专利名称：含有吡啶-3-甲醛o-(哌啶-1-基-丙基)-肟衍生物作为有效成分的脉络膜视网膜变性疾病 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种脉络膜视网膜变性疾病的预防或治疗剂，所述预防或治疗剂含有吡啶-3-甲醛0-(哌啶-1-基-丙基)-肟衍生物或其盐中的至少一种作为有效成分。该衍生物对小鼠光损伤模型中的光感受器细胞凋亡及/或视细胞凋亡具有抑制效果，作为老年黄斑变性、视网膜色素变性症等脉络膜视网膜变性疾病的预防或治疗剂有用。
背景技术：
后眼部组织中的脉络膜视网膜变性疾病大多较难治疗，且不少脉络膜视网膜变性疾病显示出导致失明的严重症状。作为脉络膜视网膜变性疾病的代表，可以举出老年黄斑变性、视网膜色素变性症等，特别是老年黄斑变性在日本、美国、欧洲等发达国家成为从壮年到老年阶段的失明的主要原因之一。所述老年黄斑变性是因老龄引起的黄斑部疾病，在成为老龄化社会的现在，其患者数正不断增加。老年黄斑变性大致分为不伴随由脉络膜产生的新生血管的萎缩型(干性型)和伴随着由脉络膜产生的新生血管的渗出型(湿式型)，对于前者萎缩型到目前为止还没有有效的治疗方法，另外，对于后者渗出型虽然进行了激光光凝术、新生血管膜取出术、 中心窝转位术等，但上述治疗是有限的，期望开发出有效的药物。另一方面，专利文献1中公开了作为通式⑴表示的化合物的N-(2_羟基-3- (1-哌啶基)丙氧基)-吡啶-1-氧基-3-亚氨酸酰氯和N- ((2R) -2-羟基-3- (1-哌啶基)丙氧基)_吡啶-1-氧基-3-亚氨酸酰氯(Arimoclomol)，记载了其作为具有胰岛素抵抗性削减作用的糖尿病及糖尿病并发症的治疗剂的用途。专利文献2中公开了作为通式⑴表示的化合物的N-(2-羟基-3-(l-哌啶基)丙氧基)_吡啶-3-亚氨酸酰氯 (Bimoclomol)，记载了其对糖尿病性血管异常的治疗用途。专利文献3中公开了作为通式(1)表示的化合物的(-)-5-(哌啶-1-基甲基)-3-(卩比啶-3-基)-5，6-二氢-2!1-1，2， 4-噁二嗪(Iroxanadine)，记载了其作为血管疾病或与血管异常有关的疾病的治疗剂的用途。专利文献4中公开了作为通式(1)表示的化合物的N-(2-羟基-3-哌啶-1-基-丙氧基)-3_吡啶甲脒衍生物，记载了它的糖尿病性血管障碍的治疗用途。另外，专利文献5中记载了作为通式⑴表示的化合物的N-(2-羟基-3-(l-哌啶基)丙氧基)_吡啶-1-氧基-3-亚氨酸酰氯和N- ((2R) -2-羟基-3- (1-哌啶基)丙氧基)-吡啶-1-氧基-3-亚氨酸酰氯(Arimoclomol)的神经变性疾病的治疗用途(肌萎缩性脊髓侧索硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症等)。但是，关于通式(1)表示的吡啶-3-甲醛0_(哌啶-1-基-丙基)_肟衍生物对脉络膜视网膜变性疾病、例如老年黄斑变性、视网膜色素变性症等的预防或治疗效果还完全未知。专利文献1 国际公开00/50403号说明书专利文献2 国际公开90/04584号说明书
专利文献3 国际公开00/35914号说明书专利文献4 美国专利第4187220号说明书专利文献5 国际公开2005/041965号说明书
发明内容
因此，探索吡啶-3-甲醛0-(哌啶-1-基-丙基)-肟衍生物或其盐的新药物用途是非常有趣的课题。本发明人等进行了深入研究来探索吡啶-3-甲醛0_(哌啶-1-基_丙基)_肟衍生物或其盐的新药物用途。结果发现该衍生物或其盐对小鼠光损伤模型中的光感受器细胞凋亡及/或视细胞凋亡具有抑制效果，从而完成了本发明。S卩，本发明为含有下述通式(1)表示的化合物或其盐(以下，也称作“本化合物”) 中的至少一种作为有效成分的脉络膜视网膜变性疾病的预防或治疗剂，特别是老年黄斑变性、视网膜色素变性症等的预防或治疗剂。
权利要求
1.一种脉络膜视网膜变性疾病的预防或治疗剂，含有下述通式(1)表示的化合物或其盐中的至少一种作为有效成分
