专利名称：含杂原子的苯并环戊烷-噁唑烷酮的制作方法
技术领域：
本发明涉及含杂原子的苯并环戊烷-噁唑烷酮、其制备方法及其作为药物特别是作为抗菌药物的用途。
文献US 5254577、US 4705799、EP 311090、US 4810600、US 4921869、US 4965268、EP 312000和C.H.Park等在J.Med.Chem.35，1156(1992)中披露了具有抗菌作用的N-芳基噁唑烷酮。此外，EP 609905A1披露了3-(氮取代的)苯基-5-β-酰氨基-甲基噁唑烷-2-酮。
此外，PCT 9308179A描述了可作为单胺氧化酶抑制剂的噁唑烷酮衍生物。
本发明涉及下面的通式(I)含杂原子的苯并环戊烷-噁唑烷酮及其互变异构体和盐 式中R1代表叠氮基，羟基，或代表式-OR2、O-SO2R3或-NR4R5基团，式中R2表示具有至多8个碳原子的直链或支链酰基，或羟基保护基团，R3表示具有至多4个碳原子的直链或支链烷基或可被具有至多4
个碳原子的直链或支链烷基任选地取代的苯基，R4和R5相同或不同，表示具有3-6个碳原子的环烷基，氢，苯基或各具有至多8个碳原子的直链或支链烷基或者烷氧基，或者氨基保护基团，或者R4或R5表示式-CO-R6、P(O)(OR7)(OR8)或-SO2-R9基团，式中R6表示各具有3-6个碳原子的环烷基或卤素取代的环烷基，三氟甲基，具有至多8个碳原子的直链或支链烷氧基，苯基，苄氧基或氢，或者R6表示各具有至多8个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，它们可任选地被氰基、卤素或三氟甲基取代，或者表示在每种情况下具有至多6个碳原子的直链或支链烷硫基(thioalkyl)或酰基，或者表示式-NR10R11基团，式中R10和R11相同或不同，表示氢，苯基或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，或者R6表示具有至多3个选自S、N和/或O的杂原子的5元芳杂环，它们可任选地被具有至多3个碳原子的直链或支链烷基取代，R7和R8相同或不同，表示氢或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，R9表示具有至多4个碳原子的直链或支链基，或苯基，A代表下式基团 或 式中G、L和M相同或不同，代表氢，羧基，卤素，氰基，甲酰基，三氟甲基，硝基，代表具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，或代表式-CO-NR17R18基团，式中R17和R18相同或不同，表示氢，具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，或苯基，R12表示氢，在各种情况下具有3-6个碳原子的环烷基羰基或环烷基，或者具有至多6个碳原子的直链或支链烷氧基羰基，或表示在各种情况下具有至多10个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，它们可任选地被下列基团取代氰基、叠氮基、三氟甲基、吡啶基、卤素、羟基、羧基、具有至多6个碳原子的直链或支链烷氧基羰基、苄氧基羰基、具有6-10个碳原子的芳基、具有3-6个碳原子的环烷基和/或下式基团-(CO)c-NR19R20、R21-N-SO2-R22、R23R24-N-SO2-、R25-S(O)d或 式中c是数字0或1，R19，R20和R21具有上述R17和R18的意义并与之相同或不同，或者与氮原子一起形成可任选地具有选自N、S和/或O的另外的杂原子的5-6元饱和杂环，它们又可任选地被具有至多3个碳原子的直链或支链烷基或酰基取代，甚至在另外的氮原子上取代，R23和R24具有上述R17和R18的意义并与之相同或不同，d表示数字0、1或2，R22和R25相同或不同，表示具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，苄基，苯基或甲苯基，或者R12表示下式基团 或者表示式-COCCl3基团或可任选地被下列基团取代的具有至多6个碳原子的直链或支链酰基三氟甲基、三氯甲基或式-OR26基团，式中R26表示氢或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，它们可任选地被具有至多10个碳原子的芳基取代，或者R12表示式-(CO)e-NR27R28、-NR29-SO2R30、R31R32-N-SO2-或R33-S(O)f基团，式中e 具有上述c的意义并与之相同或不同，R27和R28和R29各自具有上述R19、R20和R21的意义并与之相同或不同，R31和R32具有上述R17和R18的意义并与之相同或不同，f 具有上述d的意义并与之相同或不同，R30和R33在各种情况下均具有上述R22和R25的意义并与之相同或不同，D表示氧原子或硫原子，E表示氧原子或硫原子或式NH基团，T表示氧原子或NH基团，R13和R14具有上述R12的意义并与之相同或不同，或者T表示硫原子，但条件是R13和R14具有上述R12的意义但不代表氢，或者在R12、R13和R14不代表氢的情况下，E和/或T表示式
NR34基团，其中的R34除氢外具有上述R12的意义并与之相同或不同，或者R34表示氰基或式-CO2R35基团，式中R35表示可任选地被硝基或卤素取代的苄基或苯基，V和W具有上述D的意义或表示上述的基团N-R14并与之相同或不同。
a表示数字1或2，b表示数字0或1，R15和R16具有上述R12的意义并与之相同或不同。
按照本发明的化合物中的互变异构现象，作为上面所列的E、T、R12、R13和R14的取代基定义的作用，是指环外双键位移至5元杂环内的可能性。
含杂原子的苯并环戊烷-噁唑烷酮的生理上可耐受的盐可以是按照本发明的物质与无机酸、羧酸或磺酸形成的盐。特别优选的实例是与下列酸形成的盐盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，乙磺酸，甲苯磺酸，苯磺酸，萘二磺酸，乙酸，丙酸，乳酸，酒石酸，柠檬酸，富马酸，马来酸或苯甲酸。
可提及的盐是与常规碱形成的盐，例如碱金属盐(例如钠盐或钾盐)，碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)或衍生自氨或有机胺的铵盐，所述有机胺有例如二乙胺，三乙胺，乙基二异丙基胺，普鲁卡因，二苄基胺，N-甲基吗啉，二氢枞胺，1-麻黄胺或甲基哌啶。
其它可用作盐的化合物是与C1-C4烷基卤、特别是C1-C4烷基碘形成的反应产物。
杂环一般代表可含有至多3个氧、硫和/或氮原子作为杂原子的5-6元饱和或不饱和环。优选的杂环是噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，噻唑基，噁唑基，咪唑基，吡咯烷基，哌啶基或哌嗪基。
这里也包括通过N相连的可另外再含有至多2个氧、硫和/或氮原子作为杂原子的5-6元饱和杂环，例如哌啶基，吗啉基或哌嗪基或吡咯烷基。特别优选哌啶基，吗啉基和吡咯烷基。
上面所给的定义中的羟基保护基团一般代表来自下列的保护基三甲基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，苄基，苄氧基羰基，2-硝基苄基，4-硝基苄基，叔丁氧基羰基，烯丙氧基羰基，4-甲氧基苄基，4-甲氧基苄氧基羰基，四氢吡喃基，甲酰基，乙酰基，三氯乙酰基，2，2，2-三氯乙氧基羰基，甲氧基乙氧基甲基，〔2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基〕甲基，苯甲酰基，4-甲基苯甲酰基，4-硝基苯甲酰基，4-氟苯甲酰基，4-氯苯甲酰基或4-甲氧基苯甲酰基。优选乙酰基，叔丁基二甲基甲硅烷基或四氢吡喃基。
本发明的氨基保护基团是在肽化学中使用的常规氨基保护基团。
这些基团最好包括苄氧基羰基，2，4-二甲氧基苄氧基羰基，4-甲氧基苄氧基羰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，叔丁氧基羰基，烯丙氧基羰基，邻苯二甲酰基，2，2，2-三氯乙氧基羰基，芴基-9-甲氧基羰基，甲酰基，乙酰基，2-氯乙酰基，2，2，2-三氟乙酰基，2，2，2-三氯乙酰基，苯甲酰基，4-氯苯甲酰基，4-溴苯甲酰基，4-硝基苯甲酰基，苯二酰亚氨基，异戊酰基或苄氧基亚甲基，4-硝基苄基，2，4-二硝基苄基，4-硝基苯基，4-甲氧基苯基或三苯基甲基。
按照本发明的化合物可以互为像与镜像的关系(对映体)或非像与镜像的关系(非对映体)的立体异构形式存在。本发明涉及对映体和非对映体及其各自的混合物。外消旋形式，象非对映体，可用已知的方法分离成立体异构单一的成分。
优选的通式(I)化合物是式中取代基如下定义的化合物及其互变异构体和盐R1代表叠氮基，羟基，或代表式-OR2、O-SO2R3或-NR4R5基团，式中R2表示具有至多6个碳原子的直链或支链酰基，或苄基，R3表示具有至多3个碳原子的直链或支链烷基，苯基或甲苯基，R4和R5相同或不同，表示环丙基，环丁基，环戊基，环己基，氢，苯基或各具有至多6个碳原子的直链或支链烷基或者烷氧基，叔丁氧基羰基或苄氧基羰基，或者R4或R5表示式-CO-R6、P(O)(OR7)(OR8)或-SO2-R9基团，式中R6表示环丙基，氟取代的环丙基，环丁基，环戊基，环己基，三氟甲基，或具有至多6个碳原子的直链或支链烷氧基，苯基，苄氧基或氢，或者R6表示各具有至多6个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，它们可任选地被氰基、氟、氯、溴或三氟甲基取代，或者表示在每种情况下具有至多5个碳原子的直链或支链烷硫基或酰基，或者表示式-NR10R11基团，式中R10和R11相同或不同，表示氢，苯基或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，或者R6表示异噁唑基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基或咪唑基，它们可任选地被甲基取代，R7和R8相同或不同，表示氢或具有至多3个碳原子的直链或支链烷基，R9表示具有至多3个碳原子的直链或支链烷基，或苯基，A代表下式基团 或 式中G、L和M相同或不同，代表氢，羧基，氟，氯，溴，碘，氰基，三氟甲基，甲酰基，硝基，代表具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，或代表式-CO-NR17R18基团，式中R17和R18相同或不同，表示氢，具有至多3个碳原子的直链或支链基，或苯基，R12表示氢，环丙基羰基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基；或者具有至多4个碳原子的直链或支链烷氧基羰基；或者表示在各种情况下具有至多9个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，它们可任选地被下列基团取代氰基、叠氮基、三氟甲基、吡啶基、氟、氯、溴、羟基、苯基、羧基、具有至多5个碳原子的直链或支链烷氧基羰基、苄氧基羰基、萘基、环丙基、环戊基、环己基和/或下式基团-(CO)c-NR19R20、R21-N-SO2-R22、R23R24-N-SO2-、R25-S(O)d或
式中c是数字0或1，R19，R20和R21具有上述R17和R18的意义并与之相同或不同，或者与氮原子一起形成吗啉基，吡咯烷基，哌嗪基或哌啶基环，它们可任选地被甲基、乙基或乙酰基取代，甚至通过游离的N官能基取代，R23和R24具有上述R17和R18的意义并与之相同或不同，d表示数字0、1或2，R22和R25相同或不同，表示具有至多3个碳原子的直链或支链烷基，苄基，苯基或甲苯基，或者R12表示下式基团 或者表示式-COCCl3基团或可任选地被下列基团取代的具有至多5个碳原子的直链或支链酰基三氟甲基、三氯甲基或式-OR26基团，式中R26表示氢或具有至多5个碳原子的直链或支链烷基，它们可任选地被苯基或萘基取代，或者R12表示式-(CO)e-NR27R28、-NR29-SO2R30、R31R32-N-SO2-或R33-S(O)f基团，式中e具有上述c的意义并与之相同或不同，R27、R28和R29各自具有上述R19、R20和R21的意义并与之相同或不同，R31和R32具有上述R17和R18的意义并与之相同或不同，f具有上述d的意义并与之相同或不同，R30和R33在各种情况下均具有上述R22和R25的意义并与之相同或不同，D表示氧原子或硫原子，E表示氧原子或硫原子或式NH基团，T表示氧原子或NH基团，R13和R14具有上述R12的意义并与之相同或不同，或者T表示硫原子，但条件是R13和R14具有上述R12的意义但不代表氢，或者在R12、R13和R14不代表氢的情况下，E和/或T表示式NR34基团，其中的R34除氢外具有上述R12的意义并与之相同或不同，或者R34表示氰基或式-CO2R35基团，式中R35表示可任选地被硝基、氟、氯或溴取代的苄基或苯基，V和W具有上述D的意义或表示上述的基团N-R14并与之相同或不同。a表示数字1或2，b表示数字0或1，R15和R16具有上述R12的意义并与之相同或不同。
