17-丙烯胺-17-去甲氧格尔德霉素在制备治疗癫痫的药物中的用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及17-丙烯胺-17-去甲氧格尔德霉素在制备治疗癫痫的药物中的用途， 尤其涉及17-丙烯胺-17-去甲氧格尔德霉素在制备治疗难治性癫痫的药物中的用途。
【背景技术】
[0002] 癫痫是一组由不同病因所引起的，脑部神经元高度同步化异常放电所导致，以反 复性、发作性、短暂性、通常是刻板性的中枢神经系统功能失常为特征的综合征。癫痫是最 常见的神经系统疾病之一，根据世界卫生组织（WHO)及国际抗癫痫联盟（ILAE)的统计数 据，全球大约有50, 000, 000人患有癫痫，其中发展中国家占85%，每年约有240万的新确诊 患者。
[0003] 癫痫可以根据发病部位、发病症状等进行分类。一、与部位相关（局灶性、局限 性和部分性）的癫痫和综合征：1.特发性（与年龄有关）：中央、颞区棘波的良性小儿癫 痫、枕叶爆发的小儿癫痫、原发性阅读性癫痫；2.症状性：小儿慢性进行性部分性癫痫状态 (Kojewnikow综合征）、以特殊状态诱发发作为特征的综合征、颞叶癫痫、额叶癫痫、顶叶癫 痫、枕叶癫痫；3.隐源性癫痫。二、全身性癫痫及综合征：1特发性（与年龄有关）：两性家 族性新生儿惊厥、良性新生儿惊厥、良性婴儿肌阵挛癫痫、具有大发作的癫痫、醒觉时具有 大发作（GTCS)的癫痫、其他全身性特发性癫痫、以特殊状态诱导发作的癫痫；2隐源性和/ 或症状性（与年龄有关）：West综合征（婴儿痉挛）、Lennoi-Castaut、肌阵挛站立不能性 癫痫、肌阵挛失神性癫痫；3症状性：（1)非特殊性病因：早期肌阵挛性脑病、早期婴儿伴有 爆发抑制脑电图的癫痫性脑病、其他症状性全身性癫痫；（2)特殊综合征：合并其他疾病的 癫痫发作，包括由发作以及以发作为主要症状的疾病。三、不能确定为局限性或全身性的癫 痫及综合征兼有全身性和局限性发作：新生儿发作、婴儿严重肌阵挛性癫痫、慢波睡眠 中持续性棘慢复合波癫痫、获得性癫痫失语（Landau-Kleffner综合征）、其他不能确定的 癫痫；2未能确定为全身性或局限性者：在临床及脑电图所见不能确定为全身性或局限性 的全身强直-阵挛性发作，如睡眠 GTCS。四、特殊综合征：与疾病相关的发作：热性惊厥、孤 立发作或孤立癫痫状态、仅发生于剂型代谢性或中毒状况的发作，如酒精中毒、药物、子痫 和非酮性高血糖。
[0004] 虽然新型的抗癫痫药物不断出现，但仍有约30%的患者在应用足量的各类抗癫痫 药物后仍不能有效控制发作，成为难治性癫痫。药物难治性癫痫导致癫痫患者的死亡率大 幅升高，其猝死比例在癫痫发作导致死亡的总人数中可高达65%，给社会带来的医疗、经济 负担远远高于一般的癫痫综合征。长时间的癫痫发作，也给患者带来巨大的心理负担，约有 10%-20%的患者并发精神障碍，主要表现为抑郁、焦虑、精神分裂症，大大减低了患者的生 活质量。因此，阐明难治性癫痫患者的发病机制、开发新型有效的抗癫痫治疗方法及药物革巴 点，将填补难治性癫痫的治疗缺口，达到减少和降低癫痫患者死亡率的目标。
