糖肽抗生素单体衍生物的制作方法

专利名称：糖肽抗生素单体衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及糖肽抗生素衍生物以及含有其的医药组合物。

背景技术：
糖肽抗生素是由各种微生物产生的具有复杂的多环肽结构的抗生素，并且对大部分葛兰氏阳性菌有效。近年来，出现了例如对青霉素、头孢菌素具有耐药性的菌株，多重耐药和耐甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌(MRSA)感染在临床实践中导致了严重的问题。如万古霉素这样的糖肽抗生素典型地对这些耐性菌株有效，因此，万古霉素成为MRSA以及其它耐药性菌株感染的最后工具药物。
但是，例如耐万古霉素肠球菌(VRE)等的特定菌株开始对万古霉素产生耐性。VRE的耐性的机理、程度因所具有的基因类型的不同而有所不同，其依赖于例如Van A、B、C、D、E、G等与耐性相关的基因。其中，例如与万古霉素同为糖肽类抗生素的太古霉素对Van B型VRE有效。另一方面，Van A型的VRE在临床上是要特别对待的菌种，对这种耐性株有效的糖肽抗生素还没有上市。另外，最近，还发现了获得了VRE耐性的金黄色葡萄球菌(VRSA)。因此，有必要开发具有改善的活性和/或选择性的糖肽衍生物。万古霉素以及其它糖肽的多数衍生物是公知的。例如可参照以下文献。
专利文献1日本特开昭61-251699号公报
专利文献2日本特开平7-258289号公报
专利文献3国际公开WO96/30401小册子
专利文献4国际公开WO00/39156小册子
专利文献5日本特开2000-302687号公报
专利文献6国际公开WO2004/44222小册子
专利文献7国际公开WO2001/81372小册子

发明内容
本发明涉及新型糖肽衍生物质的衍生物，其与以往的糖肽抗生素相比具有提高的、改善的特性。本发明的特定糖肽衍生物、特别是万古霉素衍生物与万古霉素本身相比具有增大的抗菌活性。
即，本发明涉及 (1)下式表示的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物 (糖肽抗生素衍生物苷元部分)-(Sac-NH)-RA 式中， “(糖肽抗生素衍生物苷元部分)”为从已知的糖肽抗生素衍生物除去糖部分后的部分； “(Sac-NH)”为氨基糖或含有氨基糖的糖链； RA为由下式表示 -X1-Ar1-X2-Y-X3-Ar2， 式中，X1、X2、X3分别独立地为 1)单键 2)选自-N＝、＝N-、-NR1-(其中，R1为氢或者低级烷基)、-O-、-S-、-SO-以及-SO2-中的含杂原子基团或它们的连接基团，或者 3)任选地夹杂有1个或1个以上相同或不同的杂原子基团的任选被取代的亚烷基或亚烯基(alkenylene)； Y为-NR2CO-、-CONR2-(在此，R2为氢或低级烷基)或下式表示的基团 [式1]

或
(式中，R3为亚烷基) 以及 Ar1和Ar2分别独立地为任选被取代且可以具有不饱和键的碳环或杂环)。
优选式 [式2]
或 [式3]
表示的化合物 更优选式 [式4]
式中，RA与上述定义相同； RB为-OH、-NR5R5′(在此，R5和R5′分别独立地为氢、任选被取代的烷基、-NH-R、-NH-COR、-NH-CONHR、-OR(其中各R分别独立地为氢或任选被取代的烷基)或者氨基糖残基)或者-OR6(其中R6为任选被取代的烷基(该烷基可包括有杂原子基团)； RC为氢或任选被取代的烷基(该烷基可以包括有杂原子基团(优选-NH-))；和 RD为氢或低级烷基， R为任选被取代的烷基， 其条件是(糖肽抗生素衍生物苷元部分)-(Sac-NH)部分不由下式表示 [式5]
式中，R为糖残基。
(2)含有上述本发明的化合物、其可药用的盐或者它们的溶剂合物的医药组合物，优选涉及抗生素组合物。
本发明还涉及上述(1)的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物以及上述(2)的医药组合物，其中，不包括RA为4-(单氟苯甲酰氨基)苄基的情况。
本发明还涉及上述(1)的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物以及(2)的医药组合物，其中，不包括Ar1为亚苯基，Y为-NR2CO-、以及Ar2为单氟苯基的情况。
本发明还涉及上述(1)的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物以及(2)的医药组合物，其中，不包括Ar2为单氟苯基的情况。
本发明还涉及下述(3)～(18)的化合物、其可药用的盐、或者它们的溶剂合物；以及含有它们的医药组合物，优选抗生素组合物。
(3)上述(1)的化合物，其中，Y为-NR2CO-或者-CONR2-(在此，R2为氢或低级烷基)。
(4)上述(1)的化合物，其中，Ar1和Ar2为任选被取代的芳基、或任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基或者任选被取代的环烷基。
(5)上述(1)的化合物，其中，Ar1和Ar2为任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基或者任选被取代的环烷基，以及Y为-NHCO-或者-CONH-。
(6)上述(1)的化合物，其中，X1是低级亚烷基； (7)上述(1)的化合物，其中，X2是单键、低级亚烷基或上述杂原子基团； (8)上述(1)的化合物，其中，X3是单键、低级亚烷基或上述杂原子基团； (9)上述(1)的化合物，其中，X1是低级亚烷基；X2是单键、低级亚烷基或上述杂原子基团；X3是单键、低级亚烷基或上述杂原子基团；Y是-NHCO-或-CONH-；Ar1是任选被取代的苯基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、或者任选被取代的环烷基；Ar2是任选被取代的苯基、任选被取代的杂环基或任选被取代的环烷基。
(10)上述(1)的化合物，其中，X1是低级亚烷基；X2和X3各自独立地为单键、低级亚烷基或上述杂原子基团；Y是下式表示的基团 [式6]
式中R3是亚烷基； Ar1是任选被取代的苯基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、或任选被取代的环烷基；以及Ar2是任选被取代的芳基、任选被取代的杂环基或任选被取代的环烷基； (11)上述(1)～(10)中任意一项的化合物，其中，Ar2是芳基、杂环基或下式稠合环中的任意一个 [式7]


和
所述芳基、杂环基或上述稠合环任选被选自下述取代基中的1个或1个以上取代基取代低级烷基、低级烷氧基、环烷基、芳氧基、芳烷氧基、任选被取代的芳氧基低级烷基、任选被取代的芳氧基羰基、低级烷氧基羰基、硝基、羟基、羧基、氰基、氧代基、SO2NH2、SO2Me、SO2-环状氨基、任选被取代的氨基、任选被取代的氨基甲酰基、任选被取代的氨基甲酰氧基、卤素、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、卤代低级烷硫基、卤代低级烷基羰基、杂环低级烷基、杂环低级烷氧基、环烷基低级烷氧基、芳烷氧基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基-低级烷基、任选被取代的杂芳基-低级烷氧基、杂环基、杂环基低级烷氧基、任选被取代的芳基以及任选被取代的杂芳基。
(12)上述(1)～(10)中任意一项的化合物，其中，Ar2是任选被选自下述基团中的1个或1个以上取代基取代的芳基卤素；单、二或三卤代低级烷基；单、二或三卤代低级烷氧基；单、二或三卤代低级烷硫基；单或二低级烷基氨基；环烷基甲氧基；苄氧基；低级烷氧基羰基氨基；硝基。
(13)上述(1)～(12)中任意一项的化合物，其中，Ar1是任选被氨基取代的苯基，所述氨基任选被取代。
(14)上述(1)～(12)中任意一项的化合物，其中，Ar1是任选被取代的杂芳基。
(15)上述(1)～(12)中任意一项的化合物，其中，X1是低级亚烷基；X2是单键、低级亚烷基或上述杂原子基团；X3是单键、低级亚烷基或杂原子基团；Y是-NHCO-或-CONH-；Ar1是任选被取代的杂芳基；以及Ar2是任选被取代的苯基、任选被取代的杂环基或任选被取代的环烷基。
