吡啶基甲基哌嗪和吡啶基甲基哌啶衍生物的n-氧化物的制作方法

专利名称：：吡啶基甲基哌嗪和吡啶基甲基哌啶衍生物的n-氧化物的制作方法吡啶基甲基哌溱和吡啶基甲基哌啶衍生物的N-氧化物EP0908458中公开了精神药物吡啶基甲基哌溱和吡啶基甲基哌啶衍生物。除了其它的化合物以外，该专利公开了3-[[4-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基甲基1-5-(4-氟苯基)吡啶，也被称为SLV313，其为多巴胺-02受体拮抗剂和5-羟色胺5-HT1A受体激动剂，作为非典型的抗精神病药物处于临床试验中。在人类中的代谢研究显示，SLV313的主要代谢产物之一为其吡啶-N-氧化物。这是令人意外的，因为在毒理学研究中在给予该化合物的大鼠和狗的血浆中不能证明有这种N-氧化物。在人或用于毒理学研究的任何动物物种中，没有检测到SLV313的-底嚷-N-氧化物为该化合物的4、谢产物。3膠/^/-卩，3-二蟲-7，^^并二裙姿-5-差)^-喊fJ-(7，3-二,層K-苯并二^关-5-差)々謹〃5-^画戚苯差)"画/-口，3-二產-/，^苯#二^冬5-^)"-〃5-^-戚苯差>5XFW5，^裙定-A^-泉^橫;^^痴參iV-真^幾》
背景技术：
：自1894年以来就已知有N-氧化物。至今众所周知N-氧化物为许多叔胺类的代谢产物，并且在大多数情形下也是叔胺类和它们的N-脱烷基化的类似物之间的中间体。大多数，但不是所有的叔胺类药物产生N-氧化物。例如吗啡、丙咪噪、丙嗪、桂利溱和烟碱就是这种情形，在此提到的仅仅是少数。发生N-氧化的程度是变化的，从痕量至近似定量转化。一些N-氧化物比它们相应的叔胺类显示出更有效。这些中最著名的例子是氯氮萆(Libriun^)，它是精神病和普通内科中最经常使用的药物之一。然而在更多数情形下，发现N-氧化物比它们相应的叔胺类作用更弱，并且最通常地将N-氧化视为代谢性失活。尽管通过化学方式容易地将N-氧化物还原为它们相应的叔胺类，但在人体内不同程度地发生这种情况。一些N-氧化物经历近似定量的还原转化为相应的叔胺类，在其它情形中该转化为仅仅微量的反应或甚至完全不存在(^'cA:e/，"6力。因此，N-氧化物和其相应的叔胺类的形成是不可预测的。一旦形成，N-氧化物可以比它们相应的叔胺类更有活性、更少活性或甚至完全无活性。N-氧化物可以被还原为相应的叔胺类或不被还原。当它们被还原时，该反应可以为仅仅微量的或近似定量的。自从Paracelsus('只有剂量决定毒性(5W"/a"7vewe薦附,，)以来，普遍承认药物的治疗以及毒性作用与它们在有关靶位的浓度相关。因为通常来讲后者不容易得到，所以使用血浆水平作为有关药物浓度的近似值。在药物开发期间，确定适合的血浆浓度窗，提供功效的低限或范围，以及副作用开始变得明显的较高范围。在理想情形下，这两种浓度分开得是如此之远，以致于容易以使药物是有效的但是不会引起副作用的方式施用该药物。事实上，情况几乎不可能永远是理想的，大多数的药物显示出副作用。在大多数的情况中，可以将出现副作用与超过与出现副作用相关的较低水平的峰血浆浓度联系起来。当在标准的制剂中口服给予时，SLV313产生峰血浆浓度，其引起一些不想要的副作用。这种现象(由于口服给药之后所观察到的峰血浆浓度所致)是非常预料不到的，因为它在用于毒理学研究的任何动物物种中都没有出现过。通过SLV313的特定剂量方案或通过其复杂的緩释制剂，能克服这个问题。另一种解决方案可以为不同的化合物。具有相同的药理学特性，但具有更有利得多的药物动力学特征的化合物。在体外，SLV313或其类似物的吡啶-N-氧化物与它们的母体化合物大约等效，并且根据给药途径，同样在体内它们也提供同样的治疗可能性，如关于这些化合物所公开的(EP0908458)。事实上，通过氧化哌溱或哌啶环的叔N-原子形成的N-氧化物在体外是无活性的。但是口服给药时，它们作为前体药物起作用它们被迅速地转化为其母体化合物。本发明涉及通式(a)的化合物的N-氣化物，及其互变异构体、立体异构体、药理学上可接受的盐、水合物和溶剂合物其中-A表示5-7个环原子的杂环基，其包含1-3个来自O、N和S的杂原子，是氢或氟，-R2是d(烷基、d《烷氧基或氧代基团，并且p为0、1或2，-Z表示碳或氮，并且当Z是氮时虛线为单键，当Z是碳时虚线为单或双键，-R3和R4独立地为氢或Ci-4-烷基，-n值为1或2，誦R5是在相对于亚甲基桥的间位被基团Y取代的2-吡啶基、3-
发明内容吡啶基或4-吡啶基，并且其任选地被(R6)q取代，-Y是苯基、呋喃基或噻吩基，该基团可以被基团羟基、卤素、CF3、d-4-烷氧基、d(烷基、氰基、氨基羰基、一-或二-d(烷基氨基羰基中的1-3个取代基取代，-R6是卣素、羟基、d(烷氧基或d-4-烷基，并且q为0、1、2或3，其中氧化的氮原子可以是Rs的吡啶环中的氮原子，或哌啶环(当Z是碳时)中的氮原子或哌嗪环(当Z是氮时)中的任意一个氮原子，或经由亚曱基与Rs连接的氮原子和Rs的吡啶环中的氮原子二者。本发明的N-氧化物可以基本上不含3-[[4-(2，3-二氢-1，4-苯并二喁英画5-基)-l-哌嗪基-曱基-5-(4-氟苯基)吡啶。本发明涉及具有式(a)的化合物的外消旋物、非对映异构体的混合物和单独的立体异构体，以及其水合物和溶剂合物。药学上可接受的盐可以采用本领域众所周知的标准程序得到，例如通过将本发明的化合物与适当的酸，例如无机酸或有机酸混合。根据本发明的优选化合物为其中氧化的氮原子是R5的吡咬环中氮原子的式(a)化合物的N-氧化物、式(a)化合物的N-氧化物的'吡咬N-氧化物，，及其互变异构体、立体异构体、药理学上可接受的盐、水合物和溶剂合物。同样优选的是其中氧化氮原子是经由亚甲基与Rs连接的氮原子的式(a)化合物的N-氧化物，及其互变异构体、立体异构体、药理学上可接受的盐、水合物和溶剂合物。