将葡萄糖自血液移出进入细胞中的能力较小或不具有此能力，在所述细胞中，葡萄糖变成身体的主要燃料。不患有糖尿病的人依赖胰岛素(其为胰腺中所产生的一种激素)将葡萄糖自血液移至身体细胞中。然而，患有糖尿病的患者不产生胰岛素，或不能有效地使用其所产生的胰岛素；因此，其不能有效地将葡萄糖移至其细胞中。葡萄糖在血液中积聚，产生称为高血糖症的病症，且随时间推移可引起严重健康问题。糖尿病为具有相互关联的代谢性、血管性及神经性组分的综合征。通常特征在于高血糖症的代谢综合征包含由缺乏或显著减少的胰岛素分泌和/或无效胰岛素作用所引起的碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢的改变。血管综合征由引起心血管、视网膜及肾并发症的血管异常组成。周围及自主神经系统的异常也为糖尿病综合征的一部分。糖尿病也牵涉于肾疾病、眼部疾病及神经系统问题的发展中。当肾的“过滤机制”损坏且蛋白质过量渗入尿中时，发生肾疾病，其也称为肾病，且最终发生肾衰竭。糖尿病也为眼睛后部视网膜破坏的主要原因且增加白内障及青光眼的风险。最后，糖尿病与神经损害尤其是腿部及足部的神经损害相关，后者干扰感应疼痛的能力且造成严重感染。总之，糖尿病并发症为国家的主要死亡原因之一。患有NIDDM的许多患者具有久坐的生活方式且肥胖；其体重超过对其身高及体格所推荐体重的大约20%。此外，肥胖症特征在于高胰岛素血症及胰岛素抵抗(与NIDDM共有的特征)、高血压及动脉粥样硬化。在实验动物及人类中，由热量摄入与能量消耗之间不平衡引起的肥胖症与胰岛素抵抗及糖尿病高度相关。然而，肥胖症-糖尿病综合征所涉及的分子机制尚不明确。在肥胖症的早期发展期间，胰岛素分泌增加平衡胰岛素抵抗且保护患者以避免高血糖症(Le Stunff等人，Diabetes, 43:696-702 (1989))。然而，随时间推移，β细胞功能退化且肥胖群体中有约20%发展成非胰岛素依赖型糖尿病(Pederson, P.，Diab. Metab.Rev. , 5:505-509 (1989)及 Brancati, F. L.等人,Arch. Intern. Med. , 159:957-963 (1999))。考虑到肥胖症在现代社会中高度盛行，因此其已成为NIDDM的主要风险因素(Hill，J. O.等人，Science, 280:1371-1374 (1998))。然而，使一部分患者易于响应于脂肪积聚而发生胰岛素分泌改变的因素仍然未知。伴随肥胖症的最常见疾病为心血管疾病(尤其为高血压)、糖尿病(肥胖症加重糖尿病的发展)、胆囊疾病(尤其为癌症)及生殖疾病。研究显示即便是适度的体重减轻也可使得发展冠心病的风险明显降低。肥胖症也显著增加发展心血管疾病的风险。冠状动脉功能不全、动脉粥样化疾病及心机能不全为肥胖症诱发的最主要心血管并发症。据估计，若整个群体具有理想体重，则冠状动脉功能不全的风险将降低25%且心机能不全及脑血管意外的风险降低35%。超重30%、年龄小于50岁的受试者的冠心病发病率加倍。糖尿病患者面临寿命缩短30%。45岁后，患糖尿病的患者罹患显著心脏疾病的可能性为未患糖尿病的人的约3倍且罹患中 风的可能性高达5倍之多。所述发现强调NIDDM、肥胖症及冠心病的风险因素之间的相互关系，以及涉及治疗肥胖症及糖尿病的整合方法的潜在价值(Perry，I. J.等人，BMJ,310:560-564(1995))。II型糖尿病由于在胰岛素抵抗存在下胰腺细胞功能进行性丧失而造成，从而导致膜岛素输出量总体减少(Prentki, M.等人，“Islet failure in type 2diabetes”, J.Clin. Invest.，116:1802-1812(2006))。β -细胞为响应于血浆葡萄糖升高或响应于摄取食物之后来自消化道的激素信号而储存及释放胰岛素的细胞类型。有迹象表明在II型糖尿病中，细胞细胞死亡(细胞凋亡)的速率超过新细胞发育的速率，从而造成β _ 细胞数目总体损失(Butler, A. Ε.等人，^ β -cell deficit and increased β -cellapoptosis in humans with type 2diabetes”，Diabetes, 52:102-110 (2003))。β -细胞细胞凋亡可由血浆葡萄糖含量(糖毒性(glucotoxicity))和/或血浆脂质含量(脂毒性(Iipotoxicity))持续升高而产生。已知在细胞上表达的G蛋白偶联受体(GPCR)响应于血浆葡萄糖含量的变化来调节膜岛素的释放(Ahren, B.，“Autonomic regulation of islethormonesecretion-ImpIications for health and disease，，，Diabetologia, 43:393-410(2003))。已展示经G-蛋白的GsCi亚单位而与cAMP的升高特异性偶联的那些GPCR增强葡萄糖刺激的自细胞释放胰岛素。位于细胞上的环状AMP-刺激的GPCR包括GLP-I、GIP、β 2-肾上腺素能受体及GPRl 19。已知β -细胞中cAMP浓度增加会引起PKA活化，认为其会阻止β-细胞表面上钾通道开放。K+流出减少使β-细胞去极化，从而引起Ca++流入，其促进胰岛素释放。