[0005] 颞叶癫痫是一种遗传与环境共同作用而导致的复杂疾病，是最常见的药物难治性 癫痫。根据致癫灶的不同分为外侧颞叶癫痫与内侧颞叶癫痫，后者所占比例最高可至80%。 除遗传缺陷外，患者在出生后一年的时间内往往会出现被认为是诱发因素的既往史，例如： 热惊厥（新生儿高烧引起的全身或局部抽搐）、病毒感染和外伤等。
[0006] 内侧颞叶癫痫的疾病发生过程具有较为明显的阶段性特点。目前有理论认为，患 者在自身遗传易感性的基础上，遭遇热惊厥等初始诱发性事件，经历几年甚至更长时间的 潜伏期后（无癫痫发作的时期），患者最终产生起源于颞叶的自发性癫痫异常放电，称为 慢性期癫痫发作。潜伏期被认为是建立日后自发性异常放电环路的关键时期，也是临床用 药的黄金时期，若能够找到参与潜伏期促进癫痫发生的关键调控分子及通路，就有可能在 未来针对相关分子设计靶向药物进行预防性治疗。星形胶质细胞可以通过摄取和释放谷 氨酸的方式维持神经微环境中正常的谷氨酸水平，其中谷氨酸转运蛋白Gltl (Glutamate transporter 1，又称 Excitatory amino-acid transporter 2)发挥最主要的谷氨酸清除 功能。Gltl是一种星形胶质细胞特异性表达的膜整合蛋白，通过主动运输的方式将胞外谷 氨酸向胞内运输，使神经微环境中的谷氨酸浓度维持在正常范围内。胞内的谷氨酸在谷氨 酰氨合成酶（Glutamine synthetase, GS)的作用下转化成谷氨酰胺并进入代谢途径。Gltl 还能够通过快速清除突触后膜上受体的谷氨酸来避免神经元兴奋过度。在Gltl的作用下， 可使胞内外的谷氨酸浓度差高达10, 〇〇〇倍。研宄已证实Gl11是脑内最主要的谷氨酸内向 转运载体，负责近80%的谷氨酸清除作用。
[0007] 证据表明，Gltl在多种神经系统疾病中异常表达下调，导致星形胶质细胞严重丧 失谷氨酸清除能力，这可能是谷氨酸异常累积的重要原因。针对难治性内侧颞叶癫痫患者 的研宄发现，Gltl的mRNA和蛋白质均在患者的致癫灶（硬化海马组织）中下调。AD与癫 痫具有一定的共病现象，多项研宄证实AD患者大脑中也具有兴奋性毒性造成的神经元损 伤，同时在AD患者的尸检脑组织中发现Gltl的蛋白水平明显下降。对ALS患者尸检脑组 织的研宄发现Gl11蛋白的丢失程度高达90 %，后续的功能研宄表明，病理状态下Gl11的异 常内化和蛋白质降解可能是导致其蛋白量不足的重要原因。此外，研宄人员还在结节性硬 化症的模型小鼠中也观察到Gltl下调的现象。
[0008] 动物水平的功能研宄为Gltl的丢失与疾病表型之间的关系提供了确凿证据。首 先，Gltl的转基因小鼠具有抗癫痫发作的能力，表现为在致癫药物的诱导下（匹罗卡品，为 毒蕈碱乙酰胆碱受体的激动剂，通过腹腔注射的方式可用于建立癫痫的啮齿类动物模型）， Gltl转基因小鼠海马神经元的死亡比例降低，苔状纤维发芽程度以及其它海马硬化相关的 病理表型得到缓解，同时Gltl转基因小鼠的自发性慢性癫痫发作次数也降低约50%。相 反，通过注射反义RNA的方法抑制Gltl的表达，可导致小鼠颅内的谷氨酸大量累积，诱发神 经退行性病变，小鼠逐渐瘫痪。这些研宄表明，星形胶质细胞通过其特异性表达的Gltl分 子发挥重要的神经保护功能，Gltl的缺失足以使神经系统出现兴奋性毒性损伤。因此，星 形胶质细胞的谷氨酸转运功能是治疗难治性癫痫的潜在靶标。