最优选为l-(2，3-二氢-l，4-苯并二噁英-5-基)-4-[[5-(4-氟苯基)-l-氧化-3-吡啶基曱基-哌嗪、1-(2，3-二氢-1，4-苯并二喁英-5-基)-4-[[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基I-甲基卜4-氧化-哌溱和4-(2，3-二氢-苯并l，4二噁英-5-基-1-5-4-氟-苯基卜l-氧基-吡啶-3-基甲基)哌嗪-l-氧化物，分别为3-[[4-(2,3-二氢-l，4-苯并二喁英-5-基)-l-哌嗪基]甲基卜5-(4-氟苯基)吡啶(SLV313)的'吡啶N-氧化物，、4哌噪]\-氧化物，和<双-N-氧化物，由下式表示本发明通式(a)化合物的N-氧化物及其药理学上可接受的盐具有多巴胺-D2受体拮抗和5-HT1A受体激动活性。它们可用于治疗帕金森氏病、攻击4于为、焦虑症、孤独症、眩晕、抑郁症、i人知或记忆障碍，以及尤其是精神分裂症和其它精神疾病。本发明也包含药物组合物，其用于治疗例如通过拮抗多巴胺-D2受体和/或激活5-HT1A受体可治疗的障碍或状况，该组合物包括式(a)化合物的N-氣化物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体；治疗通过拮抗多巴胺-D2受体和/或激活5-HT1A受体可治疗的障碍或状况的方法，该方法包括给需要此治疗的哺乳动物施用式(a)化合物的N-氧化物或其药学上可接受的盐；药物组合物，其用于治疗例如选自下组的障碍或状况帕金森氏病、攻击行为、焦虑症、孤独症、眩晕、抑郁症、i人知或记忆障碍，以及尤其是精神分裂症和其它精神疾病；治疗选自由本文所列障碍组成的组的障碍或状况的方法，该方法包括给需要此治疗的哺乳动物施用式(a)化合物的N-氧化物或其药学上可接受的盐；药物组合物，其用于治疗帕金森氏病、攻击行为、焦虑症、孤独症、眩晕、抑郁症、认知或记忆障碍，以及尤其是精神分裂症和其它精神疾病，该组合物包括式(a)化合物的N-氧化物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的栽体；ii治疗帕金森氏病、攻击行为、焦虑症、孤独症、眩晕、抑郁症、认知或记忆障碍，以及尤其是精神分裂症和其它精神疾病的方法，该方法包括给需要此治疗的患者施用式(a)化合物的N-氧化物或其药学上可接受的盐。本发明也提供根据式(a)的化合物的N-氧化物或其盐用于制备药剂的用途。本发明进一步涉及联合治疗，其中同时地或依次地施用或以与其它治疗剂组合的制剂形式施用本发明化合物、或其药学上可接受的盐、或包含本发明化合物的药物组合物或制剂，用于治疗所列疾病中的一种或多种。该其它治疗剂可以在施用本发明化合物之前、同时或之后施用。本发明也提供化合物、药物组合物、药盒和方法，其用于治疗帕金森氏病、攻击4于为、焦虑症、孤独症、眩晕、抑郁症、i人知或记忆障碍，以及尤其是精神分裂症和其它精神疾病，该方法包括给需要此治疗的患者施用式(a)化合物的N-氧化物或其药学上可接受的盐。本发明化合物具有多巴胺-D2受体拮抗和5-HT^受体激动活性。本发明化合物(拮抗)激动的活性容易得到证实，例如使用一种或多种本文描述的或本领域已知的测定法。本发明也提供制备本发明化合物的方法和那些方法中使用的中间体。本发明化合物可含有一个或多个不对称中心，因此可存在外消旋物和外消旋混合物、单个对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。根据不同取代基的性质，该分子可具有另外的不对称中心。每个这样的不对称中心将独立地产生两个旋光异构体。所有可能的旋光异于本发明。本发明包括这些化合物的所有这样的同分异构形式。式(a)显示没有优选立体化学的此类化合物的结构。如本领域已知的，通过适当修改本文所公开的方法，可以实现这些非对映异构体的独立合成或其色谱拆分。可以通过结晶产物或结晶中间体的x射线晶体学，确定它们的绝对立体化学，如果需要，可将结晶产物或结晶中间体用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生。这些化合物的外消旋混合物可通过本领域众所周知的方法分离为单独的对映异构体，例如将化合物的外消旋混合物与对映体纯化合物偶合，形成非对映异构体混合物，随后通过标准方法例如分级结晶法或色i瞽法分离单独的非对映异构体。此偶合常常由使用对映体纯酸或碱，例如(-)-二-对-甲苯酰-D-酒石酸和/或(+)-二-对-甲苯酰-L-酒石酸形成盐组成。然后通过裂解加入的手性残基，可以将非对映异构体衍生物转化为纯的对映异构体。也可通过本领域众所周知的方法利用手性固定相的色谱方法直接分离这些化合物的外消旋混合物。可替代地，通过本领域众所周知的方法，使用已知构型的光学纯原料或试剂，经立体选择性合成，可以获得化合物的任何对映异构体。式(a)化合物的N-氧化物的顺和反式异构体，或其药学上可接受的盐，也属于本发明，并且这也适用于式(a)化合物的N-氧化物的N-氧化物的互变异构体或其药学上可接受的盐。这些化合物的一些晶型可存在多晶型打算将这些归入本发明。另外，一些化合物可以与水形成溶剂合物(即水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂合物。这样的溶剂合物也落在本发明的范围内。同位素标记的式(a)化合物的N-氧化物或其药学上可接受的盐，包括同位素标记的可用PET或SPECT检测的式(a)化合物的N-氧化物的N-氧化物，也落在本发明的范围内。这同样适用于用["C卜、["q-、[3HI-、[18F-、[12511-或其它同位素富集的原子标记、适用于受体结合或代谢研究的式(a)化合物的N-氧化物的N-氧化物。