特别优选的通式(I)化合物是式中取代基如下定义的化合物及其互变异构体和盐R1代表叠氮基，羟基、或代表式-OR2、O-SO2R3或-NR4R5基团，式中R2表示具有至多5个碳原子的直链或支链酰基，或苄基，R3表示甲基，乙基，苯基或甲苯基，R4和R5相同或不同，表示环丙基，环丁基，环戊基，环己基，氢，苯基或各具有至多5个碳原子的直链或支链烷基或者烷氧基，叔丁氧基羰基或苄氧基羰基，或者R4或R5表示式-CO-R6、P(O)(OR7)(OR8)或-SO2-R9基团，式中R6表示环丙基，氟取代的环丙基，环丁基，环戊基，环己基，三氟甲基，或具有至多5个碳原子的直链或支链烷氧基，苯基，苄氧基或氢，或者R6表示各具有至多5个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，它们可任选地被氰基、氟、氯、溴或三氟甲基取代，或者表示在每种情况下具有至多4个碳原子的直链或支链烷硫基或酰基，或者表示式-NR10R11基团，式中R10和R11相同或不同，表示氢，苯基或具有至多3个碳原子的直链或支链烷基，或者R6表示异噁唑基，呋喃基，噁唑基或咪唑基，它们可任选地被甲基取代，R7和R8相同或不同，表示氢，甲基或乙基，R9表示甲基或苯基，A代表下式基团 或 式中G、L和M相同或不同，代表氢，羧基，氟，氯，溴，碘，氰基，甲酰基，硝基，代表具有至多3个碳原子的直链或支链烷基，或代表式-CO-NH2基团，R12表示氢，环丙基羰基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基；或者具有至多3个碳原子的直链或支链烷氧基羰基；或者表示在各种情况下具有至多8个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，它们可任选地被下列基团取代氰基、叠氮基、三氟甲基、吡啶基、氟、氯、溴、苯基、羟基、羧基、具有至多4个碳原子的直链或支链烷氧基羰基、苄氧基羰基、环丙基、环戊基、环己基和/或下式基团-(CO)c-NR19R20、R21-N-SO2-R22、R23R24-N-SO2-、R25-S(O)d或 式中c是数字0或1，R19、R20、R21、R23和R24相同或不同，表示氢，甲基或乙基，d表示数字0、1或2，R22和R25相同或不同，表示具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，苄基，苯基或甲苯基，或者R12表示下式基团 或者表示式-COCCl3基团或可任选地被下列基团取代的具有至多4个碳原子的直链或支链酰基三氟甲基、三氯甲基或式-OR26基团，式中R26表示氢或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，它们可任选地被苯基取代，或者R12表示式-(CO)e-NR27R28或R33-S(O)f基团，式中e表示数字1，R27和R28相同或不同，表示氢，甲基或乙基，f具有上述d的意义并与之相同或不同，R33表示甲基，苯基，甲苯基或苄基，D表示氧原子或硫原子，E表示氧原子或硫原子或式NH基团，T表示氧原子或NH基团，R13和R14具有上述R12的意义并与之相同或不同，或者T表示硫原子，但条件是R13和R14具有上述R12的意义但不代表氢，或者在R12、R13和R14不代表氢的情况下，E和/或T表示式NR34基团，其中的R34除氢外具有上述R12的意义并与之相同或不同，或者R34表示氰基或式-CO2R35基团，式中R35表示可任选地被硝基取代的苄基或苯基，V和W具有上述D的意义或表示上述的基团N-R14并与之相同或不同。a表示数字1或2，b表示数字0或1，R15和R16具有上述R12的意义并与之相同或不同。
极其优选的通式(I)化合物是式中G、L和M代表氢并且噁唑烷酮基团在5或6位与苯基环相连的化合物。
此外，我们还发现了按照本发明的通式(I)化合物的制备方法，其特征在于〔A〕使通式(II)或(III)化合物在惰性溶剂中并可任选地在碱存在下与溴化锂/(C4H9)3P(O)和通式(IV)环氧化物反应，并且，在R1＝OH的情况下，将羟基官能基通过一般的酯水解或一般的酯基转移来释放；所述的通式(II)、(III)和(IV)如下A-N＝C＝O (II)，A-CO-N3(III)式中A的定义同上， 式中Q代表C1-C6酰氧基，或者〔B〕使通式(V)化合物在惰性溶剂中并在碱例如烷基锂或N-烷基氨基化锂或N-甲硅烷基烷基氨基化锂、最好是正丁基锂存在下与通式(IV)环氧化物反应，所述通式(V)如下A-NH-CO2-X (V)
式中A的定义同上，和X代表典型的保护基团，优选苄基，或者〔C〕在R1＝OH的情况下，首先将通式(III)化合物通过在醇中消除氮转化成通式(Va)化合物A-NH-CO2-Y (Va)式中A的定义同上，和Y代表直链或支链C2-C6烷基，优选正丁基，和在第二步中按〔A〕中所述，在惰性溶剂中并在碱最好是N-烷基-或N-甲硅烷基烷基氨基化锂或正丁基锂和通式(IV)环氧化物存在下反应，或者〔D〕使通式(VI)化合物直接与酸和碳酸二乙酯反应，或者，首先使通式(VI)化合物与酸反应制得通式(VII)化合物，接着在助剂存在下在惰性溶剂中环化，所述通式(VI)和(VII)如下 式中A的定义同上，
式中A的定义同上，或者〔E〕将通式(Ia)化合物首先通过在惰性溶剂中并在碱存在下与(C1-C4)烷基氯或苯磺酰氯反应转化成相应的通式(Ib)化合物，所述通式(Ia)和(Ib)如下 式中A的定义同上， 式中A和R3的定义同上，接着，使用叠氮化钠在惰性溶剂中制得通式(Ic)叠氮化物 式中A的定义同上，下一步，在惰性溶剂中与(C1-C4-O)3-P或PPh3、最好是(CH3O)3P和酸反应，转化成通式(Id)胺 (式中A的定义同上)，并通过在惰性溶剂中与乙酸酐或通式(VIII)其它酰化剂反应制得通式(Ie)化合物，所述通式(VIII)和(Ie)如下R36-CO-R6(VIII)式中R6的定义同上，和R36代表卤素，最好是代表氯，或代表基团-OCOR6， 式中A和R6的定义同上，或者〔F〕若 或 将通式(IX)化合物通过在二甲基甲酰胺中使用碳酰二咪唑或硫代碳酰二咪唑或者通过与KS-CO2-C2H5/CH3OH反应随后加水环化，所述通式(IX)如下 式中G、L、M和D的定义同上，若 使通式(IX)化合物与BrCN/H2O/CH3OH反应，或者〔G〕若R12≠H，由R1＝NH-COCH3的化合物出发，进行伴随双键位移的酰化或烷基化，或者，具有基团 (式中R37表示C1-C10烷基，优选C1-C3烷基，和E＝O)的通式(I)化合物，使通式(X)化合物首先通过在惰性溶剂中与C1-C10烷基卤、最好是C1-C3烷基碘反应转化成通式(XI)化合物的盐，并在最后一步中与甲醇反应，所述通式(X)和(XI)如下 式中G、L和M的定义同上， 式中R37代表C1-C10烷基，最好代表C1-C3烷基，和G、L和M的定义同上，并且，当E＝S时，对通式(XI)化合物进行热解，并且，在S-氧化物的情况下，用常规方法进行氧化，并且，若有必要，用常规方法例如烷基化、氧化还原反应、取代反应和/或水解或者引入和消除保护基团来引入和/或衍生出已经存在的其它取代基或官能基团。按照本发明的方法可用以下反应式举例说明
视各方法步骤而定的适宜的溶剂是在该反应条件下不变化的常规溶剂，最好包括醇类，例如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，或醚类，例如乙醚、二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、乙二醇二甲基醚或叔丁基甲基醚，或酮类，例如丙酮或丁酮，或酰胺类，例如二甲基甲酰胺或六甲基磷酸三酰胺，或烃类，例如己烷、苯、二氯苯、二甲苯或甲苯，或二甲亚砜，乙腈，乙酸乙酯，或卤代烃类，例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，或吡啶，甲基吡啶或N-甲基哌啶。也可以使用所述溶剂的混合物。
视各方法步骤而定的适宜的碱是常规的无机或有机碱，最好包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾，或碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾，或碱金属醇化物，例如甲醇钠或甲醇钾、或乙醇钠或乙醇钾，或有机胺，例如乙基二异丙基胺、三乙胺、甲基吡啶、吡啶或N-甲基哌啶，或氨基化物，例如氨基化钠或二异丙基氨基化锂，或N-甲硅烷基烷基氨基化锂，例如N-(双)三苯基甲硅烷基氨基化锂，或烷基锂，例如正丁基锂。
碱的用量为每摩尔通式(II)、(III)、(IV)和(Va)化合物1-10mol，优选1-3mol。
所有反应一般均在常压、加压或减压(例如0.5-5巴)下进行。反应通常在大气压下进行。
方法〔A〕最好在二甲苯或二氯苯中可任选地在三乙胺存在下在回流下进行。
碱催化的酯交换反应用上述的一种醇、最好是甲醇在-10℃至+40℃范围内的温度、最好是在室温进行。
适宜的碱一般是碳酸氢钠，甲醇钠，水合肼，碳酸钾或碳酸铯。优选碳酸铯。
方法〔B〕在上述的一种醚中使用烷基锂化合物或N-甲硅烷基氨基化锂例如正丁基锂、二异丙基氨基化锂或N-双三甲基甲硅烷基氨基化锂、最好是在四氢呋喃和N-双三甲基甲硅烷基氨基化锂或正丁基锂中在-100℃至+20℃、最好是-75℃至-40℃范围内的温度下进行。
对于方法〔C〕，对第一步适宜的化合物最好是上述的醇，而在随后的环化反应中为四氢呋喃。
对于环化适宜的碱最好是上述的N-甲硅烷基烷基锂化合物或正丁基锂。特别优选正丁基锂。
第一步反应在相应醇的沸点进行，而环化反应在-70℃至室温范围内的温度进行。
环化反应〔D〕在助剂和/或酸存在下进行。
适宜的酸一般是无机酸，例如盐酸或硫酸，或具有1-6个碳原子的有机羧酸，它们可任选地被氟、氯和/或溴取代，例如乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸或丙酸，或具有C1-C4烷基基团或芳基基团的磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或甲苯磺酸，特别优选盐酸。
酸的用量为每摩尔通式(VI)化合物1-10mol，优选1-2mol。
适宜的助剂是常规试剂，例如光气、碳酰二咪唑或碳酸二乙酯或氯甲酸三氯甲酯。优选碳酰二咪唑、碳酸二乙酯或氯甲酸三氯甲酯。
适宜的溶剂是上述的卤代烃。优选二氯甲烷。
环化反应一般在-20℃至100℃、优选在-20℃至室温范围内的温度下进行。
酰化〔E〕一般在一种上述的醚或卤代烃、优选四氢呋喃或二氯甲烷中在-30℃至50℃、优选-10℃至室温范围内的温度下进行。
还原反应一般使用氢化物在惰性溶剂中或使用硼烷或乙硼烷类或其配合化合物来进行。
还原反应一般可用氢在水中或惰性有机溶剂例如醇类、醚类或卤代烃类或其混合物中使用催化剂例如阮内镍、钯、钯/骨炭或铂或在惰性溶剂中可任选地在催化剂存在下使用氢化物或硼烷来进行。
优先选用氢化物例如硼氢配合物或氢化铝以及硼烷类进行还原。这里特别优先选用硼氢化钠，硼氢化锂，氰基硼氢钠，氢化铝锂，氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠或甲硼烷-四氢呋喃。
叠氮化物的还原〔E〕用(CH3O)3P和盐酸来进行。
该还原反应一般在-50℃至溶剂的相应沸点、优选-20℃至+90℃范围内的温度下进行。
在这里适宜的溶剂是在该反应条件下不变化的所有惰性有机溶剂，最好包括醇类，例如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，或醚类，例如乙醚、二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲基醚或二甘醇二甲基醚，或酰胺类，例如六甲基磷酸三酰胺或二甲基甲酰胺，或乙酸。也可以使用所述溶剂的混合物。
羟基保护基团通常用常规方法消除，例如在上面所列的惰性溶剂中在催化剂存在下用氢气将苄基醚氢解。
氨基保护基团一般也用常规方法消除，最好是例如Boc用盐酸在二氧六环中去除，Fmoc用哌啶去除，和Z用HBr/HOAc去除，或者采用氢解法去除。
上面所列的其它衍生反应一般用T.T.Harrison和S.Harrison的Compendium of Organic Synthetic Methods，Wiley Interscience中披露的方法来进行。
