专利名称：(噻吩-2-基)哌啶或四氢吡啶氮杂二环酰胺的制作方法
技术领域：
本发明涉提供具有下式结构的化合物或其药学上可接受的盐，它们对5-羟色胺能性的(serotonergic)5-HT1A受体具有选择性，可用于治疗中枢神经系统疾病 式中R是氢，1-6个碳原子的烷基，2-7个碳原子的烯基，2-7个碳原子的炔基，-COR2，苯基，或7-10个碳原子的苯基烷基；虚线代表可任选的双键；R1是氢，-OH，OR3，或者，当可任选的双键存在时，R1不存在；R2和R3各自独立地为1-6个碳原子的烷基，2-7个碳原子的烯基，2-7个碳原子的炔基，苯基，或7-10个碳原子的苯基烷基；R4是氢，-OR5，1-6个碳原子的烷基，2-7个碳原子的烯基，2-7个碳原子的炔基，-COR5，-CO2R5，-CONR5R6，1-6个碳原子的全卤代烷基，卤素，苯基，或7-10个碳原子的苯基烷基；R5和R6各自独立地为氢，1-6个碳原子的烷基，2-7个碳原子的烯基，2-7个碳原子的炔基，苯基，或7-10个碳原子的苯基烷基；和n＝0-2。
所述药学上可接受的盐是衍生自例如下列有机酸和无机酸的盐乙酸，乳酸，柠檬酸，酒石酸，琥珀酸，马来酸，丙二酸，葡糖酸，氢氯酸，氢溴酸，磷酸，硝酸，硫酸，甲磺酸，和类似的已知可接受的酸。
术语1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烯基和2-7个碳原子的炔基包括直碳链和支碳链。在上面的通式结构中，当n＝0时，含硫环是噻吩环，当n＝1时，含硫环是噻吩S-氧化物，而当n＝2时，含硫环是噻吩S-二氧化物。术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
本发明范围内化合物由于其构型而显示出立体异构现象。这样的中心可以包括R或S构型或者这样的中心(一个或多个)可以是外消旋的。因此，本发明的化合物包括非对映体、对映体、外消旋体和它们的混合物。
在这些化合物中，优选其中n＝0的化合物；和n＝0且R是1-6个碳原子的烷基的化合物。
本发明的化合物可用常规方法来制备。例如，可以使适当取代的2-溴噻吩进行Grignard反应，其中加成到4-哌啶酮氨基甲酸酯上得到所需的叔醇。随后将该氨基甲酸酯水解，得到所需的4-羟基-4-噻吩-2-基哌啶，如图解1所示。 将4-取代的哌啶用取代的丁醛在氰基硼氢钠存在下还原胺化，生成终产物，如图解2所示。 可将该哌啶羟基基团用标准的方法进一步官能化，羟基脱水形成四氢吡啶衍生物的反应可在温和的酸性条件下进行。
通过按照Hall等人在J.Neurochem.44，1685(1985)中所述的方法评价本发明有代表性的化合物从5-HT1A5-羟色胺受体中置换[3H]8-OHDPAT(二丙基氨基四氢萘)的能力，评定这些化合物对5-羟色胺5-HT1A受体具有高度亲和性。使用该标准的药理试验将所述化合物的这个特性与丁螺旋酮(buspirone)的进行类比；丁螺旋酮是抗焦虑活性的标准化合物，象本发明化合物一样，对5-HT1A5-羟色胺受体亚型能显示出强亲和性。丁螺旋酮的抗焦虑活性据认为至少部分是由于其5-HT1A受体的亲和性(Vander Maclen等人，Eur.J.Pharmacol.1986，129(1-2)133-130)。在这个标准的药理试验方法中，丁螺旋酮的IC50为大约10nM。
本发明有代表性的化合物在该标准的药理试验方法中所获得的结果如下化合物 5-HT1A结合(IC50)实施例1942nM实施例20.9nM该标准的药理试验方法中所获得的结果表明本发明化合物对5-羟色胺5-HT1A受体具有高活性，因此，它们可用于治疗适合于用精神抑制药、抗抑郁药和抗焦虑药治疗的多种CNS疾病。例如，可将本发明化合物以足以能减轻疾病的症状的量给需要精神抑制药、抗抑郁药和/或抗焦虑药药物治疗的哺乳动物使用；所述疾病包括例如抑郁症，妄想狂，精神分裂症，焦虑，睡眠障碍，饮食障碍，认知障碍，恐慌，社交恐怖症，强迫观念与行为障碍，性机能障碍，癖嗜，和相关问题。当用于治疗所述疾病时，本发明化合物可经口、非胃肠道、鼻内、支气管内、皮肤、阴道内或直肠途径给哺乳动物使用。
可将本发明化合物本身或与药物载体一起配剂给需要它的哺乳动物。所述药物载体可以是固体或液体。