意外发现，某些吡啶基甲基哌唤和吡啶基甲基哌啶衍生物的N-氧化物代谢物可用作它们各自母体化合物的替代物或'前体药物，，提供了使用这些化合物作为替代物的可能性，具有延长作用持续时间和变钝的峰血浆浓度的临床益处，导致改善的副作用特性。因此，在本发明的一些实施方案中，可以提供本发明的化合物，其基本上不含母体化合物3-[[4-(2，3-二氢-l，4-苯并二喁英-5-基)小哌嗪基甲基]-5-(4-氟苯基)吡啶(SLV-313)。基本上不含是指本发明的化合物包含作为杂质的3-[[4-(2，3-二氢-l，4-苯并二喁英-5-基)-l-哌嗪基I甲基卜5-(4-氟苯基)吡啶(SLV國313)小于约50%、40%、30%、20%、10%、1%、0.5%或在可检测限内不含该杂质。依照本发明，构思了包含SLV-313的N-氧化物(其基本上不含SLV-313)的药物组合物。化学术语和其它术语的定义术语'烷基，是指直链的或分枝的饱和烃基。'd.3-烷基，表示曱基、乙基、正丙基或异丙基，以及'd—4-烷基，表示'甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-丁基、异丁基或2-甲基-正丙基，。'卣，或'卣素，表示氯、氟、溴或殃；如'杂烷基、杂芳族化合物，等中的'杂，表示包含一个或多个N、O或S原子。'杂烷基，包括在任何位置上具有杂原子的烷基，因此包括N-结合O-结合或S-结合的烷基。本文中作为另一基团一部分使用的术语"氧基"、"疏代"和"羰基"分别是指氧原子、硫原子和羰基(C-O)，用作两个基团之间的连接基，例如羟基、烷氧基、硫代烷基、羧基烷基等。本文单独或作为另一基团一部分使用的术语"氨基，，是指可以为末端或者为两个其它基团之间的连接基的氮原子，其中该基团可以为伯胺、仲胺或叔胺(分别地，两个氢原子与氮原子键接、一个氢原子与氮原子键接和没有氢原子与氮原子键接)。关于取代基，术语"独立地，，表示当可能存在超过一个该取代基时，它们彼此可以相同或不同。为了提供更简明的描述，本文给出的一些定量表述没有使用术语"大约，，来限定。可以理解不论是否明确地使用术语"大约，，，本文给出的每个量意指实际给出的值，并且也指基于本领域普通技术合理推断的此给出值的近似值，包括此给出值由于实验和/或测量条件所致的近似值。遍及本申请的说明书和权利要求书中的词"包含，，和该词的变体，例如"包含"和"包括"，无意排除其它添加剂、成分、整体或步骤。本文使用的术语"组合物，，包括含有预定数量或比例的指定成分的产品，以及由组合指定数量的指定成分而直接地或间接地产生的任何产品。关于药物组合物，该术语包括含有一种或多种活性成分和任选载体(包括惰性成分)的产品，以及由組合、复合或集合任何两种或更多种成分，或由分离一种或多种成分，或由一种或多种成分的其它类型相互作用或反应，直接地或间接地产生的任何产品。一般而言，药物组合物制备如下通过均匀地和密切地使活性成分与液体载体或细粉碎的固体载体或两者结合，然后，如果需要，将产品成型为期望的制剂。药物组合物包括足够的活性目标化合物，以对疾病的进展或状况产生期望的效果。因此，本发明的药物组合物包括通过混合本发明化合物和药学上可接受的栽体而制成的任何组合物。在本申请上下文中，术语'組合制剂，包括真正的组合(指物理组合在一个制剂如片剂或注射液中的式(a)化合物的N-氧化物或其药学上可接受的盐，以及其它药剂)，以及'成套部件盒(kit-of-parts)，，其包括在单独剂型中的式(a)化合物的N-氧化物或其药学上可接受的盐，以及SLV313或其它药物，以及使用的说明书，任选地具有促进与成分化合物施用的顺应性的其它装置，例如标签或图。对于真实的组合，定义的药物疗法是同时的。'成套部件盒，的内容，可同时或以不同的时间间隔施用。同时或依次的疗法将取决于所使用的其它药物的特征，如作用的开始和持续时间、血浆水平、清除率等特征，以及取决于疾病、疾病阶段、和个体患者的特征。至于"药学上可接受的"，其是指载体、稀释剂或赋形剂必须与该制剂的其它成分相容并对其接受者无害。剂量如下所述测定本发明化合物对多巴胺-D2和5-HT1A受体的亲和力。由给出的式(a)化合物的所测量的结合亲和力，可估计理论最低有效剂量。在等于所测量Kr值两倍的化合物浓度下，该化合物将可能占据几乎100%的受体。通过将浓度转换为每千克患者的化合物mg数，获得假定理想生物利用度时的理论最低有效剂量。药物动力学、药效学、和其它要考虑的因素可以改变剂量，实际地施用更高或更低值。所施用的化合物剂量取决于有关的适应症、患者的年龄、体重和性别，并可以由医生确定。剂量优选为0.01mg/kg~10mg/kg。活性成分的典型日剂量在宽范围内变化，并取决于多种因素例如有关的适应症、给药途径、患者的年龄、体重和性别，并可以由医生确定。一般而言，口服和胃肠外剂量为每天0.1~1,000mg总活性成分。本文使用的术语"治疗有效量"是指治疗剂治疗或预防通过施用本发明组合物可治疗的疾病的量。该量是在组织系统、动物或人类中足以表现出可检测的治疗、预防或改善反应的量。该效应可包括例如治疗或预防本文列出的疾病。受治疗者的精确有效量将取决于受治疗者的尺寸和健康、被治疗的疾病的性质和程度、治疗医生(研究人员、兽医师、医治医生或其他的临床医师)的建议、和给药所选择的治疗剂或治疗剂组合。因此，预先规定精确的有效量是无用的。术语"药学上可接受的盐"是指那些盐，其在合理的医学判断范围内，适合用于接触人和低等动物的组织而没有过分毒性、刺激、和过敏反应等，并具有合理的利益/风险比。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。可在最后分离和纯化本发明化合物时原位制备药学上可接受的盐，或通过用药学上可接受的无毒的碱或酸(包括无机或有机碱和无机或有机酸)与它们反应而分别制备药学上可接受的盐。