GPRl 19 (例如人类GPR119，GenBank 登记号AAP72125及其等位基因；例如小鼠GPRl 19，GenBank 登记号AY288423及其等位基因)为一种位于染色体位置 Χρ26· I 的 GPCR(Fredricksson, R.等人，“Seven evolutionariIyconservedhuman rhodopsin G protein-coupled receptors lacking close relatives，，，FEBSLett.，554:381-388 (2003))。该受体偶联至Gs，且当受刺激时，使得多种细胞类型(包括源自β-细胞的胰岛素瘤)中cAMP升高(Soga, T.等人，“Lysophosphatidylcholineenhances glucose-dependent insulin secretion via anorphan G-protein-coupledreceptor”，Biochem. Biophys. Res. Comm.，326:744-751 (2005)，PCT 公开 WO 04/065380、WO 04/076413、WO 05/007647、WO 05/007658, WO 05/121121 及 WO 06/083491,以及EP 1338651)。已显示该受体定位于许多物种的胰腺的β -细胞中以及胃肠道的特定细胞类型中。用激动剂配体诸如溶血磷脂酰胆碱活化GPR119使得自初级小鼠胰岛及各种胰岛素瘤细胞系(诸如NIT-I及ΗΙΤ-Τ15)的胰岛素分泌发生葡萄糖依赖性增力口(Soga, Τ.等人，“Lysophosphatidylcholine enhances glucose-dependentinsul insecretion via an orphan G-prote in-coup led receptor，，，Biochem. Biophys.Res. Comm. , 326:744-751 (2005) ；Chu, Z. L.等人，“A role for β -cell-expressedGPR119in glycemic control by enhancing glucose-dependent insulin release，，, Endo crinology，doi:10. 1210/en. 2006-1608(2007))。当将GPR119的活化剂给予正常小鼠或由于基因突变而倾向于患糖尿病的小鼠时，在口服葡萄糖耐受性测试之前，观察到葡萄糖耐受性改善。在这些经处理的动物中也观察到血浆升血糖素样肽-I及血浆胰岛素含量短暂增加(Chu，Z. L.等人，“A rolefor β -cell-expressed GPRl19in glycemic controlby enhancing glucose-dependentinsulin release” , Endocrinology, doi : 10. 1210/en. 2006-1608 (2007))。除对血衆葡萄糖含量有影响之外，也已证实GPR119活化剂在长期给药之后造成大鼠短期食物摄入减少及体重减轻(Overton, H. A.等人，“Deorphanization of a G protein-coupledreceptor foroIeoyIethanolamide and its use in the discovery of small—moleculehypophagicagents”, Cell Metabolism, 3:167-175 (2006)，及 PCT 公开 WO 05/007647 及 WO05/007658)。因此，活化GPR119的化合物可展示在治疗炎性、过敏性、自身免疫性、代谢性癌症和/或心血管疾病中的广泛效用。PCT公开WO 2008/137435A1、WO 2008/137436A1、WO2009/012277AUW0 2009/012275A1 (以引用的方式并入本申请中且转让给本申请人)及WO2010/009183A1披露活化GPR119的化合物。所述参考也披露制备这些化合物的各种方法。需要寻找相较于已知GPR119活化剂具有改善的药理学特征的新化合物。例如，需要寻找具有改善的GPR119活性及对GPR119优先于其它G蛋白偶联受体(即5HT2A受体)的选择性的新化合物。也需要寻找在一种或多种以下类别中具有有利及改善特征的化合物(a)药物性质(即溶解度、渗透性、对持续释放制剂的顺应性);(b)剂量要求(例如较低剂量和/或每日一次给药)；(c)降低血液浓度峰谷比特征的因素(即清除率和/或分布体积)；(d)增加受体处活性药物浓度的因素(即蛋白质结合、分布体积)；(e)减少临床药物-药物相互作用的倾向性的因素(细胞色素P450酶抑制或诱发，诸如 CYP 2D6 抑制，参见 Dresser, G. K.等人，Clin. Pharmacokinet.，38:41-57 (2000)，其以引用的方式并入本申请中)；以及(f)减少不良副作用的可能性的因素(例如除G蛋白偶联受体以外的药理学选择性、潜在的化学或代谢反应性、有限的CNS穿透、离子通道选择性)。尤其需要寻找具有上述药理学特征的理想组合的化合物。