(16)上述(1)中的优选化合物或上述(3)～(15)中任意一项的化合物，其中，RB是-OH；RC是氢；以及RD是氢。
(17)上述(1)中的优选化合物或上述(3)～(15)中任意一项的化合物，其中，RB是-NR5R5′(在此，R5和R5′各自独立地为氢、任选被取代的烷基、-NH-R、-NH-COR、-NH-CONHR、-O-R(其中，R各自独立地为氢或任选被取代的烷基)或氨基糖残基)；RC是氢；RD是氢。
(18)上述(1)中的优选化合物或上述(3)～(15)中任意一项的化合物，其中，RB是-NR5R5′(在此，R5是氢，R5′是烷基-NH-R、-NH-COR、-NH-CONHR、-O-R(其中，各R各自独立地为氢或任选被取代的烷基)或氨基糖残基，其被亲水性取代基取代)；RC是氢；RD是氢。
本发明还涉及下式表示的上述(1)的化合物、及其可药用的盐或者它们的溶剂合物 [式8]
式中， RA是式-X1-Ar1-X2-Y-X3-Ar2， 式中，X1、X2和X3各自独立地为 1)单键； 2)选自-N＝、＝N-、-NR1-(其中R1是氢或低级烷基)、-O-、-S-、-SO-和-SO2-中的杂原子或杂原子基团；或者 3)任选夹杂有1个或1个以上相同或不同的杂原子、且任选被取代的亚烷基或亚烯基； Y是-NR2CO-、-CONR2-(在此R2是氢或低级烷基)或者下式表示的基团 [式9]
式中R3是亚烷基； Ar1和Ar2各自独立地为任选被取代且可以具有不饱和键的碳环或杂环； RB是-OH或-NR5R5′，其中，R5和R5′独立地为氢或任选被取代的烷基； RC是氢或任选被取代的烷基(该烷基可以包括有杂原子基团)；和 RD是氢或低级烷基。
本发明还涉及上述式7的结构式表示的化合物、及其可药用的盐或它们的溶剂合物，其中，X1是低级亚烷基；X2是单键或可以含有杂原子基团的低级亚烷基；X3是单键；Y是-NHCO-或-CONH-；Ar1是任选被取代的苯基；以及Ar2是任选被取代的苯基，RB是OH，RC和RD是氢。
本发明的糖肽抗生素衍生物、其可药用的盐或者它们的溶剂合物对包括MRSA在内的葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌和肠球菌等各种微生物显示出抗菌活性。特别是，所述化合物对万古霉素耐性菌株也有效，尤其是对万古霉素耐性肠炎球菌(VRE)、万古霉素耐性金黄色葡萄球菌(VRSA)也有效。因此，所述化合物在治疗或预防例如髓膜炎、败血症、肺炎、关节炎、腹膜炎等、支气管炎、脓胸等各种细菌感染症方面有用。更优选的本发明的化合物水溶性高，并显示出良好的药物代谢动力学和/或在毒性方面安全。

具体实施例方式 (1)化合物 为了说明本发明的化合物，以下说明本说明书中使用的术语。各术语单独或与其它术语一起使用时，具有相同的含义。
术语“糖肽抗生素衍生物苷元部分”是指从以任选地被糖基取代的多环肽核为特征的公知糖肽抗生素衍生物除去以下所述糖部分后残余的部分。“糖部分”可以除去1个或1个以上，优选除去1个。例如，当糖肽抗生素衍生物为万古霉素时，苷元部分是除去含有氨基糖的糖链(二糖)部分，即α-L-vancosaminyl-β-D-吡喃葡萄糖得到的部分。另外，在肽链N末端具有修饰体的万古霉素衍生物、例如除去N-甲基-D-亮氨酸及其酰化形式是公知的(Expert Opin.Ther.Patents(2004)14，141-173)。因此，苷元部分包括由这些万古霉素衍生物如上所述除去“糖部分”得到的部分。作为公知的糖肽抗生素衍生物，可列举下述文献中公开的化合物日本特开昭61-251699公报、日本特开平7-258289公报、国际公开WO96/30401小册子、国际公开WO00/39156小册子、日本特开2000-302687公报、国际公开WO2004/44222小册子、美国专利第4,639,433号、美国专利第4,643,987号、美国专利第4,497,802号、美国专利第4,698,327号、美国专利第5,591,714号、美国专利第5,840,684号、和美国专利第5,843,889号；EP0802199；EP0801075；EP0667353；WO97/28812；WO97/38702；WO98/52589；WO98/52592；J.Am.Chem.Soc.，1996，118，13107-13108；J.Am.Chem.Soc.，1997，119，12041-12047；J.Am.Chem.Soc.，1994，116，4573-4590。
具体而言，可从下述化合物中选择。
式 [式10]
表示的化合物或其可药用的盐 式中， R和R1独立地为氢或甲基； R2和R3独立地为氢或者式R6R7CH-表示的基团，在此R6和R7独立地为R5、R5-(C1-C5)-烷基或R5-(C2-C5-烯基)，其中R5是氢、C1-C10-烷基、C2-C10-烯基、C1-C4-烷氧基、C3-C10-环烷基、C5-C12-环烯基、苯基、萘基、茚基、1，2，3，4-四氢化萘基、萘烷基、金刚烷基、环内含有3～8个杂原子的单环式杂环或含有6～11个杂原子的双环式杂环基(其条件是这些原子的至少1个为碳，这些杂原子的至少一个选自O、N和S)，R5任选被选自羟基、硝基、C1-C10-烷氧基、C1-C10-烷基、苯基、C1-C6-烷硫基、氰基、卤素、C2-C4-酰氨基、氨基、C1-C4-二烷基氨基的一个或多个所取代； R4为氢，或者R1和R2、和/或R3和R4一起表示下式表示的基团 [式11]
式中，R6和R7是R5、R5-(C1-C5-烷基)或者R5-(C2-C5-烯基)； n是1或2， 其条件是(i)R2和R3中的至少一个不是氢，(ii)当n是2时，R是氢，(iii)当R是甲基且R3是氢时，则R2不是甲基，(iv)当R和R1都是氢时，则R2是氢或甲基，且n是1； (特开昭61-251699公报) 式 [式12]
表示的化合物或其可药用的盐， 式中， X和Y独立地为氢或氯； R是氢、4-表-vancosaminyl、actinosaminyl或者ristosaminyl； R1是氢或者甘露糖； R2是-NH2、-NHCH3或者-N(CH3)2； R3是-CH2CH(CH3)2、[对-OH，间-Cl]苯基、对-鼠李糖-苯基、[对-鼠李糖-半乳糖]苯基、[对-半乳糖-半乳糖]苯基或者[对-CH3O-鼠李糖]苯基； R4是-CH2(CO)NH2、苄基、[对-OH]苯基或[对-OH，间-Cl]苯基； R5是氢或甘露糖； R6是4-表-vancosaminyl、L-acosaminyl、L-ristosaminyl或者L-actinosaminyl； R7是(C2-C16)烯基、(C2-C12)炔基、(C1-C12)烷基-R8、(C1-C12-烷基)-卤素、(C2-C6-烯基)-R8、(C2-C6-炔基)-R8、(C1-C12-烷基)-O-R8，且R7与R6的氨基连接； R8是 a)未取代的多环芳基或被独立地选自下述基团中1个或1个以上取代基取代的多环芳基(i)羟基、(ii)卤素、(iii)硝基、(iv)(C1-C6)-烷基、(v)(C1-C6)-烯基、(vi)(C1-C6)-炔基、(vii)(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(viii)卤素-(C1-C6)-烷基、(ix)卤素-(C1-C6)-烷氧基、(x)羰(carbo)-(C1-C6)-烷氧基、(xi)苄酯基(carbobenzyloxy)、(xii)被烷氧基、卤素或硝基取代的(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-苄酯基，(xiii)式-S(O)n′R9表示的基团，其中n′为0-2，R9为(C1-C6)-烷基、苯基或被(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、卤素或硝基取代的苯基，以及(xiv)式-C(O)N(R10)2表示的基团，式中，R10独立地为氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、苯基或者被(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、卤素或者硝基取代的苯基； b)未取代的杂芳基或者被独立地选自下述基团中1个或1个以上取代基取代的杂芳基(i)卤素，(ii)(C1-C6)-烷基，(iii)(C1-C6)-烷氧基，(iv)卤素-(C1-C6)-烷基，(v)卤素-(C1-C6)-烷氧基，(vi)苯基，(vii)苯硫基，(viii)被卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烯基、(C1-C6)-炔基、(C1-C6)-烷氧基或硝基取代的苯基，(ix)羰-(C1-C6)烷氧基，(x)苄酯基，(xi)被(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、卤素或硝取代的苄酯基，(xii)上述定义的式-S(O)n′R9表示的基团，(xiii)上述定义的式-C(O)N(R10)2表示的基团以及(xiv)噻吩基； c)下式表示的基团 [式13]