本文使用的术语"治疗"是指哺乳动物优选为人的障碍或状况的任何处理，包括(1)在易患所述疾病但还未诊断患有该疾病的受治疗者中预防疾病或病症发生，(2)抑制疾病或病症，即阻止其发展，(3)緩解疾病或病症，即使病症退化，或(4)停止疾病的症状。本文使用的术语"医学治疗，，有意包括对人或其它哺乳动物的体内或离体进行的预防、诊断和治疗方案。本文使用的术语"受治疗者"是指动物，优选哺乳动物，最优选人，其一直为治疗、观察或实验的对象。具体实施方式实施例1:分4斤方法液相色^普法-质^普法(LC-MS)LC-MS系统由2个Perkinelmer系列200微量泵组成。该泵通过与Gilson215自动进样器连接的50plT形混合器彼此连接。该方法步骤总时间流速(微升/分钟)A(%)B(%)00200095511.82000010022.52000010032.7200095543.02000955A=含有0.025%HCOOH和lOmmolNH4HCOOpH=+/-3的100%水B=含有0.025%HCOOH的100%ACN自动进样器具有2微升的注射环。将自动进样器连接到具有3微米颗粒的WatersAtlantisC1830*4.6毫米柱。将该柱在40。CPerkinElmer系列200柱加热炉中热固定。用2.7樣史升的流动池(flowcel)将该柱连接到PerkinElmer系列200UV计量器。将波长设定在254纳米。将UV计量器连接到SciexAPI150EX质谱4义。质谱仪具有以下参数扫描范围150-900a.m.u.;极性阳性；扫描方式剖面；分辨率Ql:UNIT;步长0.10a.m.u.;每次扫描时间0.500秒；NEB:10;CUR:10;IS:5200;TEM:325;DF:30;FP:225和EP:10。将光散射探测器连接到SciexAPI150。光散射探测器为SedereSedex55，在50。C和3巴N2下操作。整个系统通过G3powermac控制。实施例2:具体化合物的合成打算将下面描述了其合成的具体化合物用来更详细地进一步举例说明本发明，因此不认为它们以任何方式限制本发明的范围。本领域实施方;。因此，有意将本说明书和实施例、考虑为仅仅是示例性的。l-(2，3-二氢-l，4-苯并二鳴英-5-基)-4-[[5-(4-氟苯基)-l-氧化-3-吡啶基甲基]-哌嗪，化合物l，SLV313的'吡啶N-氧化物，。方案1中概述了l-(2，3-二氢-l，4-苯并二噁英-5-基)-4-[[5-(4-氟苯基)-l-氧-3-吡啶基卜甲基卜哌嗪(l)的合成。氯化pyrifen(2)N-氧化提供氯化pyrifen-N-氧化物(3)，用依托拉溱(4)与其偶联，得到预期的N-氧化物〇-SLV313-N-氣化物(1)方案1步骤1:用H202氧化氯化pyrifen(2):将4.66g(21.0mmol)的3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)吡啶(氯化pyrifen,(2)，可如EP0908458中描述的获得)、70ml的醋酸、和6ml的35%11202的混合物加热至70。C。反应95小时后，加入另外一部分的2ml的35%11202。70。C下搅动另外的23小时，随后再加入额外量的2ml的35%11202。将反应混合物在70。C下再搅动过夜。使用旋转式蒸发器浓缩反应混合物至棕色油。将残留物溶解在100ml的二氯甲烷中。加入50ml的10。/0碳酸钠水溶液，随后分离层。用100ml的二氯甲烷和50ml的二氯甲烷分别萃取有机层。使用旋转式蒸发器在减压下将合并后的有机层浓缩。使用制备型HPLC(InertsilODS-3柱，洗脱剂梯度从10/90%乙腈/水至90/10%乙腈/水，其包含0.1%HCOOH)纯化该粗制产物，得到1.48g(29mmol，30%产率)相应的N-氧化物(3)。步骤la:用间氯过苯甲酸(mCPBA)氧化氯化pyrifen(2)将1.11g的mCPBA在20ml的DCM中搅动。将1.0g的氯化pydfen(2)溶解在20ml的DCM中，室温搅动下向m-CPBA溶液中加入此黄色溶液。将澄清的黄色溶液搅动90分钟，此后加入另外的0.55g的m-CPBA。再继续搅动一小时，加入25ml水和1gNaHC03后，将反应混合物搅动10分钟。分离层，加入10ml水和2ml2NNaOH。搅动后，分离层，并用EtOAc萃取水层。将合并后的有机层用水洗涤，浓缩至干，提供0.98g(91V。c/c)橙色固体的相应N-氧化物。以较大规模，合成如下进行将192g(0.745摩尔)的3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)吡啶(2)的单盐酸盐混悬于1升的DCM中。加入140g的NaHC03，随后在15分钟内定量加入(dosing)2升的水。将239g的mCPBA(1.25当量)在1350ml的DCM中搅动，并在20分钟内将该溶液滴加到在DCM/水中的氯化pyrifen混悬液中。将澄清的黄色溶液搅动90分钟。分离层。用335ml的DCM萃取水层。将合并后的有机层用1675ml水和670ml2NNaOH的混合物萃取。分离层，随后用670ml的DCM萃取水层。通过蒸馏除去大约2.41的DCM。加入2.71的MtBE(甲基叔丁醚)，导致该产物结晶。蒸馏出2.51的DCM/MtBE混合物。在30分钟期间将混合物冷却至5。C并在此温度搅动30分钟。通过过滤分离出固体物质，提供白色结晶的相应N-氧化物161g(91%)。步骤2:氯化pyrifen1\-氧化物(3)与依托拉嗪(4)的偶联向1.48g(6.23mmol)氯化pyrifenN-氧化物(3)、1.63g(1.0当量)的盐酸依托拉嗪(4)(可如EP0189612中描述的获得)、1.04g(I.2当量)的碳酸钾和27.5ml2-丁酮的混悬液中加入1.5ml水。