2.如权利要求1所述的预防或治疗剂，其中，通式(1)中， A表示下述通式(pi)；
3.如权利要求1所述的预防或治疗剂，其中，通式(1)中， A表示下述通式(pi)；
4.如权利要求1所述的预防或治疗剂，其中，通式(1)表示的化合物为 N- (2-羟基-3- (1-哌啶基)丙氧基)-吡啶-1-氧基-3-亚氨酸酰氯、 N- ((2R) -2-羟基-3- (1-哌啶基)丙氧基)-吡啶-1-氧基-3-亚氨酸酰氯、 N-(2-羟基-3-(1-哌啶基)丙氧基)_吡啶-3-亚氨酸酰氯、或 (_) -5-(哌啶-1-基甲基)-3-(吡啶-3-基)-5，6- 二氢-2Η-1，2，4-噁二嗪。
5.如权利要求1 4中任一项所述的预防或治疗剂，其中，所述脉络膜视网膜变性疾病为老年黄斑变性、视网膜色素变性症、视网膜动脉阻塞症、视网膜静脉阻塞症、葡萄膜炎、 Leber氏病、早产儿视网膜病变、视网膜脱离、视网膜色素上皮脱离、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、中心性渗出性脉络膜视网膜病变、息肉状脉络膜血管病变、多灶性脉络膜炎、新生血管性黄斑病变、视网膜动脉瘤及伴随着所述疾病的视神经障碍。
6.如权利要求1 4中任一项所述的预防或治疗剂，其中，脉络膜视网膜变性疾病为老年黄斑变性或视网膜色素变性症。
7.一种脉络膜视网膜变性疾病的预防或治疗方法，包括向患者给与药理上有效量的下述通式(1)表示的化合物或其盐中的至少一种，
8.如权利要求7所述的预防或治疗方法，其中，通式(1)中，A表示下述通式(pi)；
9.如权利要求7所述的预防或治疗方法，其中，通式(1)中， A表示下述通式(pi)；
10.如权利要求7所述的预防或治疗方法，其中，通式(1)表示的化合物为 N- (2-羟基-3- (1-哌啶基)丙氧基)-吡啶-1-氧基-3-亚氨酸酰氯、 N- ((2R) -2-羟基-3- (1-哌啶基)丙氧基)-吡啶-1-氧基-3-亚氨酸酰氯、 N-(2-羟基-3-(1-哌啶基)丙氧基)_吡啶-3-亚氨酸酰氯、或 (_) -5-(哌啶-1-基甲基)-3-(吡啶-3-基)-5，6- 二氢-2Η-1，2，4-噁二嗪。
11.如权利要求7 10中任一项所述的预防或治疗方法，其中，所述脉络膜视网膜变性疾病为老年黄斑变性、视网膜色素变性症、视网膜动脉阻塞症、视网膜静脉阻塞症、葡萄膜炎、Leber氏病、早产儿视网膜病变、视网膜脱离、视网膜色素上皮脱离、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、中心性渗出性脉络膜视网膜病变、息肉状脉络膜血管病变、多灶性脉络膜炎、新生血管性黄斑病变、视网膜动脉瘤及伴随着所述疾病的视神经障碍。
12.如权利要求7 10中任一项所述的预防或治疗方法，其中，所述脉络膜视网膜变性疾病为老年黄斑变性或视网膜色素变性症。
全文摘要
本发明提供一种脉络膜视网膜变性疾病的新型预防或治疗剂。通式(1)表示的化合物或其盐对小鼠光损伤模型中的光感受器细胞凋亡及/或视细胞凋亡具有抑制效果。因此，作为老年黄斑变性、视网膜色素变性症等脉络膜视网膜变性疾病的预防或治疗剂有用。式中，A表示下述通式(p1)、(p2)或(p3)；R1表示氢原子、低级烷基、芳烷基或羟基或其酯；R2表示氢原子或低级烷基；R3表示卤原子、氢原子、低级烷基或羟基或其酯；R4表示卤原子、氢原子、羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基或低级环烷基氨基；R3和R4可以通过氮原子连接在一起，形成不饱和的[1，2，4]噁二嗪环；R5表示氢原子、低级烷基或低级环烷基；m表示0或1；n表示0或1。
文档编号A61K31/4545GK102215842SQ20098014597
公开日2011年10月12日 申请日期2009年11月18日 优先权日2008年11月18日
发明者吉田笃史, 平井慎一郎 申请人:参天制药株式会社