式中， A1是-OC(A2)2-C(A2)2-O-、-O-C(A2)2-O-、-C(A2)2-O-或者-C(A2)2-C(A2)2-C(A2)2-C(A2)2-，其中各A2独立地选自氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)烷氧基和(C4-C10)-环烷基； d)下式表示的基团 [式14]
式中， p为1～5，R11独立地选自(i)氢，(ii)硝基，(iii)羟基，(iv)卤素，(v)(C1-C8)-烷基，(vi)(C1-C6)-烷氧基，(vii)(C9-C12)-烷基，(viii)(C2-C9)-炔基，(ix)(C9-C12)-烷氧基，(x)被(C1-C3)-烷氧基、羟基、卤素-(C1-C3)-烷氧基或(C1-C4)烷硫基取代的(C1-C3)-烷氧基，(xi)(C2-C5)-烯氧基，(xii)(C1-C13)-炔氧基，(xiii)卤素-(C1-C6)-烷基，(xiv)卤素-(C1-C6)-烷氧基，(xv)(C2-C6)-烷硫基，(xvi)(C2-C10)-烷酰氧基，(xvii)羧基-(C2-C4)-烯基，(xviii)(C1-C3)-烷基磺酰氧基，(xix)羧基-(C1-C3)-烷基，(xx)N-[二(C1-C3)烷基]氨基-(C1-C3)烷氧基，(xxi)氰基-(C1-C6)-烷氧基以及(xxii)二苯基-(C1-C6)-烷基， 其条件是，当R11是(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基或卤素时，则p为2或2以上。另外，当R7是(C1-C3-烷基)-R8时，则R11不是氢、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基或卤素； e)式 [式15]
表示的基团， 式中， q是0～4， R12独立地选自(i)卤素，(ii)硝基，(iii)(C1-C6)-烷基，(iv)(C1-C6)-烷氧基，(v)卤素-(C1-C6)-烷基，(vi)卤素-(C1-C6)-烷氧基和(vii)羟基和(vii)(C1-C6)-烷硫基， r为1～5，其条件是q+r不大于5， Z是独立地选自下述基团中的基团(i)单键，(ii)未取代或被羟基、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基取代的二价(C1-C6)-烷基，(iii)二价(C2-C6)-烯基，(iv)二价(C2-C6)-炔基，或者(v)式-(C(R14)2)s-R15-或-R15-(C(R14)2)s-表示的基团 式中，s是0-6，R14独立地选自氢、(C1-C6)-烷基或(C4-C10)-环烷基，R15选自-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NH-、-N(C1-C6-烷基)-和-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N＝N-， R13独立地选自(i)(C4-C10)-杂环基，(ii)杂芳基，(iii)未取代或被(C1-C6)-烷基取代的(C4-C10)-环烷基或者(iv)未取代或被独立地选自卤素、羟基、硝基、(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、卤素-(C1-C3)-烷氧基、卤素-(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-烷氧基苯基、苯基、苯基-(C1-C3)-烷基、(C1-C6)-烷氧基苯基、苯基-(C1-C3)-炔基和(C1-C6)-烷基苯基中的1～5个取代基取代的苯基； f)未取代或者被独立地选自下述基团中的1个或1个以上取代基取代的(C4-C10)-环烷基(i)(C1-C6)-烷基，(ii)(C1-C6)-烷氧基，(iii)(C1-C6)-烯基，(iv)(C1-C6)-炔基，(v)(C4-C10)-环烷基，(vi)苯基，(vii)苯硫基，(viii)被硝基、卤素、(C1-C6)-烷酰氧基或碳环烷氧基取代的苯基，以及(ix)式-Z-R13(式中，Z和R13与上述定义相同)表示的基团；以及 g)式 [式16]
表示的基团， 式中， A3和A4为(i)键，(ii)-O-，(iii)-S(O)t-(式中，t是0～2)，(iv)-C(R17)2-(式中，R17独立地选自氢、(C1-C6)-烷基、羟基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基，或者两个R17一起表示O)，(v)-N(R18)2-(式中，R18独立地选自氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烯基、(C1-C6)-炔基、(C4-C10)-环烷基、苯基或者被硝基、卤素或(C1-C6)-烷酰氧基取代的苯基，或者两个R18一起表示(C4-C10)-环烷基)，R16是上述定义的R12或R13，且 u为0～4。
式(1)和(2)表示的化合物 [式17]

式中， n是0～10的整数， n′是1～12的整数，和 m是2～60的整数]； (日本特开2000-302687号公报)；或者 式I [式18]
的化合物以及其可药用的盐、立体异构体以及前药， 式中， R1选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、杂芳基、杂环和-Ra-Y-Rb-(Z)x；或者任选被-Ra-Y-Rb-(Z)x取代的糖基； R2是氢，或者任选被-Ra-Y-Rb-(Z)x取代的糖基； R3是-ORc或-NRcRc； R4选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、-Ra-Y-Rb-(Z)x、-C(O)Rd以及任选被-Ra-Y-Rb-(Z)x取代的糖基； R5选自氢、卤素、-CH(Rc)-NRcRc、-CH(Rc)-NRcRe以及-CH(Rc)-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x； R6选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、-Ra-Y-Rb-(Z)x、-C(O)Rd以及任选被-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x取代的糖基，或者R5和R6和与它们连接的原子一起形成任选被-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x取代的杂环； R7选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、-Ra-Y-Rb-(Z)x和-C(O)Rd； R8选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、杂芳基以及杂环； R9选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、杂芳基以及杂环； R10选自烷基和取代烷基； R11选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、杂芳基和杂环，或者R10和R11