固体载体可以包括一种或多种还可起下列作用的物质矫味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、glidants、压片助剂、粘合剂或片剂崩解剂；它还可以是微囊化材料。在粉剂中，载体是细碎的固体，与细碎的活性成分形成混合物。在片剂中，活性成分与具有所需的压制性能的载体按适当的比例混合并被压成期望的形状和大小。粉剂和片剂最好含有至多99％的活性成分。适宜的固体载体包括例如磷酸钙，硬脂酸镁，滑石，糖，乳糖，糊精，淀粉，明胶，纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，聚乙烯吡咯烷酮，低熔点蜡和离子交换树脂。
液体载体用于制备溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、醑剂和加压组合物。可将活性成分溶解在或悬浮在药学上可接受的液体载体例水、有机溶剂、水和有机溶剂的混合物或者药学上可接受的油或脂肪中。所述液体载体可含有其它适宜的药学上可接受的添加剂例如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。适宜于经口和非胃肠道途径使用的液体载体的实例包括水(部分地含有如上所述的添加剂，例如纤维素衍生物，最好是羧甲基纤维素钠溶液)，醇类(包括一元醇和多元醇例如乙二醇类)及其衍生物，和油类(例如分馏的椰子油和花生油)。对于经非胃肠道途径使用来说，所述载体还可以是油性酯类例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。灭菌液体载体可用在经非胃肠道途径使用的灭菌液体形式的组合物中。加压组合物用液体载体可以是卤代烃或其它的药学上可接受的抛射剂。
灭菌溶液和混悬液形式的液体药用组合物可通过例如肌内、腹膜内或皮下注射来使用。灭菌溶液还可以静脉内使用。该化合物还可以以液体或固体组合物形式口服。
本发明化合物可以常规栓剂的形式经直肠途径使用。对于通过鼻内或支气管内吸入或吹入给药途径而言，可将本发明化合物配制成可以气雾剂形式使用的水溶液或部分水溶液。本发明化合物还可以通过使用含有所述活性化合物和载体的皮肤用膏药经皮肤途径使用，所述载体对该活性化合物是惰性的，对皮肤无毒性，并能通过皮肤将用于全身吸收的药剂传递至血流中。该载体可为任何形式例如乳膏和油膏，糊，凝胶和吸留物(occlusive device)。所述乳膏和油膏可以是粘性液体或水包油型或油包水型半固体乳剂。由分散在含有所述活性成分的石油或亲水性石油中的吸收性粉末的糊也是适宜的。多种吸留物可用于将该活性成分释放至血流中，例如覆盖含有该活性成分并含有或不含载体的贮物囊的半透膜，或含有活性成分的基质。其它的吸留物可由文献中得知。
治疗具体的精神病所用剂量必须由值班医生主观确定。可变因素包括具体的精神病和焦虑或抑郁状况和病人的体重、年龄和应答范型(response pattern)。根据由标准药理试验方法所获得的结果，活性化合物的预计口服日剂量应为1-100mg/kg，优选在1-30mg/kg之间，更优选在1-10mg/kg之间。预计静脉内日剂量应为0.2-20mg/kg，优选在0.2-6mg/kg之间，更优选在0.2-2mg/kg之间。治疗一般应以比所述化合物的最佳剂量小的剂量开始。然后增加剂量直至在该情况下达到最佳效果；经口、非胃肠道、鼻或支气管内途径使用的准确剂量应由主治医生根据治疗个体病人的经验来确定。
所述药用组合物最好为单位剂型例如片剂或胶囊剂。在这样的剂型中，该组合物被再细分成含有适当量的所述活性成分的单位剂量；所述单位剂型可以是包装的组合物例如包装的粉末，小瓶，安瓿，已装药的注射器或含有液体的小袋。单位剂型可以是胶囊或片子本身，或者可以是包装的适当数量的任何这样的组合物。
下列实施例举例说明本发明有代表性的化合物的制备。
(R)-4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-4-氧代-3-苯基丁醛的制备起始物(R)-2-苯基-4-戊烯酸可按照Cervinka等人Collect.Czech.Chem.Commun.(1967)，32(6)，2295-2300的方法来制备。
试剂降莨菪烷(nortropane)按照已有的方法例如Org.Chem.，(1984)，49，2081-2082的方法来制备。