发明内容
根据本发明，提供具有式I的通式结构的化合物或其对映异构体、非对映异构体或药用盐
权利要求
1.式I化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或盐，
2.权利要求I的化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或盐，其中该化合物为式Ia化合物
3.权利要求I的化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或盐，其中R1为(C1-C7)烧基。
4.权利要求I的化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或盐，其中 Ii1 为 I ; R1 为(C1-C5)烷基； R2为氢或卤素； R3为氢或卤素；及 R4为卤素或卤代(C1-C3)烧基。
5.权利要求I的化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或盐，其中 Ii1 为 I ;R1为甲基或乙基； R2为氢或卤素； R3为氢或卤素；及 R4为卤素或卤代(C1-C3)烧基。
6.权利要求I的化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或盐，其中 Ii1 为 I ; R1为甲基或乙基；· R2为氢或卤素；· R3为氢或F ;及 R4为卤素或卤代(C1-C3)烧基。
7.权利要求I的化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或盐，其中 Ii1 为 I ; R1为甲基或乙基； R2为氢或F ； R3为氢或F ;及 R4为卤素或卤代(C1-C3)烧基。
8.权利要求I的化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或盐，其中该化合物选自实施例中的一个。
9.权利要求8的化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或盐，其中该化合物选自
10.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求I至9中任一项的化合物或其对映异构体、非对映异构体或药用盐，及任选的药用载体。
11.权利要求10的药物组合物，其进一步包含治疗有效量的一种或多种其它治疗活性剂。
12.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求I至9中任一项的化合物及治疗有效量的二肽基肽酶_IV(DPP4)抑制剂。
13.权利要 求12的药物组合物，其中该二肽基肽酶-IV(DPP4)抑制剂为沙格列汀。
14.调节GPR119G蛋白偶联受体的活性的方法，包括向有此需要的哺乳动物患者给药治疗有效量的至少一种权利要求I至9中任一项的化合物或其对映异构体、非对映异构体或药用盐，及任选另外的治疗剂。
15.用于预防、抑制或治疗与GPR119G蛋白偶联受体的活性相关的疾病或病症的进展或发作的方法，包括向需要所述预防、抑制或治疗的哺乳动物患者给药治疗有效量的至少一种权利要求I至9中任一项的化合物或其对映异构体、非对映异构体或药用盐，及任选另外的治疗剂，其中 (a)所述疾病或病症选自糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐量降低、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、视网膜病变、神经病变、肾病变、创伤愈合延迟、动脉粥样硬化及其后遗症、异常心脏功能、心肌缺血、中风、代谢综合征、高血压、肥胖症、血脂异常、血脂障碍、高脂血症、高三酸甘油酯血症、高胆固醇血症、低HDL、高LDL、非心脏缺血、血管再狭窄、胰腺炎、神经变性疾病、脂质障碍、认知缺损及痴呆、骨病、HIV蛋白酶相关的脂质营养不良及青光眼；且 (b)该另外的治疗剂选自抗糖尿病剂、抗闻血糖剂、抗闻膜岛素血症剂、抗视网I旲病变剂、抗神经病变剂、抗肾病变剂、抗动脉粥样硬化剂、抗缺血剂、抗高血压剂、抗肥胖剂、抗血脂异常剂、抗血脂障碍剂、抗高脂血症剂、抗高三酸甘油酯血剂、抗高胆固醇血剂、抗再狭窄剂、抗胰腺炎剂、降脂剂、食欲抑制剂、心脏衰竭治疗剂，及外周动脉疾病治疗剂及抗炎剂。
全文摘要
本发明提供作为GPR119G蛋白偶联受体调节剂的结构式(I)的新颖化合物或其对映异构体、非对映异构体或药用盐，其中n1、R1、R2、R3及R4为本申请中所定义。GPR119G蛋白偶联受体调节剂用于治疗、预防或减缓需要GPR119G蛋白偶联受体调节剂治疗的疾病的进展。因此，本发明还涉及包含这些新颖化合物的组合物及通过使用任何这些新颖化合物或包含任何所述新颖化合物的组合物来治疗与GPR119G蛋白偶联受体的活性有关的疾病或病症的方法。
文档编号C07D401/14GK102933576SQ201180028535
公开日2013年2月13日 申请日期2011年4月6日 优先权日2010年4月8日
发明者D.A.瓦克尔, S.P.奥康纳, 洪振球 申请人:百时美施贵宝公司