氧化还原反应、还原胺化、酯基转移反应和用N-溴代丁二酰亚胺(NBS)或N-氯代丁二酰亚胺(NCS)的甲基基团的卤化作为优选的给出，在下文中举例说明。
烷基化适宜的溶剂是在反应条件下不变化的所有常规的有机溶剂，最好包括醚类，例如乙醚、二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲基醚或烃类，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油馏分或卤代烃类，例如二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳，二氯乙烯，三氯乙烯或氯苯，或乙酸乙酯，或三乙胺，吡啶，二甲亚砜，二甲基甲酰胺，乙腈，丙酮或硝基甲烷。同样，也可以使用所述溶剂的混合物。优选二氯甲烷，二甲亚砜和二甲基甲酰胺。
烷基化在上述的溶剂中在0℃至+150℃、最好是在室温至+100℃的温度在大气压下进行。
酰胺化和磺酰胺化(sulfoamidation)一般在惰性溶剂中在碱和脱水剂存在下进行在这里适宜的溶剂是在该反应条件下不变化的所有惰性有机溶剂，包括卤代烃类，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，1-二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、1，2-二氯乙烷或三氯乙烯，烃类，例如苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷或石油馏分，硝基甲烷，二甲基甲酰胺，乙腈或四氢呋喃。同样，也可以使用所述溶剂的混合物。特别优选二氯甲烷和四氢呋喃。
对于酰胺化和磺酰胺化适宜的碱是常规的碱性化合物，最好包括碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡，碱金属氢化物，例如氢化钠，碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾，或碱金属醇化物，例如甲醇钠或乙醇钠、甲醇钾或乙醇钾或叔丁醇钾，或有机胺，例如氢氧化苄基三甲基铵、氢氧化四丁基铵、吡啶、三乙胺或N-甲基哌啶。
酰胺化和磺酰胺化一般在0℃至150℃、最好是25℃至40℃范围内的温度进行。
酰胺化和磺酰胺化一般在大气压下进行。但也可以在减压或加压下(例如在0.5-5巴范围内)进行。
当进行酰胺化和磺酰胺化时，碱的用量一般为每摩尔相应的羧酸1-3mol，最好是1-1.5mol。
适宜的脱水剂是碳化二亚胺类，例如二异丙基碳化二亚胺、二环己基碳化二亚胺或N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐，或羰基化合物，例如碳酰二咪唑，或1，2-噁唑鎓化合物，例如1，2-噁唑鎓-3-磺酸2-乙基-5-苯基酯，或丙烷磷酸酐或氯甲酸异丁酯或六氟磷酸苯并三唑基氧基-三-(二甲氨基)鏻，或膦酸二苯基酯酰胺或甲磺酰氯，可任选地在碱例如三乙胺或N-乙基吗啉或N-甲基哌啶或4-二甲氨基吡啶存在下。
对于水解适宜的碱是常规的无机碱，最好包括碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡，或碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠。特别优先选用氢氧化钠或氢氧化钾。
对于水解适宜的溶剂是水或常规用于水解的有机溶剂，最好包括醇类，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇，或醚类，例如四氢呋喃、二氧六环，或二甲基甲酰胺或二甲亚砜，特别优先选用醇类，例如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。同样可以使用所述溶剂的混合物。
水解一般在0℃至+100℃、最好是+20℃-+80℃范围内的温度下进行。
水解一般在大气压下进行。但也可以在减压或加压下(例如在0.5-5巴下)进行。
在进行水解时，碱的用量一般为每摩尔酯1-3mol，最好是1-1.5mol。特别优先选用摩尔量的反应剂。
酯化反应一般使用相应的醇在酸最好是硫酸存在下在0℃至150℃、最好是50℃至100℃范围内的温度在大气压下进行。
通式(IV)和(VIII)化合物是已知的或可用常规方法制备。
大多数通式(VII)化合物是新的，它们可例如按上述来制备。
通式(II)化合物在某些情况下是已知的而在某些情况下是新的，在这种情况下可例如通过使相应的胺与氯甲酸三氯乙酯在上述的一种溶剂、最好是二甲苯中在回流温度下反应来制备。
通式(III)化合物在某些情况下是已知的或是新的，因此可例如由相应的羧酸出发，通过与氯甲酸异丁酯/丙酮、叠氮化钠/水或与二苯基磷酰基叠氮/四氢呋喃或与二甲苯或二氯甲烷在一种上述的碱、最好是三乙胺存在下在-10℃至室温的温度反应来制备。
通式(V)和(Va)化合物在某些情况下是已知的或是新的，可通过从相应的羧酸叠氮化物中消除氮并与相应的醇反应来制备，或者通过使相应的胺与氯甲酸酯、最好是氯甲酸苄酯在一种上述的溶剂、最好是四氢呋喃或二氧六环中在-10℃至200℃、优选0-150℃范围内的温度来制备。
通式(Ia)化合物是新的，可例如按〔A〕、〔B〕、〔D〕或〔E〕项下所述来制备。
通式(Ib)、(Ic)、(Id)和(Ie)化合物是新的，可按上述来制备。
通式(VI)化合物在很大程度上是已知的或是新的，可例如从游离胺(Ia)出发，通过与甘油醛的丙酮化合物在甲醇中并在乙酸钠/氰基硼氢钠或sodium boranate和甲醇存在下在-20℃至+40℃、最好是-10℃至20℃范围内的温度在大气压下反应来制备。
通式(IX)化合物的反应〔F〕在-10℃至150℃、最好是10℃至60℃范围内的温度在大气压下进行。
通式(IX)化合物尽管被包括在EP 609905的定义范围内，但作为具体的化合物是新的，并可按类似于上述的方法〔E〕使用乙酰氯来制备。
酰化反应〔G〕一般在一种上面所列的溶剂、最好是二甲基甲酰胺中在碱、最好是氢化钠存在下在0℃至150℃、最好是20℃至80℃范围内的温度在大气压下进行。
取决于基团A的伴随双键位移的烷基化，在一种上述的溶剂、最好在二甲基甲酰胺或甲醇中在30-150℃、最好是50-110℃范围内的温度在大气压下进行。
能给出通式(XI)化合物的反应〔G〕在一种上述的溶剂、最好是二甲基甲酰胺中在-10℃至150℃、最好是20℃至70℃范围内的温度在大气压下进行。
热解〔G〕在80℃至200℃、最好是125℃至150℃范围内的温度进行。
氧化成S-氧化物的氧化反应一般在上述的一种溶剂、最好是二氯甲烷中使用氧化剂例如间氯过苯甲酸、过氧化氢、过乙酸或过硫酸氢钾制剂、最好使用间氯过苯甲酸在0℃至80℃、最好是20℃至60℃范围内的温度进行。
式(X)化合物作为具体化合物是新的并可按类似于上述的方法〔E〕来制备。
通式(XI)化合物是新的并可按上述方法来制备。
MIC值借助于微量稀释(microdilution)法在BH介质中进行测定。将各测试物质溶于该营养介质中。通过连续稀释将测试物质在微滴板中配制成系列浓度。用已事先在该营养介质中稀释成1∶250的病原体的过夜培养物进行接种。将100μl各接种溶液加至100μl含活性物质的稀营养溶液中。
将该微滴板在37℃进行培养并在大约20小时后(葡萄球菌属)或3-5天后(微杆菌属)读数。MIC值(μg/ml)表示无法检测到生长的活性物质的最低浓度。MIC值(μg/ml)
MIC值(μg/ml)微生物Mycobacterium smegmacis
按照本发明的通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)和(Ie)化合物毒性低并具有广泛的抗菌谱，特别是对于革兰氏阳性菌和Mycobacteria、corynebacteria、Haemophilus influenzae和厌氧菌。这些特性使得它们可在人用和兽用药中作为化学治疗活性物质来使用。
按照本发明的化合物对广谱微生物具有活性。它们可被用于控制革兰氏阳性菌和类细菌微生物例如支原体和预防、减轻和/或治愈由病原体引起的疾病。
按照本发明的化合物对细菌和类细菌微生物特别有效。因此，它们特别适宜用在人用和兽用药中在化学治疗由这样的病原体引起的局部和全身性感染时用于预防。
本发明包括药用制剂，所述药用制剂除无毒、惰性、适宜药用的赋形剂外，还包含一种或多种按照本发明的化合物，或者该药用制剂由一种或多种按照本发明的活性物质组成。本发明还包括这些制剂的制备方法。
若合适，所述活性物质(一种或多种)也可以为在一种或多种上述的赋形剂中的微囊化形式。
治疗活性化合物在上述药用制剂中的浓度应为该总混合物的大约0.1-99.5％(重量)，最好是大约0.5-95％(重量)。
除按照本发明的化合物外，上面所述的药用制剂中还可以包含另外的药用活性物质。
业已证明，为获得所需的效果，在人用和兽用药中，每kg体重每24小时使用按照本发明的活性物质(一种或多种)的总量一般在大约0.5-500mg有利，优选5-100mg，若合适，以多个单剂的形式使用。各单剂包含按照本发明的活性物质(一种或多种)的量最好为每kg体重大约1-80mg，特别是3-30mg。
按照本发明的化合物还可以与其它的抗生素合用以扩展作用谱和增强疗效。
层析用洗脱剂混合物一览表I 二氯甲烷∶甲醇II 甲苯∶乙酸乙酯III乙腈∶水IV 乙酸乙酯V 石油醚∶乙酸乙酯VI 二氯甲烷∶乙醇VII甲苯∶乙醇VIII 甲苯∶乙醇∶三乙胺缩写Z 苄氧基羰基Boc叔丁氧基羰基DMF二甲基甲酰胺Ph 苯基Me 甲基THF四氢呋喃CDI碳酰二咪唑DCE二氯乙烷起始化合物实施例I6-(苄氧基羰基氨基)-3-甲基-2-苯并噻唑啉酮 将1.3ml(9.10mmol)氯甲酸苄酯于0℃滴加至在17ml水、14mlTHF和17ml饱和NaHCO3溶液中的1.76g(8.12mmol)6-氨基3-甲基-2(3H)-苯并噻唑酮盐酸盐(J.Heterocyclic Chem.1992，29，1069)中。1小时后，加入120ml水，真空汽提出THF，将沉淀物吸滤出，用水洗涤3次，用石油醚洗涤2次，并于60℃干燥。
产量2.44g(96％)M.p.183℃Rf(II，73)＝0.391H-NMR([D6]DMSO)δ＝7.77(d，J＝1Hz，1H，苯并噻唑啉酮7-H)；7.23-7.45(m，6H，Ph)，7.22(d，J＝6Hz，1H，苯并噻唑啉酮4-H)；5.15(s，2H)；3.38(s，3H-CH3).
按实施例1所述，由相应的胺与氯甲酸苄酯获得表1中所列的化合物
表I
实施例V5-(苄氧基羰基氨基)-1，3-二甲基-2-苯并咪唑啉酮 在搅拌下将2.49g(8.37mmol)得自实施例II的化合物、3.47g(25.11mmol)碳酸钾和1.90ml(30.97mmol)碘甲烷在50ml乙醇中的混悬液加热回流1.5小时。可将混合物冷却，将固体在30℃的温度过滤分离，并将滤液真空浓缩。将残余物溶于50ml二氯甲烷中，将该溶液与MgSO4一起充分搅拌，蒸发除去溶剂后，将残余物在高真空下用Sicapent干燥。得到2.28g(87％)标题化合物，为无色结晶。
m.p.176℃Rf＝0.48(二氯甲烷∶甲醇95∶5)MS(EI，70 eV)m/z＝311(M)+1H-NMR(200MHz，[D6]DMSO)δ＝9.70(bs，1H，NHCO)；7.40(m，6H，芳H)；7.01(s，2H，芳H)；5.12(s，2H，CH2)；3.30，3.31(2s，6H，NCH3).
按实施例V所述通过将表I中的化合物烷基化获得表II中所列的化合物
表II
实施例VIII5-丁氧基羰基氨基-1-(3’-甲基丁基)-2-苯并咪唑啉酮 将在5ml丙酮中的1.1ml(7.8mmol)氯甲酸异丁酯缓慢滴加至冷却至0℃的1.58g(6.0mmol)得自实施例VI的化合物和1.0ml(7.21mmol)三乙胺的丙酮(12ml)溶液中。将混合物于0℃搅拌45分钟，然后缓慢滴加在3ml水中的586mg(9.02mmol)叠氮化钠。将该混合物于0℃搅拌1小时并加至50ml冰水中。将混合物用二甲苯(3×2ml)萃取，并将合并的有机相用MgSO4干燥。然后将此溶液缓慢滴加至20ml沸腾的正丁醇中(剧烈放出气体)。加毕后，使混合物在回流下沸腾10分钟，冷却至RT，并在旋转蒸发器上汽提出正丁醇。将残余物在85g硅胶上进行层析，得到448mg(22％)无色油状物。
Rf(II，73)＝0.25MS(CI)m/z＝334(M++H)1H-NMR([D6]DMSO)δ＝9.50(bs，1H，NH)；7.32(bs，1H，Ph)；7.00(bs，2H，Ph)；4.10(t，J＝7Hz，2H，CH2)；3.80(t，J＝6Hz，2H，CH2)；3.32(s，3H，NCH3)；1.30-1.72(m，8H)；0.80-1.10(m，11H).