在干燥的氮气和避光条件下将1-羟基苯并三唑(0.46g，2.84mmol)于环境温度加至起始物(R)-2-苯基-4-戊烯酸(0.5g，2.84mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中，接着加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.54g，2.84mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液。将反应混合物搅拌2小时，然后滴加降莨菪烷(0.32g，2.84mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，并于室温继续搅拌过夜。在环境温度真空除去溶剂，并使残留物在乙酸乙酯(20ml)和1N盐酸(20ml)之间分配。将分出的有机层用水(4×20ml)、盐水(2×20ml)洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩，得到期望的(R)-1-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-2-苯基戊-4-烯-1-酮粗品，可将其用60g硅胶闪色谱纯化，用35％乙酸乙酯/己烷作洗脱剂。
将该物(0.5g，1.86mmol)在氮气下溶于四氢呋喃(13ml)和水(4ml)的混合物中并搅拌。加入四氧化锇(0.37ml，0.03当量，4％水溶液)，接着分批加入高碘酸钠(1.19g，5.56mmol)。于环境温度搅拌1小时后，向反应混合物中加入水(10ml)、乙酸乙酯(20ml)和盐水(10ml)、分出有机层，用盐水(2×20ml)洗涤，用硫酸镁干燥，并过滤。将滤液真空蒸发。将残留物在52g硅胶上进行闪柱色谱纯化，用50％乙酸乙酯/己烷作洗脱剂，随后用乙醚/己烷结晶，得到0.29g标题化合物，m.p.82-85℃。
实施例1(R)-1-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-4-[4-羟基-4-(3-甲氧基噻吩-2-基)哌啶-1-基]-2-苯基丁-1-酮盐酸盐将乙酸(0.48ml)于环境温度加至起始的4-羟基-4-噻吩-2-基哌啶(0.853g，4mmol)和(R)-4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-4-氧代-3-苯基丁醛(1.085g，4mmol)在甲醇(30ml)中的溶液中。然后一次加入氰基硼氢钠(0.276g，4.4mmol)，并将反应混合物于室温搅拌3小时。将混合物倒入10％的碳酸氢钠水溶液(60ml)中，并用二氯甲烷(3×50ml)萃取。将有机萃取物合并，用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，用硫酸镁干燥，并过滤。将滤液真空蒸发。将残留物溶于氯仿(50ml)中。加入乙醇盐酸，并将得到的溶液蒸发。将残留物在乙醚中研制。滤出沉淀并干燥，得到1.8g标题化合物，m.p.106-108℃。元素分析C27H36N2O3S·HCl计算值C，64.20；H，7.38；N，5.55实测值C，64.08；H，7.57；N，5.40实施例2(R)-1-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-4-[4-(3-甲氧基噻吩-2-基)1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-2-苯基丁-1-酮半盐酸盐将起始的(R)-1-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-4-[4-羟基-4-(3-甲氧噻吩-2-基)哌啶-1-基]-2-苯基丁-1-酮盐酸盐(实施例1，1.7g，3.6mmol)溶于乙酸(80ml)中，并加热至140℃浴温21/2小时。然后将反应混合物于室温搅拌过夜，真空蒸发至干，并使残留物在5％碳酸氢钠水溶液(50ml)和氯仿(2×100ml)之间分配。将合并的有机层分出，用硫酸镁干燥，过滤，并真空蒸发至干。将残留物在100g硅胶上进行柱色谱纯化，用3％甲醇/氯仿作洗脱剂，随后用乙醇/乙醚加入乙醇盐酸结晶，得到0.7g标题化合物，m.p.100-103℃。元素分析C27H34N2O2S·1.5HCl计算值C，64.17；H，7.08；N，5.54实测值C，64.02；H，6.94；N，5.3权利要求