和与它们键合地碳和氮原子一起形成杂环； R12选自氢、烷基、取代烷基和-C(O)ORd； R13选自氢或者-OR14； R14选自氢、-C(O)Rd和糖基； Ra独立地选自亚烷基、取代亚烷基、亚烯基、取代亚烯基、亚炔基和取代亚炔基； Rb独立地选自亚烷基、取代亚烷基、亚烯基、取代亚烯基、亚炔基和取代亚炔基； Rc独立地选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、杂芳基、杂环和-C(O)Rd； Rd独立地选自烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、杂芳基和杂环； Re是糖基； X1、X2和X3独立地选自氢或氯； Y独立地选自氧、硫、-S-S-、-NRc、-S(O)-、-SO2-、-NRcC(O)-、-OSO2-、-OC(O)-、-NRcSO2-、-C(O)NRc、-C(O)O-、-SO2NRc、-SO2O-、-P(O)(ORc)O-、-P(O)(ORc)NRc、-OP(O)(ORc)O-、-OP(O)(ORc)NRc、-OC(O)O-、-NRcC(O)O-、-NRcC(O)NRc、-OC(O)NRc-和-NRcSO2NRc-； Z独立地选自氢、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基和杂环； n是0、1或2；和 X是1或2， 其条件是，R1、R2、R4、R5、R6或R7中的至少一个为式-Ra-Y-Rb-(Z)x的基团；并且 (i)当Y是-NRc，Rc是1～4个碳原子的烷基，Z是氢，以及Rb是亚烷基时，则Rb至少含有5个碳原子； (ii)当Y是-C(O)NRc-，Z是氢，以及Rb是亚烷基时，则Rb至少含有5个碳原子； (iii)当Y是硫，Z是氢，Rb是亚烷基时，则Rb至少含有7个碳原子；以及 (iv)当Y是氧，Z是氢，Rb是亚烷基时，则Rb至少含有11个碳原子]； (日本特表2002-533472公报)。
式I [式19]
的化合物及其可药用的盐、立体异构体及其前药， 式中， R1选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、杂芳基、杂环和-Ra-Y-Rb-(Z)x，或者R1是任选被-Ra-Y-Rb-(Z)x、Rf、-C(O)Rf或-C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x取代的糖基； R2是氢或者任选被-Ra-Y-Rb-(Z)x、Rf、-C(O)Rf或-C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x取代的糖基； R3是-ORc、-NRcRc、-O-Ra-Y-Rb-(Z)x、-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x、-NRcRe或-O-Re，或者R3是包括1个或1个以上膦酰基的连接N-、O-或S-的基团； R4选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、-Ra-Y-Rb-(Z)x、-C(O)Rd、-Ra-Y-Rb-(Z)x、Rf、-C(O)Rf或者任选被-C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x取代的糖基； R5选自氢、卤素、-CH(Rc)-NRcRc、-CH(Rc)-NRcRe、-CH(Rc)-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x、-CH(Rc)-Rx、-CH(Rc)-NRc-Ra-C(＝O)-Rx和含有1个或1个以上膦酰基的基团； R6选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基，-Ra-Y-Rb-(Z)x、-C(O)Rd和任选被-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x取代的糖基，或者R5和R6连同与它们键合的原子一起形成任选被-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x取代的杂环； R7选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、-Ra-Y-Rb-(Z)x和-C(O)Rd； R8选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、杂芳基和杂环； R9选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、杂芳基和杂环； R10选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、杂芳基和杂环；或者R8和R10一起形成-Ar1-O-Ar2-，其中Ar1和Ar2独立地为亚芳基或亚杂芳基； R11独立地选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、杂芳基和杂环，或者R10和R11与它们所键合的碳原子和氮原子一起形成杂环； R12选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、杂芳基、杂环、-C(O)Rd、-C(NH)Rd、-C(O)NRcRc、-C(O)ORd、-C(NH)NRcRc和-Ra-Y-Rb-(Z)x，或者R11和R12与它们所键合的氮原子一起形成杂环； R13选自氢或-OR14； R14选自氢、-C(O)Rd和糖基； Ra独立地选自亚烷基、取代亚烷基、亚烯基、取代亚烯基、亚炔基和取代亚炔基； Rb独立地选自共价键、亚烷基、取代亚烷基、亚烯基、取代亚烯基、亚炔基和取代亚炔基，条件是当Z为氢时，Rb不是共价键； Rc独立地选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、杂芳基、杂环和-C(O)Rd； Rd独立地选自烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、杂芳基和杂环； Re是糖基； Rf独立地是烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、杂芳基或杂环； RX是键合了N的氨基糖或者键合了N的杂环，以及X1、X2和X3独立地选自氢或氯； Y独立地选自氧、硫、-S-S-、-NRc-、-S(O)-、-SO2-、-NRcC(O)-、-OSO2-、-OC(O)-、-NRcSO2-、-C(O)NRc、-C(O)O-，、-SO2NRc、-SO2O-、-P(O)(ORc)O-、-P(O)(ORc)NRc、-OP(O)(ORc)O-、-OP(O)(ORc)NRc-、-OC(O)O-、-NRcC(O)O-、NRcC(O)NRc、-OC(O)NRc、-C(＝O)-和-NRcSO2NRc-； Z独立地选自氢、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基和杂环； n是0、1或2； x是1或2； (日本特开2003-531869公报)。