按实施例VIII所述通过相应的酸的反应，得到表III所列的化合物
表III 实施例XI(5R)-3-(4-苄氧基-3-硝基苯基)-5-(羟基甲基)噁唑烷-2-酮 将23.0g(66.7mmol)得自实施例IX的化合物溶于200ml THF中，并将该溶液冷却至0℃。然后缓慢滴加大约68ml 1.0M LiHMDS的THF溶液。然后滴加9.5ml(68mmol)丁酸(R)-甘油酯。使混合物升至RT，加入饱和氯化铵溶液，并将THF真空汽提。将生成的沉淀物吸滤，用水和乙醚洗涤，在高真空下干燥。
产量20.85g(91％)m.p.128-130℃Rf(II，11)＝0.21MS(FAB)m/z＝345(M+)1H-NMR([D6]DMSO)δ＝8.0(d，1H，Ph)，7.62(d，1H，Ph)，7.30-7.50(m，6H，Ph)，5.30(s，2H，CH2)；5.25(t，1H，OH)；4.68-4.80(m，1H，5-H)；4.15(t，1H，4-H)；3.90(dd，1H，4-H)；3.55-3.75(m，2H，CH2O).
按类似于实施例XI的方法制得表IV中所列的化合物表IV 实施例XIV(5R)-3-(4-苄氧基-3-硝基苯基)-5-(甲基磺酰基氧基甲基)噁唑烷-2-酮 将23.6ml(230mmol)甲磺酰氯缓慢加至冷却至0℃的71.5g(208mmol)得自实施例XI的化合物和35ml(250mmol)三乙胺的无水THF(650ml)溶液中。将混合物于0℃搅拌3小时并加至冰水中。将生成的沉淀吸滤出，用水和甲苯洗涤并在高真空下干燥。
产量65.8g(75％)m.p.149-150℃Rf(VII，51)＝0.36MS(FAB)m/z＝423(M+)1H-NMR([D6]DMSO)δ＝8.12(d，J＝1Hz，1H，Ph)；7.75(dd，J＝6Hz，J＝1Hz，1H，Ph)；7.35-7.55(m，6H，Ph)；5.30(s，2H，CH2)；4.40-4.60(m，2H，CH2O)；4.22(t，J＝9Hz，1H，4-H)；3.85(dd，J＝9Hz，J＝5Hz，1H，4-H)；3.25(s，3H，SO2CH3).
按类似于实施例XIV的方法制得表V中所列的化合物表V 实施例XVII(5R)-3-(4-苄氧基-3-硝基苯基)-5-(叠氮基甲基)噁唑烷-2-酮 将4.4g(66.9mmol)叠氮化钠加至25.7g(60.8mmol)得自实施例XI的化合物的无水DMF(200ml)溶液中，并将混合物于70℃搅拌12小时。将其冷却至室温并搅拌加入200ml冰水。将生成的沉淀滤出，用水和石油醚洗涤并真空干燥。
产量21.4g(95％)m.p.158-160℃Rf(VII，51)＝0.48MS(EI)m/z＝370(M+)1H-NMR([D6]DMSO)δ＝8.05(d，1H，J＝8Hz，Ph)；7.25-7.50(m，7H，Ph)；5.30(s，2H，CH2)；4.85-5.05(m，1H，5-H)；4.23(t，J＝9Hz，1H，4-H)；3.55-3.90(m，3H，4-H，CH2N3).
按类似于实施例XVII的方法制得表VII中所列的化合物表VII 实施例XX(5S)-3-(4-苄氧基-3-硝基苯基)-5-(氨基甲基)噁唑烷-2-酮 将53.1g(144mmol)得自实施例XVII的化合物的1，2-二甲氧基乙烷(160ml)溶液加热至50℃。缓慢滴加20.4ml(173mmol)亚磷酸三甲酯(气体逸出)，加毕后，将混合物于90℃搅拌2小时。然后滴加36ml 6N HCl，并于90℃继续搅拌22小时。将混合物冷却至室温，加入810ml 0.1N HCl，并将水相用乙醚(3×320ml)洗涤，随后将pH调至9。将水相用乙酸乙酯萃取(3×650ml)，将合并的有机相用饱和NaCl溶液(1×100ml)洗涤并干燥(Na2SO4)。真空汽提出溶剂，并将残余物在高真空下干燥。
产量47.2g(96％)m.p.135-136℃Rf(VIII，85105)＝0.05MS(EI)m/z＝344(M+)1H-NMR([D6]DMSO)δ＝8.3-9.1(bs，3H，NH3)；81.5(d，1H，Ph)；7.3-7.8(m，7H，Ph)；5.30(v，2H，CH2)；4.9-5.1(m，1H，4-H)；4.20(m，1H，5-H)；4.00(m，1H，5-H)；3.10-3.40(m，2H，CH2N).
按类似于实施例XX的方法制得表VIII中所列的化合物表VIII 实施例XXIII(5S)-3-(4-苄氧基-3-硝基苯基)-5-(乙酰基氨基甲基)噁唑烷-2-酮 将14.6ml(205mmol)乙酰氯缓慢滴加至冷却至0℃的47.2g(137mmol)得自实施例XX的化合物和29.04ml(212mmol)三乙胺的无水THF(500ml)溶液中。将混合物于0℃搅拌2小时并加至冰水中。将生成的沉淀吸滤出，用水和乙醚洗涤并在高真空下用P2O5干燥。
产量48.9g(93％)m.p.177-178℃Rf(VII，11)＝0.51MS(FAB m/z＝386(M+H)+1H-NMR([D6]DMSO)δ＝8.24(t，J＝4Hz，1H，NH)；8.10(d，J＝1Hz，1H，Ph)；7.75(dd，J＝6Hz，1H，Ph)；7.20-7.50(m，6H，Ph)；5.30(s，2H，CH2)；4.70-4.80(m，1H，5-H)；4.15(t，J＝9Hz，1H，4-H)；3.70(dd，J＝9Hz，J＝5Hz，1H，H-4)；3.35-3.50(m，5H，CH2N，NCH3)；1.83(s，3H，COCH3).
按类似于实施例XXIII的方法制得表IX中所列的化合物
表IX 实施例XXVI碘化(5S)-3-(2-甲硫基-3-甲基-苯并噻唑-6-基)-5-(乙酰基氨基甲基)噁唑烷-2-酮 将2.6ml(40.00mmol)碘甲烷加至搅拌着的1.35g(4.00mmol)得自实施例XXV的化合物的无水DMF(6ml)中，并将混合物于70℃加热23小时。反应混合物必须随后放冷，加入80ml乙醚，并过滤分离所生成的沉淀。将沉淀搅拌入50ml乙醇中，再次过滤，将产物在高真空下用Sicapent干燥，得到1.17g(61％)标题化合物，为无色晶体。
m.p.149℃(分解)MS(FAB)m/z＝352(正离子M+)1H-NMR(250MHz，[D6]DMSO)δ＝8.60(d，J＝1Hz，1H，苯并噻唑H-7)；8.28(m，1H，NHCO)；8.20(d，J＝10Hz，1H，苯并噻唑H-4)；8.02(dd，J＝1Hz，J＝10Hz，1H，苯并噻唑H-5)；4.82(m，1H，H-5)；4.20(t，J＝10Hz，1H，H-4cis)；4.10(s，3H，NCH3)；3.85(dd，J＝7Hz，J＝10Hz，1H，H-4trans)；3.46(m，2H，CH2N)；3.12(s，3H，SCH3)；1.85(s，3H，COCH3).
实施例XXVII(5S)-3-(3-氨基-4-羟基苯基)-5-(乙酰基氨基甲基)噁唑烷-2-酮 将3.58g(9.28mmol)得自实施例XXIII的化合物和350mg Pd-C(10％)在100ml甲醇和100ml THF中在氢气(1atm)下搅拌3小时。滤除催化剂，汽提出溶剂，并将残余物干燥。
产量2.5g(定量)Rf(VII，11)＝0.42MS(CI)m/z＝265(M+)[α]D20＝-110.45(c＝1.0，DMSO)1H-NMR([D6]DMSO)δ＝9.0-9.5(bs，1H，OH)；8.20(t，J＝4Hz，1H，NHCO)；7.05(bs，1H，Ph)；6.55(bs，2H，Ph)；4.55-4.70(m，1H，5-H)；4.30-4.52(bs，2H，NH2)3.95(t，J＝6Hz，1H，4-H)；3.60(dd，J＝7Hz，J＝4Hz，1H，4-H)；3.40 It，J＝4Hz，2H，CH2N)；1.73(s，3H，COCH3).
按实施例XXVII中所述的方法由相应的起始化合物制得表X中所列的化合物
表X 实施例XXIX(5S)-3-(3-羟基-4-(N-异丙基氨基)苯基)-5-(乙酰基氨基甲基)噁唑烷-2-酮 将4.4ml(4.4mmol)1M甲硼烷-四氢呋喃配合物的THF溶液于0℃加至1.06g(4.0mmol)得自实施例XXVIH的化合物、600μl(8.0mmol)丙酮和50ml THF的混合物中，并将混合物于室温再搅拌24小时。向形成的溶液中加入4ml 1M氢氧化钠，将混合物干燥(Na2SO4)，并汽提出溶剂。
产量1.23g(定量)Rf(I，101)＝0.29MS(EI)m/z＝307(M+)1H-NMR([D6]DMSO)δ＝9.50(bs，1H，OH)，8.25(t，1H，NHCO)，7.10(d，1H，Ar-2-H)，6.62(dd，1H，Ar-6-H)，6.45(d，1H，Ar-5-H)，4.65(m，1H，5-H)，3.90-4.10(m，2H，ArNH，4-H)，3.50-3.70(m，2H，CHN，4-H)，3.40(t，2H，CH2N)，1.70(s，3H，COCH3)，1.10(d，6H，CH3).
表XI
实施例XXXV(5S)-3-(2-亚氨基-3-甲基-2，3-二氢苯并噁唑-6-基)-5-乙酰基氨基甲基)噁唑烷-2-酮 将4.3ml(69mmol)碘甲烷加至2g(6.89mmol)得自实施例XXVII的化合物的二甲基甲酰胺(30ml)溶液中，并将混合物于100℃搅拌2小时。真空汽提出溶剂，并将残余物在二氯甲烷中搅拌，吸滤并干燥。
产量2.32g(78％)Rf(VII，11)＝0.10MS(DCI)m/z＝305(M++H)1H-NMR([D6]DMSO)δ＝10.0-10.5(bs，1H，HN＝C)，8.25(bt，1H，NHCO)，7.95(d，1H，Ar-7-H)，7.62(d，1H，Ar-4-H)，7.55(dd，1H，Ar-5-H)，4.75(m，1H，5-H)，4.18(t，1H，4-H)，3.78(dd，1H，4-H)，3.61(s，3H，NCH3)，3.30-3.40(m，2H，CH2N)，1.82(s，3H，NCOCH3).