1.具有下式结构的化合物及其药学上可接受的盐 式中R是氢，1-6个碳原子的烷基，2-7个碳原子的烯基，2-7个碳原子的炔基，-COR2，苯基，或7-10个碳原子的苯基烷基；虚线代表可任选的双键；R1是氢，-OH，OR3，或者，当可任选的双键存在时，R1不存在；R2和R3各自独立地为1-6个碳原子的烷基，2-7个碳原子的烯基，2-7个碳原子的炔基，苯基，或7-10个碳原子的苯基烷基；R4是氢，-OR5，1-6个碳原子的烷基，2-7个碳原子的烯基，2-7个碳原子的炔基，-COR5，-CO2R5，-CONR5R6，1-6个碳原子的全卤代烷基，卤素，苯基，或7-10个碳原子的苯基烷基；R5和R6各自独立地为氢，1-6个碳原子的烷基，2-7个碳原子的烯基，2-7个碳原子的炔基，苯基，或7-10个碳原子的苯基烷基；和n＝0-2。
2.按照权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐，其中n＝0。
3.按照权利要求2的化合物及其药学上可接受的盐，其中R是1-6个碳原子的烷基。
4.按照权利要求1的化合物，它是(R)-1-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-4-[4-羟基-4-(3-甲氧基噻吩-2-基)哌啶-1-基]-2-苯基-丁-1-酮及其药学上可接受的盐。
5.按照权利要求1的化合物，它是(R)-1-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-4-[4-羟基-4-(3-甲氧基噻吩-2-基)哌啶-1-基]-2-苯基-丁-1-酮盐酸盐。
6.按照权利要求1的化合物，它是(R)-1-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-4-[4-(3-甲氧基噻吩-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-2-苯基-丁-1-酮及其药学上可接受的盐。
7.按照权利要求1的化合物，它是(R)-1-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-4-[4-(3-甲氧基噻吩-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-2-苯基-丁-1-酮半盐酸盐。
8.治疗哺乳动物焦虑、精神病或抑郁的方法，包括给需要所述治疗的哺乳动物使用有效量的具有下式结构的化合物或其药学上可接受的盐 式中R是氢，1-6个碳原子的烷基，2-7个碳原子的烯基，2-7个碳原子的炔基，-COR2，苯基，或7-10个碳原子的苯基烷基；虚线代表可任选的双键；R1是氢，-OH，OR3，或者，当可任选的双键存在时，R1不存在；R2和R3各自独立地为1-6个碳原子的烷基，2-7个碳原子的烯基，2-7个碳原子的炔基，苯基，或7-10个碳原子的苯基烷基；R4是氢，-OR5，1-6个碳原子的烷基，2-7个碳原子的烯基，2-7个碳原子的炔基，-COR5，-CO2R5，-CONR5R6，1-6个碳原子的全卤代烷基，卤素，苯基，或7-10个碳原子的苯基烷基；R5和R6各自独立地为氢，1-6个碳原子的烷基，2-7个碳原子的烯基，2-7个碳原子的炔基，苯基，或7-10个碳原子的苯基烷基；和n＝0-2。
9.含有具下式结构的化合物或其药学上可接受的盐和药用载体的药用细合物 式中R是氢，1-6个碳原子的烷基，2-7个碳原子的烯基，2-7个碳原子的炔基，-COR2，苯基，或7-10个碳原子的苯基烷基；虚线代表可任选的双键；R1是氢，-OH，OR3，或者，当可任选的双键存在时，R1不存在；R2和R3各自独立地为1-6个碳原子的烷基，2-7个碳原子的烯基，2-7个碳原子的炔基，苯基，或7-10个碳原子的苯基烷基；R4是氢，-OR5，1-6个碳原子的烷基，2-7个碳原子的烯基，2-7个碳原子的炔基，-COR5，-CO2R5，-CONR5R6，1-6个碳原子的全卤代烷基，卤素，苯基，或7-10个碳原子的苯基烷基；R5和R6各自独立地为氢，1-6个碳原子的烷基，2-7个碳原子的烯基，2-7个碳原子的炔基，苯基，或7-10个碳原子的苯基烷基；和n＝0-2。
全文摘要
本发明提供具有下式结构的化合物及其药学上可接受的盐，它们可用作精神抑制药、抗抑郁药和抗焦虑药用于治疗和减轻这些疾病的症状；式中各取代基的定义见说明书。
文档编号C07D451/02GK1142498SQ96106200
公开日1997年2月12日 申请日期1996年7月25日 优先权日1995年7月26日
发明者R·B·包地, J·A·纳尔逊, M·A·康策堡格 申请人:美国家用产品公司