式 A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7 表示的糖肽，及其可药用的盐 式中， 各横线表示共价键； A1基包括修饰或未修饰的α-氨基酸残基、烷基、芳基、芳烷基、烷酰基、芳酰基、芳烷酰基、杂环、杂环-羰基、杂环-烷基、杂环-烷基-羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、胍基、氨基甲酰基或者咕吨基； 各A2～A7基包括修饰或未修饰的α-氨基酸残基，由此，(i)A1基与A2基上的氨基键合，(ii)各A2、A4和A6基分别具有芳香族侧链，该芳香族侧链通过2个或2个以上共价键交联，并且(iii)A7基具有末端羧基、酯、酰胺、或N-取代酰胺基；以及 A1～A7基的1个或1个以上通过糖苷键键合在分别具有1个或1个以上糖残基的一个或一个以上糖苷基上；在此至少1个所述糖残基是被修饰为具有式YXR、N+(R1)＝CR2R3、N＝PR1R2R3、N+R1R2R3或P+R1R2R3中的1个或1个以上取代基的二糖，式中，Y基是单键、O、NR1或者S；X基团是O、NR1、S、SO2、C(O)O、C(O)S、C(S)O、C(S)S、C(NR1)O、C(O)NR1或者卤素(此时不存在Y和R)；以及R、R1、R2和R3独立地为氢、烷基、芳基、芳烷基、烷酰基、芳酰基、芳烷酰基、杂环基、杂环-羰基、杂环-烷基、杂环-烷基-羰基、烷基磺酰基或芳基磺酰基 其条件是，式YXR的至少1个取代基不是羟基；X和Y不都为O；X和Y分别不是S和O，或者O和S；并且如果存在2个或2个以上该取代基，则它们可以相同也可以不同；且条件是，当A4与具有含有N-取代的氨基六碳糖残基的葡萄糖残基的二糖键合时，则该葡萄糖残基被修饰为具有至少1个下述取代基YXR、N+(R1)＝CR2R3、N＝PR1R2R3、N+R1R2R3或P+R1R2R3； (日本特开2002-520422公报)。
式 [式20]
表示的化合物或其盐， 式中， X是氢或氯； R是4-表-vancosaminyl或式-Ra-R7a表示的基团，其中Ra是4-表-vancosaminyl，R7a将在下文中定义，其与Ra的氨基键合； R2是-NHCH3或-N(CH3)R7b，其中R7b将在下文中定义； R6是4-表-vancosaminyl； R7将在下文中定义，与Ra的氨基键合；和 R7、R7a和R7b独立地选自氢、C2-16烯基、C2-12炔基、(C1-12烷基)-R8、(C1-12烷基)-卤素、(C2-6烯基)-R8、(C2-6炔基)-R8和(C1-12烷基)-O-R8，其条件是，R7、R7a和R7b不全是氢，以及R8选自 a)未取代或被独立地选自下述中的1个或1个以上取代基取代的多环芳基 (i)羟基， (ii)卤素， (iii)硝基， (iv)C1-6烷基， (v)C1-6烯基， (vi)C1-6炔基， (vii)C1-6烷氧基， (viii)卤素-(C1-6烷基)， (ix)卤素-(C1-6烷氧基)， (x)羰-(C1-6烷氧基)， (xi)苄酯基， (xii)被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素或硝基取代的苄酯基， (xiii)式-S(O)n′-R9表示的基团，其中n′是0-2，R9是C1-6烷基、苯基或被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素或硝基取代的苯基，和(xiv)式-C(O)N(R10)2表示的基团，其中各R10取代基独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基或者被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素或硝基取代的苯基； b)未取代或被独立选自下述中的1个或1个以上取代基取代的杂芳基 (i)卤素， (ii)C1-6烷基， (iii)C1-6烷氧基， (iv)卤素-(C1-6烷基)， (v)卤素-(C1-6烷氧基)， (vi)苯基， (vii)苯硫基， (viii)被卤素、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6烷氧基或硝基取代的苯基， (ix)羰-(C1-6烷氧基)， (x)苄酯基， (xi)被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素或硝基取代的苄酯基， (xii)以上定义的式-S(O)n′-R9表示的基团， (xiii)以上定义的式-C(O)N(R10)2表示的基团，和 (xiv)噻吩基； c)下式表示的基团 [式21]
其中，A1是-OC(A2)2C(A2)2O-、-OC(A2)2O-、-C(A2)2O-或-C(A2)2C(A2)2C(A2)2C(A2)2-，且各A2取代基独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C4-10环烷基； d)下式表示的基团 [式22]
其中， p是1～5；和 R11独立地选自 (i)氢， (ii)硝基， (iii)羟基， (iv)卤素， (v)C1-8烷基， (vi)C1-8烷氧基， (vii)C9-12烷基， (viii)C2-9炔基， (ix)C9-12烷氧基， (x)被C1-3烷氧基、羟基、卤素-C1-3烷氧基或C1-4烷硫基取代的C1-3烷氧基， (xi)C2-5烯氧基， (xii)C1-13炔氧基， (xiii)卤素-C1-6烷基， (xiv)卤素-C1-6烷氧基， (xv)C2-6烷硫基， (xvi)C2-10烷酰氧基， (xvii)羧基-(C2-4烯基)， (xviii)C1-3烷基磺酰氧基， (xix)羧基-(C1-3烷基)， (xx)N-[二(C1-3烷基]氨基-(C1-3烷氧基)， (xxi)氰基-(C1-6烷氧基)和 (xxii)二苯基-(C1-6烷基)， 其条件是，当R11是C1-9烷基、C1-8烷氧基或卤素时，p必须大于或等于2，或者当R7是C1-3烷基-R8时，R11不是氢、C1-9烷基、C1-8烷氧基或卤素； e)下式表示的基团 [式23]
其中， q是0～4； R12独立地选自 (i)卤素， (ii)硝基， (iii)C1-6烷基， (iv)C1-6烷氧基， (v)卤素-(C1-6烷基)， (vi)卤素-(C1-6烷氧基)， (vii)羟基和 (viii)C1-6烷硫基， r是1～5；其条件是q+r的总和不大于5； Z选自 (i)单键， (ii)未取代或被羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的二价C1-6烷基， (iii)二价C2-6烯基， (iv)二价C2-6炔基，或 (v)式-(C(R14)2)sR15-或-R15(C(R14)2)s-表示的基团，其中s是0-6，各R14取代基独立地选自氢、C1-6烷基或C4-10环烷基，以及R15选自-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NH-、-N(C1-6烷基)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-和-N＝N-； R13独立地选自 (i)C4-10杂环基， (ii)杂芳基， (iii)未取代或被C1-6烷基取代的C4-10环烷基 (iv)未取代或被独立地选自下述基团中的1～5个取代基取代的苯基卤素、羟基、硝基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤素-C1-3烷氧基、卤素-C1-3烷基、C1-3烷氧基苯基、苯基、苯基-(C1-3烷基)、C1-6烷氧基苯基、苯基-(C1-3炔基)和C1-6烷基苯基； f)未取代或被选自下述基团中的1个或1个以上取代基取代的C4-10环烷基 (i)C1-6烷基， (ii)C1-6烷氧基， (iii)C1-6烯基， (iv)C1-6炔基， (v)C4-10环烷基， (vi)苯基， (vii)苯硫基， (viii)被硝基、卤素、C1-6烷酰氧基或者碳环烷氧基取代的苯基，和 (ix)式-ZR13表示的基团，其中Z和R13与上述定义相同；以及 g)下式表示的基团 [式24]
其中， A3和A4各自独立地选自 (i)键， (ii)-O-， (iii)-S(O)t-，其中t是0～2， (iv)-C(R17)2-，其中各R17取代基独立地选自氢、C1-6烷基、羟基和C1-6烷氧基，或者两个R17一起表示O， (v)-N(R18)2-，其中各个R18独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C4-10环烷基、苯基、以及被硝基、卤素、C1-6烷酰氧基取代的苯基，或两个R18一起表示C4-10环烷基； R16是上述定义的R12或R13，和 u是0-4， 但是不包括在同一化合物中R是4-表-vancosaminyl、且R2是-NH(CH3)的化合物]。