将该混合物加热至回流(74。C)20小时。冷却至室温，随后加入27.5ml的水。所有物质溶解。分离层。水层用45ml的2-丁酮萃取两次，随后用30ml水洗涤合并后的有机层。使用旋转式蒸发器浓缩合并后的有机层。使用制备型HPLC(InertsilODS-3柱，洗脱剂梯度从10/90%乙腈/水至90/10%乙腈/水，其含有0.1%HCOOH)纯化该粗制产物，得到l.S3g(4.34mmol，70。/。产率)的相应SLV313-N-氧化物l-(2，3-二氢-l，4-苯并二喁英-5-基)-4-[[5-(4-氟苯基)-l-氧化-3-吡啶基]-曱基卜哌嗪M.p.(DSC):171°C。以较大规模，合成如下进行向搅动的155g(652亳摩尔)N-氧化物(3)、167.5g(1当量)的盐酸依托拉嗪(4)、108.2g("1毫摩尔)粉末状碳酸钾和2.5升的2-丁酮的混悬液中加入155ml水。将该混合物回流(76。C)3小时。将该混合物冷却至约50°C,在此温度下用500ml水萃取三次。将合并后的水层用200mlMEK萃取。合并有机层，并蒸馏出1.6升的2-丁酮。将该混合物冷却至0°C。该溶液在35。C播晶种。在0。C将得到的混悬液搅动30分钟。通过过滤分离出固体物质，提供257.3g(94%)的粗制SLV313-N-氧化物。480g的粗制N-氧化物从3.5升EtOAc中重结晶,生产出404g(84%)的1-(2，3-二氢-1，4-苯并二喁英-5-基)-4-[5-(4-氟苯基)-l-氧化-3-吡啶基-曱基]-哌嗪(化合物1)。M.p.(DSC):171°C。l-(2，3-二氢-l，4-苯并二喁英-5-基)-4-[[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基卜甲基]-4-氧化-哌溱，化合物2，SLV313的'哌唤-N-氧化物，。SLV313.HCMSLV313-哌嗪-N-氣化物2将4.4g(10毫摩尔)的1-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-4-[[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基]-甲基哌嗪单盐酸盐(SLV313.HCl，1)悬浮于25mlDCM中。加入42ml的5%碳酸氢钠溶液。将3.08g(1.25当量)的mCPBA溶解在20mlDCM中。在1分钟期间，向搅动的SLV313在DCM/水中的混悬液中加入此溶液。室温下将该混合物搅动2.5小时。分离层。用10ml的EtOAc萃取水层。将合并后的有机层用25ml水和10ml2NNaOH萃取。将有机层浓缩至干。将粗制产品(2.83g)从40ml乙腈中结晶。通过过滤分离出固体物质。干燥(50'C，真空)后，得到1.63g(39%)白色的1-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-4-[[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基卜甲基-4-氧化-哌嗪,化合物2,M.p.(DSC):1810-1820C。4-(2，3-二氢-苯并[1，4二喁英-5-基-1-[5-4-氟苯基卜1-氧基-吡啶-3-基甲基)哌溱-l-氧化物，化合物3，SLV313的'双-N-氧化物，。将0.5g(1.19mmol)的1-(2，3-二氢-1,4-苯并二喁英-5-基)-4-[[5-(4-氟苯基)-l-氧化-3-吡啶基-甲基卜哌漆，SLV313的'吡啶N-氧化物，，悬浮于40ml丙酮中。加入0.32g(1.85mmol)mCPBA。室温下将澄清的溶液搅动30分钟。在真空中浓缩此混合物，通过硅胶色镨法(DMAl)将残留物纯化，生产出0.26g(50%)的4-(2，3-二氢-苯并[l，4二喁英一5-基小[5-4-氟苯基小氧基-吡啶-3-基甲基)哌唤小氧化物，化合物3。M.p.:170画173。C。类似地，可以合成具有式(a)的其它化合物的N-氧化物。特定合成过程的选择取决于本领域技术人员已知的因素，例如官能团与所使用试剂的相容性、使用保护基团的可能性、催化剂、活化和偶合试剂、和被制备的最终化合物中存在的最后结构的特征。实施例3:动物研究中使用的制剂供口服^.仏)给药向玻璃管中期望量(0.5-5mg)的固体测试化合物Nlo中，加入一些玻璃珠，将该固体通过涡旋2分钟磨细。加入lml的溶于水中的1%曱基纤维素和2%(v/v)泊洛沙姆188(Lutro1F68)的溶液后，通过涡旋10分钟将化合物混悬。调节pH至7。通过使用超声浴进一步将混悬液中余下的颗粒混悬。供静脉内(7,v.)给药将化合物溶解在生理盐水(0.9%NaCl)并调节pH至7。实施例4:药理学方法体外对神经递质受体的亲和力使用广为引证的标准程序，通过CEREP(128，rueDanton，92500Rueil-Malmaison，法国)或者以SolvayPharmaceuticalsB.V.(C.J.vanHoutenlaan36，1381CPWeesp，荷兰)，获得下面所收集的结合数据。例如对多巴胺-D2和5-HT,A受体的亲和力，分别按照Creese(1997)和Gozlan(1983)所述测量。体夕卜(拮抗)激动的活性分别才艮据Solomon(1974)和Weiss(1985)所述的方法，在表达这些克隆受体的CHO细胞系中通过腺苷酸环化酶的生成，测量了在人D2受体和5-HTiA受体上的体夕卜(拮抗)激动的活性。根椐Berendsen(1989)所述的方法，测量了下唇退缩(一种5-羟色胺5-HT^受体激动活性的体内动物模型)；根据Costall(1978)所述的方法，测定了阿朴吗啡诱导的小鼠攀缘行为(一种多巴胺-D2受体拮抗活性的体内动物模型)。