实施例XXXVI3-异丙基-6-硝基苯并噻唑-2-酮 将在1l 2-丙醇中的35.1ml(0.18mol)6-硝基苯并噻唑-2-酮、24.3(0.18mol)碳酸钾和153g(0.9mol)2-异丙烷加热回流24小时。将冷却的混合物过滤，真空汽提出溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中，并用水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，并真空汽提出溶剂。将得到的粗产物在硅胶上进行层析(洗脱剂二氯甲烷/petrolether 2∶1)。
产量8.7g(20％)m.p.138-142℃Rf(二氯甲烷)＝0.47MS(CI)m/z＝256(M+NH4+)实施例XXXVII6-氨基-3-异丙基苯并噻唑-2-酮 将32g(1.38mmol)得自实施例XXXVI的化合物悬浮于90ml乙醇、24ml水和0.96g(8.65mmol)CaCl2的混合物中。将混合物在回流下加热，加入28.8g(0.42mol)锌粉，并将混合物再回流加热30分钟。将反应混合物趁热过滤，将沉淀用水充分洗涤，并将乙醇真空汽提出。将残余物搅拌入乙醚中。通过过滤分离产物，并将产物干燥。
产量28g(97％)m.p.138-140℃Rf(二氯甲烷)＝0.19按实施例XXXVII所述通过还原获得表XII中所列的化合物
表XHA-NH2 按实施例1所述由相应的胺与氯甲酸苄酯获得表XIII中所列的化合物
表XIII
按类似于实施例XXIII的方法获得表XIV中所列的化合物表XIV
按类似于实施例XXVII的方法获得表XV中所列的化合物表XV
按类似于实施例XXIX的方法获得表XVI中所列的化合物表XVI
制备实施例实施例1(5R)-3-[3-甲基-2-苯并噻唑啉酮-6-基]-5-(羟基甲基)噁唑烷-2-酮 方法A将26.76g(85.12mmol)得自实施例I的化合物溶于400ml THF中，加入10mg 1，10-菲咯啉水合物，并将混合物冷却至-70℃。然后缓慢滴加大约34ml 2.5N正丁基锂的己烷溶液直至混合物的颜色变成红色。接着滴加12ml(85.12mmol)丁酸(R)-甘油酯。使混合物升至室温，加入饱和氯化铵溶液，并真空汽提出THF。吸滤出生成的沉淀，用水和乙醚洗涤，并在高真空下干燥。
产量17.93g(75％)M.p.166℃Rf(II，11)＝0.09MS(EI)m/z＝280(M+)1H-NMR([D6]DMSO)δ＝7.80(d，J＝1Hz，1H，苯并噻唑啉酮7-H)；7.60(dd，J＝6，J＝1Hz，1H，苯并噻唑啉酮5-H)；7.32(d，J＝6Hz，1H，苯并噻唑啉酮4-H)；5.23(t，J＝6Hz，1H，OH)；4.62-4.80(m，1H，5-H)；4.10(t，J＝9Hz，1H，4-H)；3.85(dd，J＝9，J＝5Hz，1H，4-H)；3.48-3.75(m，2H，CH2O)；3.40(s，3H，CH3).
方法B将9.3g(0.03mmol)得自实施例I的化合物溶于150ml THF中，并将该溶液冷却至-70℃。然后滴加4ml(0.01mol)2.5M正丁基锂的己烷溶液。接着再缓慢滴加8ml(0.02mol)正丁基锂并同时缓慢滴加4.23ml(0.03mol)丁酸(R)-甘油酯。使混合物升至室温，接着搅拌3小时。将其按方法A所述进行后处理。产量6g(72％)。
按实施例1方法A所述由相应的氨基甲酸酯获得表1中所列的化合物
表I
实施例5(5R)-3-(3-甲基-2-苯并噻唑啉酮-6-基)-5-(甲磺酰基氧基甲基)噁唑烷-2-酮 将6.7ml(86.82mmol)甲磺酰氯缓慢加至搅拌着的冷却至0℃的18.72g(66.78mmol)得自实施例I的化合物和13ml(93.5mmol)三乙胺的无水二氯甲烷(180ml)溶液中。将混合物于0℃搅拌20分钟并在室温再搅拌5小时。吸滤出生成的沉淀，用水和乙醚洗涤，并在高真空下干燥。
产量21.45g(89％)m.p.172℃Rf(I，955)＝0.27MS(FAB)m/z＝359(M+)1H-NMR([D6]DMSO)δ＝7.78(d，J＝1Hz，1H，苯并噻唑啉酮7-H)；7.68(dd，J＝6Hz，J＝1Hz，1H，苯并噻唑啉酮5-H)；7.35(d，J＝6Hz，1H，苯并噻唑啉酮4-H)；4.90-5.10(m，1H，5-H)；4.40-4.60(m，2H，CH2O)；4.20(t，J＝9Hz，1H，4-H)；3.85(dd，J＝9Hz，J＝5Hz，1H，4-H)；3.40(s，3H，4-NCH3)；3.20(s，3H，SO2CH3).
按实施例5所述由相应的醇获得表2中所列的甲磺酸酯。
表2 a)Ms(EI).m/z(M)
实施例9(5R)-3-(3-甲基-2-苯并噻唑啉酮-6-基)-5-(叠氮基甲基)噁唑烷-2-酮 将4.02g(61.77mmol)叠氮化钠加至17.03g(47.51mmol)得自实施例5的化合物的无水DMF(58ml)溶液中，并将混合物于70℃搅拌5小时。将其冷却至室温并搅拌加入100ml冰水。将生成的沉淀滤出，用水和石油醚洗涤并真空干燥。
产量12.8g(88％)m.p.129℃Rf(I，955)＝0.40MS(EI)m/z＝305(M+)1H-NMR([D6]DMSO)δ＝7.85(d，J＝1Hz，1H，苯并噻唑啉酮7-H)；7.57(dd，J＝6Hz，J＝1Hz，苯并噻唑啉酮5-H)；7.34(d，J＝Hz，1H，苯并噻唑啉酮4-H)；4.82-5.00(m，1H，5-H)；4.15(t，J＝9Hz，1H，4-H)；3.65-3.77(m，3H，4-H，CH2N3)；3.41(s，3H，NCH3).
按实施例9所述由相应的甲磺酸酯获得表3中所列的叠氮化物
表3 a)Ms(EI)，m/z(M+)
实施例13(5S)-3-(3-甲基-2-苯并噻唑啉酮-6-基)-5-(氨基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐 在搅拌下，将12.75g(41.76mmol)得自实施例9的化合物的1，2-二甲氧基乙烷(30ml)溶液加热至50℃。缓慢滴加5.7ml(50.11mmol)亚磷酸三甲酯(气体逸出)，加毕后，将混合物于90℃搅拌2小时。然后加入8.4ml 6N HCl，并于90℃继续搅拌3小时。将混合物冷却至室温，过滤分离出沉淀，用1，2-二甲氧基乙烷洗涤，并在高真空下用P2O5干燥。
产量8.86g(75％)m.p.259℃(分解)Rf(III，955)＝0.09MS(EI)m/z＝279(M+)1H-NMR([D6]DMSO)δ＝8.5(bs，3H，NH)；7.85(d，J＝1Hz，1H，苯并噻唑啉酮7H)；7.65(dd，J＝6Hz，J＝1Hz，1H，苯并噻唑啉酮5-H)；7.34(d，J＝6Hz，1H，苯并噻唑啉酮4-H)；4.90＝5.10(m，1H，5-H)；4.23(t，J＝9Hz，1H，4-H)；4.42(dd，J＝9Hz，J＝5Hz，1H，4-H)；3.40(s，3H，NCH3)；3.15-3.35(m，2H，CH2N).
按实施例13所述由相应的叠氮化物获得表4中所列胺的盐酸盐
表4 a)MS(EI)，m/z(M+)
实施例17(5S)-3-(3-甲基-2-苯并噻唑啉酮-6-基)-5-(二甲氧基膦酰基氨基甲基)噁唑烷-2-酮 将164mg(0.5mmol)得自实施例9的化合物的1，2-二甲氧基乙烷(3ml)溶液加热至50℃。缓慢滴加0.7ml(0.55mmol)亚磷酸三甲酯。加毕后，将混合物于90℃再搅拌2小时。然后汽提出溶剂，并将残余物用乙醇结晶两次。
产量32mg(20％)m.p.169℃Rf(I，955)＝0.15MS(FAB)m/z＝388(M++H)1H-NMR([D6]DMSO)δ＝7.82(d，J＝1Hz，1H，苯并噻唑啉酮7-H)；7.57(dd，J＝6Hz，J＝1Hz，1H，苯并噻唑啉酮5-H)；7.35(d，J＝6Hz，1H，苯并噻唑啉酮4-H)；5.30-5.50(m，1H，PNH)；4.60-4.80(m，1H，5-H)；4.10(t，J＝7Hz，1H，4-H)；3.90(dd，J＝7Hz，J＝4Hz，1H，4-H)；3.60(d，J＝11Hz，3H，POCH3)；3.55(d，J＝11Hz，3H，POCH3)；3.40(s，3H，NCH3).
实施例18(5S)-3-(3-甲基-2-苯并噻唑啉酮同-6-基)-5-(乙酰基氨基甲基)噁唑烷-2-酮 方法A将1.09g(27.34mmol)氢氧化钠的水(8ml)溶液加至搅拌着的8.55g(27.07mmol)得自实施例13的化合物的THF(80ml)溶液中，于0-5℃向其中缓慢滴加2.81ml(29.78mmol)乙酸酐的THF(6ml)溶液，同时通过加入5N NaOH水溶液将pH保持在9。于0℃继续搅拌1小时，真空蒸除THF。吸滤出沉淀，用水和乙醚洗涤，并在高真空下用P2O5干燥。
产量8.39g(96％)m.p.208℃Rf(I，955)＝0.21MS(DCI，NH3)m/z＝322(M+H)+1H-NMR([D6]DMSO)δ＝8.24(t，J＝4Hz，1H，NH)；7.85(d，J＝1Hz，1H，苯并噻唑啉酮7-H)；7.55(dd，J＝6Hz，J＝1Hz，1H)；苯并噻唑啉酮5-H)；7.32(d，J＝6Hz，1H，苯并噻唑啉酮4-H)；4.55-4.80(m，1H，5-H)；4.15(t，J＝9Hz，1H，4-H)；3.67(dd，J＝9Hz，J＝5Hz，1H，H-4)；3.35-3.50(m，5H，CH2N，NCH3)；1.83(s，3H，COCH3).
方法B将1.10g(2.30mmol)碘化(5S)-3-(2-甲硫基-3-甲基-苯并[4，5-d]-噻唑-6-基)-5-乙酰基氨基甲基-噁唑烷-2-酮(实施例XXV)溶于24ml二氯甲烷∶甲醇的4∶1混合物中。加入1.5g硅胶，接着将混合物于室温搅拌1小时。然后加入6ml甲醇，并真空蒸除溶剂。将残余物置于装有100g硅胶的柱子中，并用二氯甲烷∶甲醇95∶5洗脱。收集含产物的流份，真空蒸除溶剂，并将残余物用乙醇重结晶，得到343mg(46％)标题化合物。物理数据与按照方法A所获得的化合物的相同。
按类似于实施例18的方法获得表5中所列的乙酰胺类化合物表5； a)Ms(EI).m/z(M+)
实施例23(5S)-3-(1-乙基-2-苯并咪唑酮-6-基)-5-(乙酰基氨基甲基)-2-噁唑烷酮 将3g(7.35mmol)得自实施例21的化合物最初引入60ml-40℃的NH3中。在TLC监控下，加入大约360mg(15mmol)钠。当转化完毕时，加入饱和氯化铵溶液，并将氨过夜蒸除。将得到的粗产物在硅胶上进行层析。产量1.5g(收率64％)m.p.80-85℃MS(FAB)319(M+H+)Rf＝0.35(I，91)实施例24(5S)-3-(2-苯并噁唑啉酮-6-基)-5-(乙酰基氨基甲基)噁唑烷-2-酮 将在10ml无水DMF中的1g(3.76mmol)得自实施例XXVII的化合物和0.67g(4.14mmol)碳酰二咪唑于室温搅拌8小时。真空汽提出溶剂，并将残余物在二氯甲烷中搅拌，吸滤并干燥。
产量0.86g(78％)m.p.219-220℃(分解)Rf(VII；11)＝0.53[α]D20＝-23.213(c＝1.0，DMSO)MS(FAB)m/z＝292(M++H)1H-NMR([D6]DMSO)δ＝11.4-11.8(bs，1H，NH)；8.23(t，J＝4Hz，1H，NHCO)；7.55(d，J＝1Hz，1H，苯并噻唑啉酮7-H)；7.20(dd，J＝6Hz，J＝1Hz，1H，苯并噻唑啉酮)；7.10(d，J＝6Hz，1H，苯并噻唑啉酮4-H)；4.60-4.80(m，1H，5-H)；4.10(t，J＝6Hz，1H，4-H)；3.72(dd，J＝7Hz，J＝4Hz，1H，4-H)；3.40(t，J＝3Hz，2H，H2CN)；1.82(s，3H，COCH3).
按类似于实施例24的方法制得表6中所列的化合物表6 实施例26(5S)-3-(2-巯基苯并噁唑-6-基)-5-(乙酰基氨基甲基)噁唑烷-2-酮 将在6ml乙醇中的276mg(1.04mmol)得自实施例XXVIII的化合物和184mg(1.14mmol)O-乙基二硫代碳酸钾于70℃搅拌8小时。然后加入30ml水和30ml乙酸乙酯，分离出有机相，将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，并汽提出溶剂。将残余物用甲醇重结晶。
产量102mg(31％)m.p.239℃(分解)Rf(VIII，11)＝0.41[α]D20＝-25.15(c＝1.0，DMSO)MS(CI)m/z＝307(M+)1H-NMR([D6]DMSO)δ＝8.25(t，1H，J＝4Hz，NHCO)；7.75(d，J＝1Hz，1H，苯并噁唑7-H)；7.45(dd，J＝6Hz，J＝1Hz，1H，苯并噁唑5-H)；7.25(d，J＝6Hz，1H，苯并噁唑4-H)；4.65-4.82(m，1H，5-H)；4.15(t，J＝6Hz，1H，4-H)；3.75(dd，J＝7Hz，4Hz，1H，4-H)；3.45(t，J＝4Hz，2H，H2CN)；3.10-3.40(bs，1H)；1.85(5，3H，COCH3).