(日本特开平11-502534号公报) 作为糖肽抗生素衍生物的具体例子，可列举万古霉素、太古霉素、瑞斯托霉素、利托菌素、阿克拉霉素、actinoidin、阿里迪星、阿伏帕星、azureomycin、balhimycin、chloroorienticin A、chloroorienticin B、chloropolysporin、decaplanin、N-去甲基万古霉素、eremomycin、galacardin、helvecardin、izupeptin、kibdelin、甘露糖肽素、orienticin、parvodicin、synmonicin、oritavancin、telavancin、dalbavancin、A-40926等。
术语“糖部分”是指单糖或多糖(例如二糖)部分，并包括氨基糖、含有氨基糖的糖链、或其它糖或糖链部分。优选指氨基糖部分或含有氨基糖部分的糖链(优选二糖)，例如，当为万古霉素时，是指连接在酚部分的二糖，即α-L-vancosaminyl-β-D-吡喃葡萄糖部分。所述糖部分典型地包括例如D-葡萄糖、D-甘露糖、D-木糖、D-半乳糖、vancosamin、3-去甲vancosamin、3-表-vancosamin、4-表-vancosamin、acosamin、actinosamin、daunosamin、3-表-daunosamin、ristosamin、N-甲基-D-葡糖胺、D-葡萄糖醛酸、N-乙酰基-D-葡糖胺、N-乙酰基-D-半乳糖胺、唾液酸、2-O-(α-L-vancosaminyl)-β-D-吡喃葡萄糖、2-O-(3-去甲-α-L-vancosaminyl)-β-D-吡喃葡萄糖、蔗糖、乳糖或麦芽糖。
术语“糖残基”是指从上述“糖部分”除去1个OH后的残余部分。
术语“氨基糖残基”是指从“氨基糖”或含“有氨基糖的糖链部分”除去1个氨基后的残余部分。
术语“Sac-NH”部分是指糖肽抗生素衍生物中公知的氨基糖部分或含有氨基糖的糖链部分。术语“氨基糖部分”表示具有氨基或取代氨基的单糖基。代表性的氨基糖部分包括L-vancosaminyl、3-去甲基-vancosaminyl、3-表-vancosaminyl、4-表-vancosaminyl、4-酮-vancosaminyl、acosaminyl、actinosaminyl、daunosaminyl、3-表-daunosaminyl、ristosaminyl、N-甲基-D-glucaminyl、N-乙酰基-D-glucosamyl或N-酰基-D-glucosamyl等。优选actinosaminyl、acosaminyl、4-表-vancosaminyl、4-酮-vancosaminyl、ristosaminyl或者vancosaminyl。尤其优选L-vancosaminyl。作为含有氨基糖的糖链部分，可列举α-L-vancosaminyl-β-D-吡喃葡萄糖、3-去甲基-α-L-vancosaminyl-β-D-吡喃葡萄糖。
如上所述，“(糖肽抗生素衍生物苷元部分)-(Sac-NH)”是具有末端氨基糖部分的糖肽抗生素衍生物。
因此，本发明的糖肽抗生素衍生物为在末端氨基糖的氨基上键合有RA基团的化合物。
RA用式-X1-Ar1-X2-Y-X3-Ar2表示。
RA基团的特征在于，在Y部分含有酰胺键。
术语“低级烷基”是指碳原子数为1～6的直链或支链饱和烃的一价基团，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、正己基、异己基。
X1、X2和X3的定义中的“连接基”是指含有杂原子的连接基团，所述杂原子选自-N＝、＝N-、-NR1-(其中R1是氢或低级烷基)、-O-、-S-、-SO-以及-SO2-，例如指-S-S-、-NR1CO-、-NR1O-、-NR1S-、-OSO2-、-OCO-、-SO2NR1-等。
术语“亚烷基”是指碳原子数为1～6的直链或支链饱和烃的二价基团，包括例如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、亚丙基、亚丁基、四亚甲基、乙基亚乙基、五亚甲基或六亚甲基等。优选碳原子数为1～4个的直链或支链饱和亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、三亚甲基或四亚甲基。优选亚甲基。
术语“亚烯基”是指在上述“亚烷基”中具有1个或1个以上双键的碳原子数为2～6的直链或支链不饱和烃链的二价基团，例如可列举亚乙烯基、亚丙烯基或亚丁烯基。优选碳原子数为2～3的直链亚烯基，例如亚乙烯基或亚丙烯基。
术语“任选被取代的亚烷基或亚烯基”是指具有1～5个取代基、优选具有1～3个取代基的亚烷基或亚烯基，在此，所述取代基选自任选被取代的烷基(例如甲基、乙基、异丙基、苄基、氨基甲酰基烷基(例如氨基甲酰基甲基)、单或二烷基氨基甲酰基烷基(例如二甲基氨基甲酰基乙基)、羟基烷基、杂环基烷基(例如吗啉代乙基、四氢吡喃基乙基)、烷氧基羰基烷基(例如乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基)、单或二烷基氨基烷基(例如二甲基氨基乙基)等)、烷氧基烷基(例如甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、异丙氧基乙基等)、酰基(例如甲酰基、任选被取代的烷基羰基(例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、辛酰基、甲氧基乙基羰基、2，2，2-三氟乙基羰基、乙氧基羰基甲基羰基、烷氧基烷基羰基(例如甲氧基乙基羰基)、烷基氨基甲酰基烷基羰基(例如甲基氨基甲酰基乙基羰基)、烷氧基羰基乙酰基等)、任选被取代的芳基羰基(例如苯甲酰基、甲苯甲酰基等))、任选被取代的芳烷基(例如苄基、4-F-苄基等)、羟基、任选被取代的烷基磺酰基(例如甲磺酰基、乙磺酰基、异丙磺酰基、2，2，2-三氟乙磺酰基、苄基磺酰基、甲氧基乙基磺酰基等)、任选被烷基或卤素取代的芳基磺酰基(例如苯磺酰基、甲苯磺酰基、4-氟磺酰基)、环烷基(例如，环丙基等)、任选被烷基取代的芳基(例如4-甲基苯基等)、烷基氨基磺酰基(例如甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基等)、烷基氨基羰基(例如，二甲基氨基羰基等)、烷氧基羰基(例如，乙氧基羰基等)、环烷基羰基(例如，环丙基羰基、环己基羰基等)、任选被取代的氨磺酰基(例如，氨磺酰基、甲基氨磺酰基、二甲氨磺酰基等)、烷基羰基氨基(例如，甲基羰基氨基)、杂环基(例如，吗啉代基、四氢吡喃基)、任选被取代的氨基(例如，单或二烷基氨基(例如二甲基氨基)、甲酰基氨基)。
因此，“任选夹杂有1个或1个以上相同或不同的杂原子基团、且任选被取代的亚烷基或亚烯基”是指任选夹杂有选自-N＝、＝N-、-NR1-(其中，R1是氢或低级烷基)、-O-、-S-、-SO-和-SO2-中的1个或1个以上相同或不同的杂原子基团的、且任选被取代的亚烷基或亚烯基。在此，“夹杂”是指杂原子基团存在于构成上述亚烷基或亚烯基的碳原子间的情况，或存在于所述碳原子与Ar1、Y或Ar2之间的情况。例如，可列举-O-CH2-、-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、CH2-NH-CH2-、-O-CH2-O-、-CH2-O-CH2-NH-CH2-、CH2-N＝CH-、-CH2-O-CH＝N-CH2-和-O-CH＝CH-、-CH＝CH-O-、-CH＝CH-O-CH2-、CH2-NH-CH＝CH-、-O-CH＝CH-O-或-(CH2-O)-Ar1-(O-CH2-O)-Y-(O-CH2)-Ar2等。另外，作为亚烷基被氧代基取代的情况，可优选列举-CO-。
X1优选为C1-C3亚烷基。
X2优选为单键、C1-C3亚烷基、O或者NH，更优选为单键或NH。
Y优选为-NHCO-、-CONH-、-NMeCO-、-CONMe-或下述基团 [式25]
另外，Y可以是哌嗪环基，且更优选为-NHCO-或-CONH-。
X3优选为单键、C1-C3亚烷基、O或NH，更优选为单键。
另外，-Y-X3-和-X2-Y-可以形成下述结构 [式26]

或
Ar1和Ar2各自独立地为可以被取代、或者可以为不饱和的碳环或杂环。
Ar1和Ar2的定义中的术语“任选不饱和的碳环”是指碳原子数为3～10的环烷基、或者碳原子数为3～10的环烯基或芳基。