本发明通式(a)化合物的N-氧化物及其药理学上可接受的盐为其母体化合物的替代物或前体药物，具有多巴胺-02受体拮抗活性和5-HT^受体剂激动活性。它们可用于治疗由多巴胺能或者由5-羟色胺能系统的紊乱所引起的中枢神经系统的病变或疾病，例如帕金森氏病、攻击行为、焦虑症、孤独症、眩晕、抑郁症、认知或记忆障碍，以及尤其是精神分裂症和其它精神疾病。实施例5:药理学试验结果表l:SLV313和其p比咬N-氧^^在体夕N^内的药理学<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>显而易见地，SLV313和其吡啶N-氧化物在体外以及体内的药理学特性是相同的。相对于那些化合物，哌唤N-氧化物在体外几乎无活性，但在体内等效。一种原型前体药物。个别地给小鼠(每个时间点3只动物)施用(静脉内(i.v.)或者口服(p.o.))SLV313和其吡啶N-氧化物，此后通过LC-MS(参见上述方法)分析其血样的SLV313和其吡啶N-氧化物。数据取平均数(11=3)，并收集在表2中。表2:SLV313和其"比咬N-氧4緣的血浆狄<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>当给小鼠("戚p.仏)施用时，SLV313最低程度(marginalextend)被代谢为其吡啶N-氧化物其浓度从不超过母体化合物浓度的1-2%。当施用N-氧化物本身时，它仅在非常小的程度(小于1%)上被还原为其母体化合物。在小鼠中，吡啶N-氧化物为SLV313的替代物，而不是其前体药物。个别地给小鼠(每个时间点3只动物)施用(静脉内(i.v.)或者口服(p.o.))SLV313和其哌溱N-氧化物，此后通过LC-MS(参见上述方法)分析其血样的SLV313和其哌噪N-氧化物。数据取平均数(11=3)，并收集在表3中。表3:SLV313和其哌唤N-氧化物的血浆浓度<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>当给小鼠(Z,v^/7.仏)施用时，SLV313不被代谢为其哌噪-N-氧化物。当施用哌嗪-N-氧化物本身时，半小时内其血浆中浓度超过母体分子的浓度。哌嗪-N-氧化物显然是SLV313的前体药物。个别地给小鼠(每个时间点3只动物)施用(静脉内(i.v.)或者口服(p，o.))SLV313和其哌溱N-氧化物，此后通过LC-MS(参见上述方法)分析其脑中的SLV313和其哌唤N-氧化物。数据取平均数(11=3),并收集在表4中。表4:SLV313和其哌唤N-氧化物的脑浓度<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>当给小鼠(,'.v-戈/;.仏)施用时，脑中几乎不能检测到哌溱-N-氧化物，但母体化合物SLV313的存在是显然的。分布容积分布容积(Vo),也被称为'表观分布容积，，为药理学的术语，在口服或胃肠外用药后用于定量药物在全身的分布。其被定义为所述量的厶古7t甘士"沐A^础哪l别/，。使用本领域中众所周知的标准程序，测量了小鼠中SLV313和其吡啶N-氧化物的分布容积<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>根据以上给出的数据，直接明显的是，SLV313的分布容积比其吡啶N-氧化物的分布容积高五倍。分布容积不是生理学容积，而是体内药物总量和其血浆中浓度的比。一般公认，物种间的分布容积大致相同，这使之成为一种当在实验动物中测量时，对人具有高度预测性价值的参数。数值350L(按体重70kg的一般人计算的)远远大于该人的身体容积，表明化合物必须广泛地分布到组织中，留下血浆中低浓度。SLV313的吡啶N-氧化物在体重70kg人中所计算的分布容积为70L，表明非常限制于总身体水的分布。分配系数通过本领域中众所周知的方法，计算和测定(在pH7.0时)SLV313和其N-氧化物的分配系数(logP)。<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>显然，SLV313的N-氧化物比其母体化合物具有更低的亲脂性。当以相等剂量口服给予时，这些N-氧化物将比SLV313更慢地进入血流，并且它们的峰浓度将比施用SLV313后所观测到的浓度更低。以下方案举例说明了本发明式(a)的化合物之一SLV313的不同N-氧化物。'哌溱N-氧化物，(不是作为代谢产物被发现)事实上在体外无活性，但在口服给药后迅速地还原为母体分子SLV313。'吡啶N-氧化物，(人体内代谢产物)具有与母体化合物的药理特性紧密相配的药理学特性。它是活性代谢物。哌嗪N-氣化物SLV313-双-N-氣化物在体外无活性在体外无活性在体内有活性前体药物在体内有活性活性代谢产物的前体药物代谢氣化SI"V313吡啶-N-氣化物活性代谢产物类似地，可发现SLV313-双-N-氧化物(吡啶N-氧化物的艰溱N-氧化物)在体外无活性，但等效于其对应的母体分子吡啶N-氧化物。此'双-N-氧化物，为活性代谢物的前体药物。实施例6:药物制剂为了临床使用，将式(a)化合物的N-氧化物配制成药物组合物，该药物组合物是本发明重要的和新的实施方案，因为它们含有这些化合物，更特别地含有本文公开的具体化合物。可以使用的药物组合物的类型包括但不限于为片剂、咀嚼片、胶囊(包括微嚢)、溶液、肠胃外溶液、软骨(乳剂和凝胶剂)、栓剂、混悬液、和本文公开的或本领域技术人员根据本说明书和本领域一般知识显而易见的其它类型。此组合物经口、静脉内、皮下、气管、支气管、鼻内、肺、经皮肤、颊、直肠、肠胃外或其它途径给予而使用。药物制剂含有与药学上可接受的辅剂、稀释剂和/或载体混合的至少一种式(a)化合物。