按类似于实施例26的方法制得表7中所列的化合物表7 实施例28(5S)-3-(2-巯基苯并噻唑-6-基)-5-(乙酰基氨基甲基)噁唑烷-2-酮 将500mg(1.21mmol)(5S)-3-(2-苄硫基-苯并[4，5-d]噻唑-6-基)-5-乙酰基氨基甲基-噁唑烷-2-酮在2.5ml三氟乙酸和0.56ml苯硫基甲烷中的溶液于60℃加热42小时。将混合物放冷，加入25ml乙醚。将沉淀过滤分离，用5ml乙醚洗涤，并在高真空下干燥。得到59mg(15％)标题化合物，为固体。
m.p.161℃Rf(I，928)＝0.24MS(DCI，NH3)m/z＝324(M+H)+1H-NMR(250 MHz，D6-DMSO)δ＝13.73(bs，1H，5H)；8.24(m，1H，NH)；7.86(d，J＝1Hz，1H，苯并噻唑H-7)；7.63(dd，J＝1，10Hz，1H，苯并噻唑H-5)；7.30(d，J＝10Hz，1H，苯并噻唑H-4)；4.74(m，1H，H-5)；4.11(dd，J＝9，9Hz，1H，H-4cis)；3.76(dd，J＝7，9Hz，1H，H-4trans)；3.42(t，J＝6Hz，2H，CH2N)；1.84(s，3H，COCH3).
实施例29(5S)-3-(2-氨基苯并噁唑-6-基)-5-(乙酰基氨基甲基)噁唑烷-2-酮 将533mg(2.19mmol)在10ml甲醇中的得自实施例XXVIII的化合物加至253mg(2.41mmol)溴化氰在2.5ml甲醇和2.5ml水中的溶液中，并将混合物在室温搅拌20小时。真空汽提出甲醇，滤除沉淀，用水洗涤，并在高真空下干燥。
产量393mg(62％)m.p.237℃Rf(VII，11)＝0.4MS(EI)m/z＝290(M+)1H-NMR([D6]DMSO)δ＝8.25(t，J＝4Hz，1H，NHCO)；7.62(bs，1H，Ph)；7.50(bs，2H，NH2)；7.30(bs，1H，Ph)；7.15(bs，1H，7H)；4.60-4.7g(m，1H，5-H)；4.12(Z，J＝7Hz，1H，4-H)；3.70(dd，J＝7Hz，J＝4Hz，1H，4-H)；3.35-3.45(m，2H，CH2N)；1.80(s，3H，CH3CO).
按类似于实施例29的方法制得表8中所列的化合物表8 实施例31(5S)-3-(2-氨基苯并噁唑-6-基)-5-(乙酰基氨基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐 将2.58ml(2.58mmol)1N HCl乙醚液和130ml乙醚依次加至150mg(0.52mmol)得自实施例29的化合物的甲醇(35ml)溶液中。吸滤出沉淀，用乙醚洗涤，并在高真空下干燥。
产量170mg(89％)m.p.226-227℃1H-NMR([D6]DMSO)δ＝8.8-9.2(bs，1H，NH)；8.28(t，J＝4Hz，1H，NHCO)；7.80(s，1H，Ph)；7.20-7.35(m，2H，Ph)；4.5-5.0(m，3H，5-H，NH2)；4.15(t，J＝7Hz，1H，4-H)；3.73(dd，J＝7Hz，J＝4Hz，1H，4-H)；3.40(t，J＝4Hz，2H，CH2N)；1.80(s，3H，CH3CO).
按类似于实施例31的方法制得表9中所列的化合物
表9 实施例33(5S)-3-(3-乙酰基-2-苯并噁唑啉酮-6-基)-5-(乙酰基氨基甲基)噁唑烷-2-酮 将16.5ml(0.68mmol)氢化钠(80％，在石蜡中)加至200mg(0.68mmol)得自实施例23的化合物的DMF(10ml)溶液中，并将反应混合物于室温搅拌15分钟。然后于0℃滴加50μl(54mg，0.68mmol)乙酰氯，并将混合物于0℃再搅拌15小时。按下述进行后处理真空汽提出溶剂，将粗产物溶于乙酸乙酯和水中，将水相用乙酸乙酯萃取3次，将合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，并将残余物用甲醇重结晶。
产量54mg(23％)Rf(VII，11)＝0.62MS(EI)m/z＝333(M+)1H-NMR([D6]DMSO)δ＝8.25(t，J＝4Hz，1H，NHCO)；7.90(d，J＝6Hz，1H，苯并噁唑啉4-H)；7.72(d，J＝1Hz，1H，苯并噁唑啉7-H)；7.33(dd，J＝6Hz，J＝1Hz，苯并噁唑啉5-H)；4.60-4.80(m，1H，5-H)；4.15(t，J＝6Hz，1H，4-H)；3.73(dd，J＝7Hz，4Hz，1H，4-H)；3.55(t，J＝4Hz，2H，CH2N)；2.60(s，3-H，CH3CO)；1.80(s，3H，CH3CON).
按类似于实施例33的方法制得表10中所列的化合物
表10 a)Ms(EI)，m/z(M+)实施例43(5S)-3-(3-甲基-2-苯并噁唑啉硫酮-6-基)-5-(乙酰基氨基甲基)噁唑烷-2-酮
将在15ml乙醇中的767.9mg(2.9mmol)得自实施例XXVIII的化合物和511mg(3.2mmol)O-乙基二硫代碳酸钾于70℃搅拌8小时。然后汽提出溶剂，向残余物中加入20ml DMF和410mg(28.9mmol)碘甲烷，并将混合物于150℃搅拌20小时。然后将其冷却，加入40mlCH2Cl2，吸滤出沉淀，用二氯甲烷洗涤，然后用甲醇煮沸。将残余物在高真空下干燥。
产量602mg(65％)Rf(VII，11)＝0.44MS(CI)m/z＝322(M+).
1H-NMR([D6]DMSO)δ＝8.25(t，J＝4Hz，1H，NHCO)；7.82(s，1H，Ph)；7.50(s，2H，Ph)；4.65-4.85(m，1H，5-H)；4.15(t，J＝7Hz，1H，4-H)；3.25(dd，J＝7Hz，J＝4Hz，1H，4-H)；3.14(s，3H，NCH3)；3.40-3.50(m，2H，CH2N)；1.82(s，3H，CH3CO).
实施例44(5S)-3-(3-乙基-苯并噻唑啉硫酮-6-基)-5-(乙酰基氨基甲基)噁唑烷-2-酮 将0.72ml(9.00mmol)碘甲烷加至搅拌着的303mg(0.90mmol)(5S)-3-(2-甲硫基-苯并[4，5-d]噻唑-6-基)-5-(乙酰基氨基甲基)噁唑烷-2-酮(实施例XXVI)的无水DMF(3ml)溶液中，并将混合物在100℃(浴温)加热23小时。将反应混合物放冷，加入30ml乙醚，并通过滗析分离出蜜样的沉淀物，用58g硅胶(二氯甲烷∶甲醇95∶5)层析纯化，得到74mg(25％)标题化合物，为结晶。
m.p.224℃Rf(I，955)＝0.15MS(EI)m/z＝351(M)+1H-NMR([D6]DMSO)δ＝8.23(m，1H，NHCO)；7.96(d，J＝1，Hz，1H，苯并噻唑啉酮H-7)；7.73(dd，J＝1.9Hz，1H，苯并噻唑啉酮H-5)；7.63(d，J＝9Hz，1H，苯并噻唑啉酮H-4)；4.76(m，1H，H-5)；4.46(q，J＝7Hz，2H，CH3CH2)；4.17(dd，J＝10，10Hz，1H，H-4cis)；3.80(m，1H，H-4cis)；3.46(m，2H，CH2N)；1.83(s，3H，COCH3)；1.28(t，J＝7Hz，3H，CH3CH2).
按实施例44所述获得表11中所列的化合物表11 实施例46(5S)-3-(3-甲基-苯并噻唑啉硫酮-6-基)-5-(乙酰基氨基甲基)噁唑烷-2-酮 将83mg(0.17mmol)得自实施例XXVI的化合物在无溶剂、搅拌和真空(1mm)下用1.5小时由125℃加热至150℃。将残留物放冷，用250ml水充分洗涤，与15ml乙酸乙酯和5ml乙醇一起充分搅拌，并在高真空下用Sicapent干燥。得到48mg(83％)标题化合物，为无色结晶。
m.p.253℃(分解)Rf(I，955)＝0.10MS(FAB)m/z＝338(M+H)+1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)δ＝8.28(m，1H，NHCO)；7.91(d，J＝1Hz，1H，苯并噻唑啉硫酮H-7)；7.72(dd，J＝1，9Hz，1H，苯并噻唑啉硫酮H-5)；7.56(d，J＝9Hz，1H，苯并噻唑啉硫酮H-4)；4.78(m，1H，H-5)；4.15(dd，J＝10，10Hz，1H，H-4cis)；3.75(m，4H，CH3，H-4trans)；3.43(m，2H，CH2N)；1.85(s，3H，COCH3).
按类似于实施例24的方法制得表12中所列的化合物
表12 按类似于实施例33的方法制得表13中所列的化合物表13 实施例54(5S)-3-(3-甲基-2-苯并噻唑啉酮-6-基)-5-(环丙基羰基氨基甲基)噁唑烷-2-酮
将4.74g(0.015mol)在150ml二氯甲烷中的(5S)-3-(3-甲基-2-苯并噻唑啉酮-6-基)-5-(氨基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐(实施例13)于大约5℃置于氩气氛下。依次滴加4.5ml(0.033mol)三乙胺和1.35ml(0.015mol)环丙烷碳酰氯。将混合物在室温下搅拌1小时。加入水，分出有机相，并汽提出溶剂。将获得的粗产物在硅胶(洗脱剂二氯甲烷/甲醇100∶2)上纯化，随后用二氯甲烷/石油醚研制。
产量5.1g(98％)熔点190-192℃Rf(I，1002)＝0.15MS(DCI，NH3)m/z＝348(M+H)+按类似于实施例54的方法制得表14中所列的化合物表14 a)MS(CI，NH3)m/z(M+NH4+)b)MS(EI)m/z(M+)
实施例80(5S)-3-(3-烯丙基-2-苯并噁唑啉酮-6-基)-5-(乙酰基氨基甲基)噁唑烷-2-酮 将174mg(0.6mmol)得自实施例23的化合物和140μl(0.9mmol)二氮杂二环十一碳烯(DBU)的DMF(10ml)溶液于40-50℃搅拌1小时。然后加入50μl(0.6mmol)烯丙基溴，并将混合物于100℃再搅拌14小时。真空汽提出溶剂，并将残余物层析纯化。
产量155mg(78％)Rf(I，101)＝0.33MS(EI)m/z＝331(M+)1H-NMR([D6]DMSO)δ＝8.25(bt，1H，NHCO)，7.70(d，1H，苯并噁唑啉7-H)，7.25(dd，1H，苯并噁唑啉5-H)，7.15(d，1H，苯并噁唑啉4-H)，5.80-6.05(m，1H，C＝CH)，5.10-5.70(m，2H，C＝CH2)，4.80(m，1H，5-H)，4.45(d，2H，CH2C＝C)，4.10(t，1H，4-H)，3.70(dd，1H，4-H)，3.40(bt，2H，CH2N)，1.80(s，3H，COCH3).
按类似于实施例80的方法制得表15中所列的化合物
表15 实施例87(5S)-3-(3-二甲氨基甲基-2-苯并噁唑啉酮-6-基)-5-(乙酰基氨基甲基)噁唑烷-2-酮 将290mg(1.0mmol)得自实施例23的化合物、140μl 30％甲醛水溶液、150μl 51％二甲胺水溶液和10ml乙醇的混合物于80℃搅拌16小时。将沉淀于室温滤出，用石油醚洗涤，并在高真空下干燥。
收率86％Rf(II，51)＝0.24MS(DCI，NH3)m/z＝349(M++H)1H-NMR([D6]DMSO)δ＝8.25(bt，1H，NHCO)，7.65(d，1H，Ar 7-H)，7.40(d，1H，Ar 4-H)；7.25(dd，1H，Ar 5-H)，4.70(m，1H，5-H)，4.60(s，2H，NCH2N)，4.75(t，1H，4-H)，3.75(dd，1H，4-H)，3.40(t，2H，CH2N)，2.30(s，6H，NCH3)，1.80(s，3H，COCH3).