术语“环烷基”包括例如有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。优选碳原子数为3～6的环烷基，例如环戊基、环己基。
术语“环烯基”包括例如有环丙烯基(例如，1-环丙烯基)、环丁烯基(例如，1-环丁烯基)、环戊烯基(例如，1-环戊烯-1-基、2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基)、环己烯(例如，1-环己烯-1-基、2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基)、环庚烯基(例如，1-环庚烯基)、环辛烯基(例如，1-环辛烯基)。特别优选1-环己烯-1-基、2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基。
术语“芳基”是指单环芳香烃基(苯基)和多环芳香烃基(例如，1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基、1-菲基、2-菲基、3-菲基、4-菲基、9-菲基等)。优选苯基或萘基(例如，1-萘基、2-萘基)。
Ar1和Ar2定义中的术语“任选不饱和的杂环”是指杂环基或杂芳基。
术语“杂环基”是指环内具有至少1个氮原子、氧原子或硫原子的、在可取代的任意位置任选被取代的非芳香族杂环基。例如1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-咪唑啉基、2-咪唑啉基、4-咪唑啉基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、1-吡唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、哌啶子基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、2-吗啉基、3-吗啉基、吗啉代、四氢吡喃基等。“非芳香族杂环基”只要是非芳香族的，则可以是饱和的，也可以是不饱和的。
术语“杂芳基”是指单环芳香族杂环基和稠合芳香族杂环基。单环芳香族杂环基是指由环内可以具有1～4个氧原子、硫原子和/或氮原子的5～8员芳香环衍生的在可取代的位置任选被取代的基团。稠合芳香族杂环基是指环内可以具有1～4个氧原子、硫原子和/或氮原子的5～8员芳香环与1～4个5～8元芳香族碳环或其它5～8元芳香族杂环稠合的在可取代的位置任选被取代的基团。
术语“杂芳基”包括，例如有呋喃基(例如2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例如2-噻吩基、3-噻吩基)、吡咯基(例如1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(例如1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基)、吡唑基(例如1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、三唑基(例如1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-4-基)、四唑基(例如1-四唑基、2-四唑基、5-四唑基)、唑基(例如，2-唑基、4-唑基、5-唑基)、异唑基(例如3-异唑基、4-异唑基、5-异唑基)、噻唑基(例如2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、噻二唑基、异噻唑基(例如3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基)、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、哒嗪基(例如3-哒嗪基、4-哒嗪基)、嘧啶基(例如2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、呋咱基(例如3-呋咱基)、吡嗪基(例如，2-吡嗪基)、二唑基(例如，1，3，4-二唑-2-基)、苯并呋喃基(例如，2-苯并[b]呋喃基，3-苯并[b]呋喃基，4-苯并[b]呋喃基，5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b]呋喃基，7-苯并[b]呋喃基)，苯并噻吩基(例如，2-苯并[b]噻吩基，3-苯并[b]噻吩基，4-苯并[b]噻吩基、5-苯并[b]噻吩基、6-苯并[b]噻吩基、7-苯并[b]噻吩基)、苯并咪唑基(例如1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基)、二苯并呋喃基、苯并唑基、喹喔啉基(例如2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、6-喹喔啉基)、噌啉基(例如3-噌啉基、4-噌啉基、5-噌啉基、6-噌啉基、7-噌啉基、8-噌啉基)、喹唑啉基(例如2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、5-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、8-喹唑啉基)、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基)、酞嗪基(例如，1-酞嗪基，5-酞嗪基，6-酞嗪基)、异喹啉基(例如1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、8-异喹啉基)、puryl、蝶啶基(例如2-蝶啶基、4-蝶啶基、6-蝶啶基、7-蝶啶基)、咔唑基、菲啶基、吖啶基(例如，1-吖啶基、2-吖啶基、3-吖啶基、4-吖啶基、9-吖啶基)、吲哚基(例如，1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基)、异吲哚基、吩嗪基(例如1-吩嗪基、2-吩嗪基)或者菲啶基(例如1-菲啶基、2-菲啶基、3-菲啶基、4-菲啶基)等。
Ar1和Ar2中的碳环和/或杂环也包括其中芳香环与非芳香环稠合的那些。
由RA的定义明显可知，其为二价基团，作为上述RA中一价基团的上述碳环或杂环中的碳原子或杂原子应该与其他基团键合。
RA优选为下示二价基团 [式27]

[式28]
其中，尤其优选亚苯基(例如1，2-，1，3-，和1，4-亚苯基)。杂环基的优选方式还包括含有1～2个N原子的5或6员环基。
Ar2可以选自下述基团 [式29]
Ar2优选为任选被取代的芳基，特别优选为任选被取代的苯基。
作为Ar1和Ar2定义中的“任选被取代并且可以具有不饱和键的碳环或杂环”的取代基，包括低级烷基、羟基低级烷基、任选被取代的低级烷氧基(例如羟基、苯氧基、任选被取代的杂环基(优选5-6员环)、低级烷氧基、任选被取代的氨基(例如低级烷基、低级烯基、氰基、苯基)、任选被取代的低级烷氧基低级烷基(例如羟基、低级烷氧基、任选被取代的杂环基(优选5-6员环))、环烷基、任选被取代的芳氧基、任选被取代的芳烷氧基、任选被取代的芳氧基低级烷基、任选被取代的芳氧基羰基、低级烷氧基羰基、硝基、羟基、羧基、低级烷氧基羰基、氰基、氧代基、羧基低级烯基、SO2-环状氨基(优选5-6员环)、低级烷基磺酰基氨基、任选被取代的氨基(例如低级烷基、低级烷氧基、酰基(例如低级烷基羰基、氨基低级烷基羰基、低级烷基氨基低级烷基羰基)、杂环基(优选5-6员环))、任选被取代的氨基低级烷基、任选被取代的氨基甲酰基(例如低级烷基、CN、OH)、任选被取代的氨基甲酰氧基、卤素、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、卤代低级烷硫基、卤代低级烷基羰基、杂环低级烷基、杂环低级烷氧基、环烷基低级烷氧基、任选被取代的芳烷氧基、任选被取代的杂芳基(优选5-6员环)、任选被取代的杂芳基-低级烷基、任选被取代的杂芳基-低级烷氧基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂环基低级烷基、任选被取代的杂环基低级烷氧基、任选被取代的杂环基羰基低级烯基、任选被取代的杂环基氨基、任选被取代的芳基、以及任选被取代的杂环基羰基低级烯基、SCO2R、OC(＝S)OR、OC(＝O)SR、C(＝S)OR、SC(＝O)SR、SC(＝S)SR、OC(＝S)NH2、SC(＝O)NH2、SC(＝S)NH2、OC(＝S)NHR、SC(＝O)NHR、SC(＝S)NHR、OSO2NHR、OSO2NHPh、OC(＝S)NR2、SC(＝O)NR2、SC(＝S)NR2、C(＝S)NH2、C(＝S)NHR、C(＝S)NR2(R是低级烷基)、CONHCN、CONHOH等。