活性成分的总量适合为该制剂的约0.1%(w/w)至约95%(w/w)，合适地为0.5%~50%(w/w)和优选为1%~25%(w/w)。借助于通常的方法，使用辅助物质例如液体或固体，粉末状成分，例如药学常用的液体或固体填充剂和膨胀剂，溶剂，乳化剂，润滑剂，调味剂，着色剂和/或緩冲物质，可使本发明化合物形成适合给药的形式。经常使用的辅助物质包括碳酸镁、二氧化钛、乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇和其它的糖或糖醇、滑石粉、乳蛋白质、明胶、淀粉、支链淀粉、纤维素和其衍生物、动物和植物油(例如鱼肝油、向日葵油、花生油或芝麻油)、聚乙二醇和溶剂(例如无菌水和单-或多元醇例如甘油)、以及崩解剂和润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸钾、硬脂酰富马酸钠和聚乙二醇蜡。然后可以将此混合物加工成颗粒或压成片。在混合形成制剂前，活性成分可以分别地与其它非活性成分预混合。在与非活性成分混合形成制剂前，活性成分也可以相互混合。可以用含有本发明的活性成分、植物油、脂肪、或其它适合于软明胶胶嚢的载体的混合物的胶囊制备软明胶胶嚢。硬明胶胶嚢可以含有活性成分的颗粒。硬明胶胶嚢也可以含有活性成分以及固体粉末状成分例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、土豆淀粉、玉米淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物或明胶。可以将用于直肠给药的剂量单位制成如下形式(i)栓剂形式，其含有与中性脂肪基质混合的活性物质；(ii)明胶直肠用胶囊的形式，其含有与植物油、石蜡油或其它适合于明胶直肠用胶嚢的载体混合的活性物质；(iii)预先制成的微灌肠剂形式；或(iv)用于在即将施用前用适当溶剂重建的干微灌肠制剂形式。液体制剂可以制备成糖浆剂、酏剂、浓缩的滴剂或混悬液形式，例如包含活性成分和剩余物(例如由糖或糖醇和乙醇、水、甘油、丙二醇和聚乙二醇的混合物组成)的溶液或混悬液。如果想要，这样的液体制剂可以包含着色剂、调味剂、防腐剂、糖精和羧甲基纤维素或其它的增稠剂。液体制剂也可以制备成在使用前用适当溶剂重建的千粉形式。供肠胃外施用的溶液可以制备成药学上可接受的溶剂中的本发明制剂的溶液。这些溶液也可以含有稳定成分、防腐剂和/或緩冲成分。供肠胃外施用的溶液也可以制备成在使用前用适当溶剂重建的干制剂。根据本发明也提供用于医学治疗中的制剂和'成套部件盒，，其包含一个或多个装有本发明药物组合物的一种或多种成分的容器。与这些容器伴随的可以是各种书面材料例如使用说明书，或管理药物产品的制造、使用或销售的政府机构规定形式的通知，此通知反映该机构批准制造、使用、或销售，用于人或兽医施用。还提供本发明的制剂在制备药物中的用途，该药物用于治疗其中需要或期望拮抗多巴胺-D2受体和/或激活5-HTm受体刑的病况，以及医学治疗的方法，其包含给患有或易患其中需要或期望拮抗多巴胺-D2受体和/或激活S-HTiA受体剂的病况的患者，施用治疗有效总量的至少一种式(a)化合物(或者原样，或者为前体药物时，给药后)。参考文献Berendsen等，Pharmacol.Biochem.Behav.丛821-827，1989。Bickel，M.H.，"rAe/^"r附ac〃/o^y5,》cAe附/5^6>/7V-wV/C，Pharmacol.Reviews,n(4)，325-355，1969。Costall,B.，Naylor，R.J.和Nohria，V.,(Z)(//^re//a/a",Vm51妙/c"/附麵e，，BritJPharmacol,63:381-382，1978。CreeseI，SchneiderR和SnyderS.H.，7^^7-5^/ro/mV/0//a6e/sd。/7"附/werece/7^rsrfl//^"//fl/j6m/w，，Eur.J.Pharmacol,46,377-381,1997GozlanH，ElMestikawyS.，PichatL.，GlowinskyJ.和Hamon，M.，//,,i/-il4r"，Nature,305，140-142，1983。Solomon,Y.，Landos，C.，Rodbell，M.，"Js^/ec//vec^yctoew，，，,AnalBiochem,58，541-548，1974Weiss,S.，Sebben，M.和Bockaert，J.J.，'CoWcc^wVt-/^/^^/7"附，c/,wre，，JNeurochem，45，869-874，1985。Widmark,E.P.M.，^SVMfZ/es/Aez7/(//Jre,wflrcW/cs/wflmf"ssmC，ActaMed.Scand.，52,87-164，1919。引用的专利和专利申请EP0189612。EP0908458。权利要求1.通式(a)的吡啶基甲基哌嗪和吡啶基甲基哌啶衍生物的N-氧化物，及其互变异构体、立体异构体、药理学上可接受的盐、水合物和溶剂合物其中-A表示5-7个环原子的杂环基，其包含1～3个来自O、N和S的杂原子，-R1是氢或氟，-R2是C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或氧代基团，并且p为0、1或2，-Z表示碳或氮，当Z是氮时虚线为单键，并且当Z是碳时虚线为单或双键，-R3和R4独立地为氢或C1-4-烷基，-n值为1或2，-R5是在相对于亚甲基桥的间位被基团Y取代的2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，并且其任选地被(R6)q取代，-Y是苯基、呋喃基或噻吩基，该基团可以被羟基、卤素、CF3、C1-4-烷氧基、C1-4-烷基、氰基、氨基羰基、一-或二-C1-4-烷基氨基羰基中的1-3个取代基取代，-R6是卤素、羟基、C1-4-烷氧基或C1-4-烷基，并且q为0、1、2或3，其中氧化的氮原子可以是R5的吡啶环中的氮原子，或哌啶环(当Z是碳时)中的氮原子或哌嗪环(当Z是氮时)中的任意一个氮原子，或经由亚甲基与R5连接的氮原子和R5的吡啶环中的氮原子二者。