按类似于实施例31的方法制得表16中所列的化合物表16 实施例89(5S)-3-(2-苯并噻唑啉酮-6-基)-5-(乙酰基氨基甲基)噁唑烷-2-酮
将95g(0.28mol)得自实施例XXV的化合物和200g(0.37mol)Oxone(过一硫酸钾三聚盐)在5L水中的混合物于室温搅拌24小时。加入1L 2-丙醇，吸滤出沉淀，并将残余物进行层析纯化，得到84.6g(81％)(5S)-3-(2-甲基磺酰基-2-苯并噻唑啉酮-6-基)-5-(乙酰基氨基甲基)噁唑烷酮。将在50ml水和10ml三乙胺中的2g(5.4mmol)该化合物加热回流14小时。汽提出挥发性成分后，将残余物用层析纯化。
产量1.15g(69％)m.p.223℃MS(CI)m/z＝325(M+NH4+)实施例90(5S)-3-(3-羟基甲基-2-苯并噻唑啉酮-6-基)-5-(乙酰基氨基甲基)噁唑烷-2-酮 将308mg(1.0mmol)得自实施例89的化合物和0.13ml 37％甲醛溶液在1ml水中的混合物于70-80℃搅拌14小时。吸滤出生成的沉淀，用水洗涤，并干燥。
产量280mg(83％)m.p.192℃实施例91(5S)-3-(3-氟甲基-2-苯并噁唑啉酮-6-基)-5-(乙酰基氨基甲基)噁唑烷-2-酮 将61μl(466mmol)三氟化二乙基氨基硫(DAST)于-50℃加至100ml(311mmol)得自实施例42的化合物和10ml二氯甲烷的混悬液中。将混合物放置室温，并再搅拌52小时。加入5ml饱和NaHCO3溶液，将混合物搅拌10分钟，然后将有机相用水洗涤。吸滤出生成的沉淀，将有机相干燥(Na2SO4)并蒸发浓缩。
产量25mg(25％)Rf＝0.22(VII，51)MS(EI)m/z＝323(M+)1H-NMR(200MHz，[D6]DMSO)δ＝8.25(bs，1H，NHCO)，7.72(d，1H，Ar-H-2)，7.55(d，1H，Ar-H-4)，7.32(dd，1H，Ar-H-5)，6.05(d，2H，CH2F)，4.70(m，1H，H-5)，4.10(t，1H，H-4)，3.75(d，1H，H-4)，3.40(m，2H，CH2N)，1.85(s，3H，COCH3).
按类似于实施例91的方法制得表17中所列的化合物表17 实施例93(5S)-3-(2-(烯丙基氨基)-3-甲基-2，3-二氢苯并噁唑-6-基)-5-(乙酰基氨基甲基)噁唑烷-2-酮 将0.30g(0.694mol)得自实施例XXXV的化合物、0.29g(3.33mol)烯丙基溴和0.38g(2.77mol)无水碳酸钾在4ml乙醇中的混合物加热回流11小时。对于后处理，将混合物吸滤，将滤液真空浓缩，将残余物干燥，并进行层析纯化。将如此获得的油状物溶于乙酸乙酯中，并用石油醚将产物沉淀出来。
产量0.015g(6％)Rf(VII，11)＝0.47MS(EI)m/z＝344(M+)1H-NMR([D6]DMSO)δ＝8.24(t，1H，NHCO)，7.52(d，1H，Ar 7-H)，7.15(dd，1H，Ar 5-H)，7.03(d，1H，Ar 4-H)，5.72-6.07(m，1H，HC＝C)，5.22(dq，1H，H2C＝C)，5.03(dq，1H，HEC＝C)，4.70(m，1H，5-H)，4.10(t，1H，4-H)，3.98(m，2H，CH2N)，3.72(dd，1H，4-H)，3.40(t，2H，CH2N)，3.33(s，3H，NCH3)，1.82(s，3H，COCH3).
实施例94(5S)-3-(2-环丙基羰基亚氨基-3-甲基-2，3-二氢苯并噁唑-6-基)-5-(乙酰基氨基甲基)噁唑烷-2-酮 将310μl(2.2mmol)三乙胺加至304mg(0.703mmol)得自实施例XXXV的化合物在10ml THF中的混悬液中，然后于0℃滴加100μl(11mmol)环丙烷碳酰氯。将混合物在冰水中放置1小时后，将水相用氯化钠饱和，用乙酸乙酯萃取3次，将萃取液干燥(Na2SO4)，汽提出溶剂，并将产物用二氯甲烷结晶。
产量196mg(75％)Rf＝0.45(VII，11)MS(DCI/NH3)m/z＝373(M++H)1H-NMR(200MHz，[D6]DMSO)δ＝8.25(bt，1H，NHCO)，7.75(s，1H，Ar)，7.40(bs，2H，Ar)，4.75(m，1H，H-5)，4.15(t，1H，H-4)，3.40(m，5H，CH2N，CH3)，190(s，3H，COCH3)，1.70(m，1H，Cpr-H)，0.70-0.95(m，4H，Cpr-H).
按类似于实施例94的方法制得表18中所列的化合物
表18
实施例102(5S)-3-(3-氮杂-1-氧杂-2-苯并二氢噻吩-2-二氧-6-基)-5-(乙酰基氨基甲基)噁唑烷-2-酮 将0.17ml(2.07mmol)磺酰氯的二氯甲烷(5ml)溶液于-5℃滴加至0.5g(1.88mmol)得自实施例23的化合物、0.63ml(4.52mmol)三乙胺和20ml无水二氯甲烷的混合物中。将混合物于-5℃再搅拌1小时，然后于室温搅拌14小时，随后加入水。将有机相用二氯甲烷洗涤3次，将合并的水相用氯化钠饱和，并用乙酸乙酯萃取4次。将乙酸乙酯相干燥(Na2SO4)，并真空汽提出溶剂。
产量98mg(16％)Rf(VII，11)＝0.17MS(FAB)m/z＝326(M+-H)1H-NMR([D6]DMSO)δ＝8.25(t，1H，NHCO)，7.50(d，1H，Ar 7-H)，7.27(dd，1H，Ar 5-H)，7.05(d，1H，Ar 4-H)，4.70(m，1H，5-H)，4.05(t，1H，4-H)，3.65(dd，1H，4-H)，3.40(t，1H，CH2N)，1.80(s，3H，COCH3).
按类似于实施例1的方法制得表19中所列的化合物
表19
按类似于实施例5的方法制得表20中所列的化合物表20
按类似于实施例9的方法制得表21中所列的化合物表21
按类似于实施例13的方法制得表22中所列的化合物表22 a)按类似于实施例XXVII的方法以游离胺形式被分离按类似于实施例54的方法制得表23中所列的化合物表23 a)由相应的羧酸和1-羟基苯并三唑(HOBT)/N-乙基-N-(3-二甲氨基)碳化二亚胺(EDC)制得按类似于实施例24的方法制得表24中所列的化合物表24 按类似于实施例80的方法制得表25中所列的化合物
表25
按类似于实施例V的方法制得表26中所列的化合物表26
按类似于实施例31的方法用在二氧六环中的4N HCl制得表27中所列的化合物表27
按类似于实施例9的方法制得表28中所列的化合物表28 实施例160(5S)-3-(3-(3-氨基丙基)-2-苯并噁唑啉酮-6-基)-5-(丙酰基氨基甲基)-2-噁唑烷酮 将320μl(4.1mmol)40％甲胺水液加至328mg(0.67mmol)得自实施例150的化合物和20ml乙醇的悬浮液中。将混合物于70℃搅拌3小时并回流1小时。吸滤出沉淀，用甲醇洗涤并干燥。
产量123mg(51％)Rf(I，101)＝0.211H-NMR(200MHz，[D6]DMSO)δ＝8.10(bt，1H，NH)，7.18(d，1H，Ar-H)，7.08(d，1H，Ar-H)，6.81(dd，1H，Ar-H)，6.60(bs，2H，NH2)，4.70(m，1H，5-H)，4.10(t，1H，4-H)，3.70(dd，1H，4-H)，3.40(m，4H，CH2N)，3.20(m，2H，CH2N)，2.10(q，2H，COCH2)，1.90(m，2H，CH2)，0.95(t，3H，CH3).
按类似于实施例160的方法制得表29中所列的化合物表29
按类似于实施例XXVII的方法制得表30中所列的化合物表30
按类似于实施例31的方法制得表31中所列的化合物表31
按类似于实施例33的方法制得表32中所列的化合物表3权利要求
1.通式(I)及其互变异构形式、异构体和盐 式中R1代表叠氮基，羟基，或代表式-OR2、O-SO2R3或-NR4R5基团，式中R2表示具有至多8个碳原子的直链或支链酰基，或羟基保护基团，R3表示具有至多4个碳原子的直链或支链烷基或可被具有至多4个碳原子的直链或支链烷基任选地取代的苯基，R4和R5相同或不同，表示具有3-6个碳原子的环烷基，氢，苯基或各具有至多8个碳原子的直链或支链烷基或者烷氧基，或者氨基保护基团，或者R4或R5表示式-CO-R6、P(O)(OR7)(OR8)或-SO2-R9基团，式中R6表示各具有3-6个碳原子的环烷基或卤素取代的环烷基，三氟甲基，具有至多8个碳原子的直链或支链烷氧基，苯基，苄氧基或氢，或者R6表示各具有至多8个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，它们可任选地被氰基、卤素或三氟甲基取代，或者表示在每种情况下具有至多6个碳原子的直链或支链烷硫基或酰基，或者表示式-NR10R11基团，式中R10和R11相同或不同，表示氢，苯基或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，或者R6表示具有至多3个选自S、N和/或O的杂原子的5元芳杂环，它们可任选地被具有至多3个碳原子的直链或支链烷基取代，R7和R8相同或不同，表示氢或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，R9表示具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，或苯基，A代表下式基团 或 式中G、L和M相同或不同，代表氢，羧基，卤素，氰基，甲酰基，三氟甲基，硝基，代表具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，或代表式-CO-NR17R18基团，式中R17和R18相同或不同，表示氢，具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，或苯基，R12表示氢，在各种情况下具有3-6个碳原子的环烷基羰基或环烷基，或者具有至多6个碳原子的直链或支链烷氧基羰基，或表示在各种情况下具有至多10个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，它们可任选地被下列基团取代氰基、叠氮基、三氟甲基、吡啶基、卤素、羟基、羧基、具有至多6个碳原子的直链或支链烷氧基羰基、苄氧基羰基、具有6-10个碳原子的芳基、具有3-6个碳原子的环烷基和/或下式基团-(CO)c-NR19R20、R21-N-SO2-R22、R23R24-N-SO2-、R25-S(O)d或 式中c是数字0或1，R19、R20和R21具有上述R17和R18的意义并与之相同或不同，或者与氮原子一起形成可任选地具有选自N、S和/或O的另外的杂原子的5-6元饱和杂环，它们又可任选地被具有至多3个碳原子的直链或支链烷基或酰基取代，甚至在另外的氮原子上取代，R23和R24具有上述R17和R18的意义并与之相同或不同，d表示数字0、1或2，R22和R25相同或不同，表示具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，苄基，苯基或甲苯基，或者R12表示下式基团 或者表示式-COCCl3基团或可任选地被下列基团取代的具有至多6个碳原子的直链或支链酰基三氟甲基、三氯甲基或式-OR26基团，式中R26表示氢或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，它们可任选地被具有至多10个碳原子的芳基取代，或者R12表示式-(CO)e-NR27R28、-NR29-SO2R30、R31R32-N-SO2-或R33-S(O)f基团，式中e具有上述c的意义并与.之相同或不同，R27和R28和R29各自具有上述R19、R20和R21的意义并与之相同或不同，R31和R32具有上述R17和R18的意义并与之相同或不同，f具有上述d的意义并与之相同或不同，R30和R33在各种情况下均具有上述R22和R25的意义并与之相同或不同，D表示氧原子或硫原子，E表示氧原子或硫原子或式NH基团，T表示氧原子或NH基团，R13和R14具有上述R12的意义并与之相同或不同，或者T表示硫原子，但条件是R13和R14具有上述R12的意义但不代表氢，或者在R12、R13和R14不代表氢的情况下，E和/或T表示式NR34基团，其中的R34除氢外具有上述R12的意义并与之相同或不同，或者R34表示氰基或式-CO2R35基团，式中R35表示可任选地被硝基或卤素取代的苄基或苯基，V和W具有上述D的意义或表示上述的基团N-R14并与之相同或不同，a表示数字1或2，b表示数字0或1，R15和R16具有上述R12的意义并与之相同或不同。