[0009] 目前常见的抗癫痫药物大都靶向离子通道，通过阻滞电压依赖性的钠离子通道、 钙离子通道，或增加 GABA的水平来抑制神经过度兴奋。此类药物对内侧颞叶癫痫患者治 疗无效，提示其不同于一般癫痫综合征的致病机制。从2005年起，研宄人员逐渐将目光转 向胶质细胞，目前越来越多的实验证据指出星形胶质细胞的异常在内侧颞叶癫痫发病过程 中起到关键作用。Tian G.F.等的体外研宄发现，星形胶质细胞胞内钙信号的激活可促进 星形胶质细胞向周围环境释放谷氨酸，进而导致神经元产生类似于癫痫样放电的异常动作 电位。Ortinski P.I.等的研宄发现星形胶质细胞增生会导致局部神经抑制功能受损，并 推测星形胶质细胞的谷氨酸缓冲能力受损是一种可能的作用机制。2011年发表在Nature Medicine上的研宄证实了脑内胶质瘤所释放的大量谷氨酸是患者伴发癫痫的直接原因。 上述实验证据表明，星形胶质细胞的谷氨酸调节能力对神经系统兴奋性具有十分重要的影 响。前文中提到，Gltl蛋白在内侧颞叶癫痫患者的致癫灶中下调，且动物实验证实Gltl基 因的纯合敲除鼠表现出严重的自发性癫痫发作，而Gltl的转基因小鼠具有较高的癫痫发 作阈值。
[0010] 综上所述，Gltl的异常缺失在内侧颞叶癫痫发病过程中可能起到关键性的致病 作用，因此以内侧颞叶癫痫为研宄对象，既能找寻靶向Gltl的抗神经兴奋性毒性的药物， 又有希望从星形胶质细胞的谷氨酸调控角度来理解难治性癫痫的发病机理，开发出新的药 物。
[0011] 17-丙烯胺-17-去甲氧格尔德霉素（Tanespimycin)，又称17AAG，其是一种有效 的HSP90抑制剂，IC50为5nM，作用于从肿瘤细胞提取的HSP90比作用于从正常细胞提取的 HSP90结合亲和力高100倍。现已证明其对于肝脏肿瘤、结肠肿瘤、胃肿瘤等多种肿瘤中具 有良好的效果，但是未见其用于癫痫的报道。
[0012]
【主权项】
1. 17-丙稀胺-17-去甲氧格尔德霉素在制备治疗癫痫的药物中的用途。
2. 根据权利要求1所述的用途，其中所述癫痫为难治性癫痫。
3. 根据权利要求2所述的用途，其中所述难治性癫痫为药物治疗无效的颞叶癫痫。 4. 17-丙烯胺-17-去甲氧格尔德霉素在制备治疗与Gltl下调或缺失相关疾病的药物 中的用途。
5. 根据权利要求4所述的用途，其中所述与Gltl下调或缺失相关疾病为难治性癫痫。
6. 根据权利要求4所述的用途，其中所述与Gltl下调或缺失相关疾病为药物治疗无效 的颞叶癫痫。
【专利摘要】本发明涉及17-丙烯胺-17-去甲氧格尔德霉素在制备治疗癫痫的药物中的用途。其中所述癫痫优选为难治性癫痫，更优选为药物治疗无效的颞叶癫痫。所述17-丙烯胺-17-去甲氧格尔德霉素是通过上调脑组织中的Glt1蛋白实现的。采用17-丙烯胺-17-去甲氧格尔德霉素可以有效地治疗药物治疗无效的颞叶癫痫，同时，能够保证治疗期间受试者的其他生理状态不受影响。
【IPC分类】A61P25-08, A61K31-395
【公开号】CN104840459
【申请号】CN201510146512
【发明人】许琪, 沙龙泽, 沈岩
【申请人】中国医学科学院基础医学研究所
【公开日】2015年8月19日
【申请日】2015年3月31日