2.权利要求l中要求保护的N-氧化物，其基本上不含3-[[4-(2，3-二氢-l，4-苯并二喁英-5-基)-l-哌嗪基I甲基]-5-(4-氟苯基)吡啶。3.权利要求1中要求保护的N-氧化物，及其互变异构体、立体异构体、药理学上可接受的盐、水合物和溶剂合物，其中氧化的氮原子是Rs的吡啶环中的氮原子。4.权利要求1中要求保护的N-氧化物，及其互变异构体、立体异构体、药理学上可接受的盐、水合物和溶剂合物，其中氧化的氮原子是经由亚甲基与Rs连接的氮。5.根据权利要求l的化合物，其为1-(2，3-二氢-1，4-苯并二喁英-5-基)-4-5-(4-氟苯基)-l-氧化-3-吡啶基甲基-哌嗪，由下式表示6.权利要求5的化合物，其基本上不含3-[[4-(2，3-二氢-l，4-苯并二噁英-5-基)-l-哌嗪基甲基]_5-(4-氟苯基)吡啶。7.根据权利要求l的化合物，其为1-(2，3-二氢-1，4-苯并二喁英-5-基)_4_[[5_(4_氟苯基)J-吡啶基-甲基-4-氧化-哌嗪，由下式表示8.权利要求7的化合物，其基本上不含3-[[4-(2，3-二氢-l，4-苯并二噁英-5-基)-l-哌嗪基j曱基卜5-(4-氟苯基)吡啶。9.根据权利要求1的化合物，其为4-(2，3-二氢-苯并[1，41二噍英-5-基小[5_4-氟苯基-l-氧基-吡啶-3-基曱基)-哌嗪-l-氧化物，由下式表示10.权利要求9的化合物，其基本上不含3-[[4-(2，3-二氢-l，4-苯并二噁英-5-基)-l-哌嗪基甲基-5-(4-氟苯基)吡啶。11.一种药物，它包含根据权利要求l-6任何一项的化合物，或其药理学上可接受的盐、水合物和溶剂合物。12.—种药物组合物，它除了包含药学上可接受的载体和/或至少一种药学上可接受的辅助物质之外，还包含药理学活性量的权利要求l-10任何一项的至少一种化合物，或其药理学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，作为活性成分。13.—种组合药物制剂，它包含(i)式(a)化合物的N-氧化物，或其药理学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，以及(ii)其它治疗药，同时、单独或按顺序用于治疗帕金森氏病、攻击行为、焦虑症、孤独症、眩晕、抑郁症、认知或记忆障碍，以及尤其是精神分裂症和其它精神疾病。14.权利要求13中要求保护的组合药物制剂，其中所述的其它治疗药为SLV313。15.权利要求l-10任意一项中要求保护的化合物，其用于治疗帕金森氏病、攻击行为、焦虑症、孤独症、眩牽、抑郁症、认知或记忆障碍，以及尤其是精神分裂症和其它精神疾病。16.权利要求1-10任意一项中要求保护的化合物用于制备药物组合物的用途，该药物组合物用于治疗帕金森氏病、攻击行为、焦虑症、孤独症、眩晕、抑郁症、认知或记忆障碍，以及尤其是精神分裂症和其它精神疾病。17.治疗需要该治疗的人或动物患者中帕金森氏病、攻击行为、焦虑症、孤独症、眩晕、抑郁症、认知或记忆障碍，以及尤其是精神分裂症和其它精神疾病的方法，其中该方法包括以治疗有效量给予该患者权利要求1中要求保护的式(a)化合物的N-氧化物。18.权利要求13中要求保护的组合制剂用于制备药物组合物的用途，该药物组合物用于治疗帕金森氏病、攻击行为、焦虑症、孤独症、眩晕、抑郁症、认知或记忆障碍，以及尤其是精神分裂症和其它精神疾病。19.制备权利要求1中要求保护的化合物的方法，其特征在于用过氧化氢氧化通式(a)的化合物，以生产出通式(a"的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式中，所示符号具有权利要求l中给出的含义。20.制备权利要求1中要求保护的化合物的方法，其中优选使用过氧化氢或者间氯过苯甲酸，将下列通式化合物氧化为其N-氧化物HalCH2-R5其中'Hal，表示卤素并且Rs具有权利要求1中给出的含义，然后与下列通式的化合物偶联其中，所示符号具有权利要求1中给出的含义，优选地在温和碱性条件下，例如在碳酸钾存在下，在极性溶剂例如2-丁酮中，通过加热混合物至回流温度。全文摘要本发明涉及某些吡啶基甲基哌嗪和吡啶基甲基哌啶衍生物的N-氧化物(作为可替代物或作为它们各自母体化合物的“前体药物”)、包含这些N-氧化物的药物组合物、制备它们的方法和制备组合物的方法。本发明涉及具有式(a)的化合物的N-氧化物及其互变异构体、立体异构体、药理学上可接受的盐、水合物和溶剂合物，其中的符号具有说明书中给出的含义，并且其中氧化的氮原子可以是R₅的吡啶环中的氮原子，或哌啶环(当Z是碳时)中的氮原子或哌嗪环(当Z是氮时)中的任意一个氮原子，或经由亚甲基与R₅连接的氮原子和R₅的吡啶环中的氮原子二者。本发明也涉及这类N-氧化物和组合物的用途，尤其用于制备适用于治疗由多巴胺能或者由5-羟色胺能系统的紊乱引起的中枢神经系统的病变或疾病，例如帕金森氏病、攻击行为、焦虑症、孤独症、眩晕、抑郁症、认知或记忆障碍，以及尤其是精神分裂症和其它精神疾病。文档编号A61K31/444GK101432279SQ200780015778公开日2009年5月13日申请日期2007年4月25日优先权日2006年5月2日发明者A·H·J·赫尔曼斯,C·丹柏司腾,G·A·巴福,J·A·巴克尔,J·卓格达格尔,M·P·M·范艾尔,P·H·范埃姆斯特达姆申请人:索尔瓦药物有限公司