2.按照权利要求1的化合物及其互变异构形式、异构体和盐，其特征在于R1代表叠氮基，羟基，或代表式-OR2、O-SO2R3或-NR4R5基团，式中R2表示具有至多6个碳原子的直链或支链酰基，或苄基，R3表示具有至多3个碳原子的直链或支链烷基，苯基或甲苯基，R4和R5相同或不同，表示环丙基，环丁基，环戊基，环己基，氢，苯基或各具有至多6个碳原子的直链或支链烷基或者烷氧基，叔丁氧基羰基或苄氧基羰基，或者R4或R5表示式-CO-R6、P(O)(OR7)(OR8)或-SO2-R9基团，式中R6表示环丙基，氟取代的环丙基，环丁基，环戊基，环己基，三氟甲基，或具有至多6个碳原子的直链或支链烷氧基，苯基，苄氧基或氢，或者R6表示各具有至多6个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，它们可任选地被氰基、氟、氯、溴或三氟甲基取代，或者表示在每种情况下具有至多5个碳原子的直链或支链烷硫基或酰基，或者表示式-NR10R11基团，式中R10和R11相同或不同，表示氢，苯基或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，或者R6表示异噁唑基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基或咪唑基，它们可任选地被甲基取代，R7和R8相同或不同，表示氢或具有至多3个碳原子的直链或支链烷基，R9表示具有至多3个碳原子的直链或支链烷基，或苯基，A代表下式基团 或 式中G、L和M相同或不同，代表氢，羧基，氟，氯，溴，碘，氰基，三氟甲基，甲酰基，硝基，代表具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，或代表式-CO-NR17R18基团，式中R17和R18相同或不同，表示氢，具有至多3个碳原子的直链或支链烷基，或苯基，R12表示氢，环丙基羰基或环丙基，环丁基，环戊基，环己基；或者具有至多4个碳原子的直链或支链烷氧基羰基；或者表示在各种情况下具有至多9个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，它们可任选地被下列基团取代氰基、叠氮基、三氟甲基、吡啶基、氟、氯、溴、羟基、羧基、具有至多5个碳原子的直链或支链烷氧基羰基、苯基、萘基、苄氧基羰基、环丙基、环戊基、环己基和/或下式基团-(CO)c-NR19R20、R21-N-SO2-R22、R23R24-N-SO2-、R25-S(O)d或 式中c是数字0或1，R19，R20和R21具有上述R17和R18的意义并与之相同或不同，或者与氮原子一起形成吗啉基，吡咯烷基，哌嗪基或哌啶基环，它们可任选地被甲基、乙基或乙酰基取代，甚至通过游离的N官能基取代，R23和R24具有上述R17和R18的意义并与之相同或不同，d表示数字0、1或2，R22和R25相同或不同，表示具有至多3个碳原子的直链或支链烷基，苄基，苯基或甲苯基，或者R12表示下式基团 或者表示式-COCCl3基团或可任选地被下列基团取代的具有至多5个碳原子的直链或支链酰基三氟甲基、三氯甲基或式-OR26基团，式中R26表示氢或具有至多5个碳原子的直链或支链烷基，它们可任选地被苯基或萘基取代，或者R12表示式-(CO)e-NR27R28、-NR29-SO2R30、R31R32-N-SO2-或R33-S(O)f基团，式中e具有上述c的意义并与之相同或不同，R27、R28和R29各自具有上述R19、R20和R21的意义并与之相同或不同，R31和R32具有上述R17和R18的意义并与之相同或不同，f具有上述d的意义并与之相同或不同，R30和R33在各种情况下均具有上述R22和R25的意义并与之相同或不同，D表示氧原子或硫原子，E表示氧原子或硫原子或式NH基团，T表示氧原子或NH基团，R13和R14具有上述R12的意义并与之相同或不同，或者T表示硫原子，但条件是R13和R14具有上述R12的意义但不代表氢，或者在R12、R13和R14不代表氢的情况下，E和/或T表示式NR34基团，其中的R34除氢外具有上述R12的意义并与之相同或不同，或者R34表示氰基或式-CO2R35基团，式中R35表示可任选地被硝基、氟、氯或溴取代的苄基或苯基，V和W具有上述D的意义或表示上述的基团N-R14并与之相同或不同，a表示数字1或2，b表示数字0或1，R15和R16具有上述R12的意义并与之相同或不同。
3.按照权利要求1化合物及其互变异构形式、异构体和盐，其特征在于R1代表叠氮基，羟基，或代表式-OR2、O-SO2R3或-NR4R5基团，式中R2表示具有至多5个碳原子的直链或支链酰基，或苄基，R3表示甲基，乙基，苯基或甲苯基，R4和R5相同或不同，表示环丙基，环丁基，环戊基，环己基，氢，苯基或各具有至多5个碳原子的直链或支链烷基或者烷氧基，叔丁氧基羰基或苄氧基羰基，或者R4或R5表示式-CO-R6、P(O)(OR7)(OR8)或-SO2-R9基团，式中R6表示环丙基，氟取的环丙基，环丁基，环戊基，环己基，三氟甲基，或具有至多5个碳原子的直链或支链烷氧基，苯基，苄氧基或氢，或者R6表示各具有至多5个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，它们可任选地被氰基、氟、氯、溴或三氟甲基取代，或者表示在每种情况下具有至多4个碳原子的直链或支链烷硫基或酰基，或者表示式-NR10R11基团，式中R10和R11相同或不同，表示氢，苯基或具有至多3个碳原子的直链或支链烷基，或者R6表示异噁唑基，呋喃基，噁唑基或咪唑基，它们可任选地被甲基取代，R7和R8相同或不同，表示氢，甲基或乙基，R9表示甲基或苯基，A代表下式基团 或 式中G、L和M相同或不同，代表氢，羧基，氟，氯，溴，碘，氰基，甲酰基，硝基，代表具有至多3个碳原子的直链或支链烷基，或代表式-CO-NH2基团，R12表示氢，环丙基羰基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基；或者具有至多3个碳原子的直链或支链烷氧基羰基；或者表示在各种情况下具有至多8个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，它们可任选地被下列基团取代氰基、叠氮基、三氟甲基、吡啶基、氟、氯、溴、羟基、羧基、具有至多4个碳原子的直链或支链烷氧基羰基、苯基、苄氧基羰基、环丙基、环戊基、环己基和/或下式基团-(CO)c-NR19R20、R21-N-SO2-R22、R23R24-N-SO2-、R25-S(O)d或 式中c是数字0或1，R19、R20、R21、R23和R24相同或不同，表示氢，甲基或乙基，d表示数字0、1或2，R22和R25相同或不同，表示具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，苄基，苯基或甲苯基，或者R12表示下式基团 或者表示式-COCCl3基团或可任选地被下列基团取代的具有至多4个碳原子的直链或支链酰基三氟甲基、三氯甲基或式-OR26基团，式中R26表示氢或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，它们可任选地被苯基取代，或者R12表示式-(CO)e-NR27R28或R33-S(O)f基团，式中e表示数字1，R27和R28相同或不同，表示氢，甲基或乙基，f具有上述d的意义并与之相同或不同，R33表示甲基，苯基，甲苯基或苄基，D 表示氧原子或硫原子，E 表示氧原子或硫原子或式NH基团，T 表示氧原子或NH基团，R13和R14具有上述R12的意义并与之相同或不同，或者T表示硫原子，但条件是R13和R14具有上述R12的意义但不代表氢，或者在R12、R13和R14不代表氢的情况下，E和/或T表示式NR34基团，其中的R34除氢外具有上述R12的意义并与之相同或不同，或者R34表示氰基或式-CO2R35基团，式中R35表示可任选地被硝基取代的苄基或苯基，V和W具有上述D的意义或表示上述的基团N-R14并与之相同或不同，a表示数字1或2，b表示数字0或1，R15和R16具有上述R12的意义并与之相同或不同。
4.按照权利要求1的化合物，其特征在于G、L和M代表氢并且噁唑烷酮基团在5或6位与苯基环相连。
5.按照权利要求1至4的化合物的制备方法，其特征在于〔A〕使通式(II)或(III)化合物在惰性溶剂中并可任选地在碱存在下与溴化锂/(C4H9)3P(O)和通式(IV)环氧化物反应，并且，在R1＝OH的情况下，将羟基官能基通过一般的酯水解或一般的酯基转移来释放；所述的通式(II)、(HI)和(IV)如下A-N＝C＝O (II)，A-CO-N3(III)式中A的定义同上， 式中Q代表C1-C6酰氧基，或者〔B〕使通式(V)化合物在惰性溶剂中并在碱例如烷基锂或N-烷基氨基化锂或N-甲硅烷基烷基氨基化锂、最好是正丁基锂存在下与通式(IV)环氧化物反应，所述通式(V)如下A-NH-CO2-X (V)式中A的定义同上，和X代表典型的保护基团，优选苄基，或者〔C〕在R1＝OH的情况下，首先将通式(III)化合物通过在醇中消除氮转化成通式(Va)化合物A-NH-CO2-Y (Va)式中A的定义同上，和Y代表直链或支链C2-C6烷基，优选正丁基，和在第二步中按〔A〕中所述，在惰性溶剂中并在碱最好是N-烷基-或N-甲硅烷基烷基氨基化锂或正丁基锂和通式(IV)环氧化物存在下反应，或者〔D〕使通式(VI)化合物直接与酸和碳酸二乙酯反应，或者，首先使通式(VI)化合物与酸反应制得通式(VII)化合物，接着在助剂存在下在惰性溶剂中环化，所述通式(VI)和(VII)如下 式中A的定义同上， 式中A的定义同上，或者〔E〕将通式(Ia)化合物首先通过在惰性溶剂中并在碱存在下与(C1-C4)烷基氯或苯磺酰氯反应转化成相应的通式(Ib)化合物，所述通式(Ia)和(Ib)如下 式中A的定义同上， 式中A和R3的定义同上，接着，使用叠氮化钠在惰性溶剂中制得通式(Ic)叠氮化物 式中A的定义同上，下一步，在惰性溶剂中与(C1-C4-O)3-P或PPh3、最好是(CH3O)3P和酸反应，转化成通式(Id)胺 (式中A的定义同上)并通过在惰性溶剂中与乙酸酐或通式(VIII)其它酰化剂反应制得通式(Ie)化合物，所述通式(VIII)和(Ie)如下R36-CO-R6(VII)式中R6的定义同上，和R36代表卤素，最好是代表氯，或代表基团-OCOR6， 式中A和R6的定义同上，或者〔F〕若 或 将通式(IX)化合物通过在二甲基甲酰胺中使用碳酰二咪唑或硫代碳酰二咪唑或者通过与KS-CO2-C2H5/CH3OH反应随后加水环化，所述通式(IX)如下 式中G、L、M和D的定义同上，若 使通式(IX)化合物与BrCN/H2O/CH3OH反应，或者〔G〕若R12≠H，由R1＝NH-COCH3的化合物出发，进行伴随双键位移的酰化或烷基化，或者，具有基团 (式中R37表示C1-C10烷基，优选C1-C3烷基，和E＝O)的通式(I)化合物，使通式(X)化合物首先通过在惰性溶剂中与C1-C10烷基卤、最好是C1-C3烷基碘反应转化成通式(XI)化合物的盐，并在最后一步中与甲醇反应，所述通式(X)和(XI)如下 式中G、L和M的定义同上， 式中R37代表C1-C10烷基，最好代表C1-C3烷基，和G、L和M的定义同上，并且，当E＝S时，对通式(XI)化合物进行热解，并且，在S-氧化物的情况下，用常规方法进行氧化，并且，若有必要，用常规方法例如烷基化、氧化还原反应、取代反应和/或水解或者引入和消除保护基团来引入和/或衍生出已经存在的其它取代基或官能基团。
6.按照权利要求1至4的化合物在制备药物方面的用途。
7.包含按照权利要求1至4的化合物的药物。
全文摘要
本发明涉及含杂原子的苯并环戊烷噁唑烷酮、其制备方法及其作为药物、尤其是抗菌药物的用途。
文档编号C07D413/12GK1138582SQ9610615
公开日1996年12月25日 申请日期1996年4月19日 优先权日1995年4月21日
发明者A·施托尔, D·哈比希, S·巴特尔, B·里尔, M·卢佩特, H·怀尔德, R·恩达曼, K·-D·布伦姆, H·-P·克罗尔, H·拉比钦斯基, K·沙勒, H·O·沃林 申请人:拜尔公司