作为上述任选被取代的氨基例如有氨基、单或二低级烷基氨基、苯基氨基、N-烷基-n-苯基氨基、单或二低级烷氧基低级烷基氨基、单或二羟基低级烷基氨基低级烷氧基羰基氨基、低级烷基氨基甲酰基氨基、低级烷基羰基氨基、NHC(＝O)SR、NHC(＝S)OR、NHC(＝S)SR、NHC(＝S)R、NH(CH2)2OH、N[(CH2)2OH]2(R是低级烷基)、任选被取代的杂环基氨基(取代基低级烷基)、任选被取代的乙酰氨基(例如任选被取代的杂环基(取代基例如低级烷基)、氨基、烷基氨基)等。上述任选被取代的芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基的取代基包括低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基低级烷基、杂环基(优选5-6员环)、氰基等。
作为Ar1和Ar2定义中的“可以具有不饱和键的碳环或杂环”的取代基，更具体地，为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基、炔丙基、OH、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、乙烯氧基、烯丙氧基、炔丙氧基、苄氧基、2，3，4-吡啶甲基氧基、糠基氧基、噻吩甲氧基、咪唑基甲氧基、吡唑基甲氧基、三唑基甲氧基、噻唑基甲氧基、唑基甲氧基、异唑基甲氧基、苯基乙氧基、2，3，4-吡啶基乙氧基、呋喃基乙氧基、噻吩乙氧基、咪唑基乙氧基、吡唑基乙氧基、三唑基乙氧基、噻唑基乙氧基、唑基乙氧基、异唑基乙氧基、环丙基甲氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基、四氢吡喃-4-基甲氧基、[1，3]二氧戊环-2-基甲氧基、OCO2Me、NHCO2Me、OCONHMe、NHCONHMe、NHCOMe、CONH2、CONHMe、CONMe2、OCONHPh、SCO2Me、OC(＝S)OMe、OC(＝O)SMe、C(＝S)OMe、SC(＝O)SMe、SC(＝S)SMe、NHC(＝O)SMe、NHC(＝S)OMe、NHC(＝S)SMe、OC(＝S)NH2、SO2NH2、SO2Me、SC(＝O)NH2、SC(＝S)NH2、OC(＝S)NHMe、SC(＝O)NHMe、SC(＝S)NHMe、OSO2NHMe、OSO2NHPh、OC(＝S)NMe2、SC(＝O)NMe2、SC(＝S)NMe2、NHC(＝S)Me、C(＝S)NH2、C(＝S)NHMe、C(＝S)NMe2、NO2、NH2、NHMe、NMe2、NHEt、NEt2、NH(CH2)2OH)、N[(CH2)2OH]2、哌嗪基、4-烷基哌啶子基(例如4-甲基哌啶子基)、哌啶基、吗啉代、F、Cl、Br、CF3、OCF3、OCH2CF3、CN、氧代基等。Ar1或Ar2可优选地含有1～3个上述取代基。
作为更优选的取代基的组合的例子，可包括1)低级烷基、芳烷氧基和硝基，2)低级烷基、芳烷氧基和氨基，3)低级烷基、羟基和硝基，以及4)低级烷基、羟基和氨基等。
Ar1的优选方式之一为任选被取代的亚苯基。作为亚苯基上的优选取代基，包括卤素、羟基、羟基低级烷基、任选被取代的低级烷氧基、任选被取代的氨基(取代基例如低级烷基、杂环基、杂环基低级烷基、低级烷氧基低级烷基、羟基低级烷基、低级烷基磺酰基)、任选被取代的氨基低级烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂环基低级烷基、任选地被杂环低级烷基取代的亚苯基(其中杂环低级烷基任选被取代)、任选被取代的氨基甲酰基(取代基例如低级烷基)、任选被取代的氨基甲酰基低级烯基。优选的杂环基是任选各自被低级烷基取代的杂环基，例如吗啉代基、哌啶子基、哌啶子基)、吡啶基等。
Ar1的优选方式之一为任选被取代的5～7员杂环基。杂环上的取代基优选包括低级烷基、氧代基、卤素、氨基低级烷基、单或二低级烷基氨基低级烷基、低级烷氧基低级烷基。
Ar2优选为可以被选自下述基团中的1个或1个以上取代基取代的芳基或杂环卤素；单、二、或三卤代低级烷基；单、二、三或四卤代低级烷氧基；单、二、三或四卤代低级烷硫基；单或二低级烷基氨基；环烷基甲氧基；任选被取代的苄氧基；低级烷氧基羰基氨基；硝基；杂环(例如任选独立地被低级烷基取代的吗啉代、哌啶子基、哌啶子基、吡咯烷基(pyrrolidino)等)；任选被取代的乙酰氨基、任选被取代的低级烷氧基、乙酰基(例如任选被取代的低级烷基羰基)、以及任选被取代的低级烷氧基羰基。
术语“芳烷氧基”是指取代上述“芳基”的上述“烷基”被氧原子取代的基团，例如可列举苄氧基、二苯基甲氧基、三苯基甲氧基、苯乙氧基、1-萘基甲氧基、2-萘基甲氧基等 术语“低级烷氧基”是指上述“低级烷基”被氧原子取代的基团，例如可列举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。尤其优选甲氧基、乙氧基。
术语“芳氧基”是指上述“芳基”被氧原子取代的基团。
术语“任选被取代的氨基”是指取代或未取代的氨基。
术语“任选被取代的氨基甲酰基”是指被取代的或未被取代的氨基甲酰基。
用于“任选被取代的氨基”和“任选被取代的氨基甲酰基”的取代基包括任选被取代的烷基(例如甲基、乙基、异丙基、苄基、氨基甲酰基烷基(例如氨基甲酰基甲基)、单或二烷基氨基甲酰基烷基(例如二甲基氨基甲酰基乙基)、羟基烷基、杂环基烷基(例如吗啉代乙基、四氢吡喃基乙基)、烷氧基羰基烷基(例如乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基)、单或二烷基氨基烷基(例如，二甲基氨基乙基)等)、烷氧基烷基(例如甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、异丙氧基乙基等)、酰基(例如甲酰基、任选被取代的烷基羰基(例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、辛酰基、甲氧基乙基羰基、2，2，2-三氟乙基羰基、乙氧基羰基甲基羰基、烷氧基烷基羰基(例如甲氧基乙基羰基)、烷基氨基甲酰基烷基羰基(例如甲基氨基甲酰基乙基羰基)、烷氧基羰基乙酰基等)、任选被取代的芳基羰基(例如苯甲酰基、甲苯甲酰基等))、任选被取代的芳烷基(例如，苄基、4-F-苄基等)、羟基、任选被取代的烷基磺酰基(例如甲磺酰基、乙磺酰基、异丙磺酰基、2，2，2-三氟乙磺酰基、苄基磺酰基、甲氧基乙磺酰基等)、任选被烷基或卤素取代的芳基磺酰基(例如，苯磺酰基、甲苯磺酰基、4-氟苯磺酰基)、环烷基(例如环丙基等)、任选被烷基取代的芳基(例如4-甲基苯基等)、烷基氨基磺酰基(例如甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基等)、烷基氨基羰基(例如二甲基氨基羰基等)、烷氧基羰基(例如乙氧基羰基等)、环烷基羰基(例如环丙基羰基、环己基羰基等)、任选被取代的氨磺酰基(例如氨磺酰基、甲基氨磺酰基、二甲基氨磺酰基等)、烷基羰基氨基(例如甲基羰基氨基)、杂环基(例如吗啉代、四氢吡喃基)、任选被取代的氨基(例如单或二烷基氨基(例如二甲基氨基)、甲酰基氨基)等。其可以被上述取代基单取代或二取代。
“任选被取代的氨基”和“任选被取代的氨基甲酰基”的氨基可以被亚烷基(例如三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基)等取代，或者氨基的氮原子一起形成含有O、S的环。
对于“任选被取代的氨基”和“任选被取代的氨基甲酰基”的氨基，氨基的2个取代基同与其邻接的氮原子一起形成环内含有硫原子和/或氧原子的含氮杂环基(优选5～7员环，且优选是饱和的)，并且所述环可以被氧代基、低级烷基或羟基等取代。该环可以在S原子位置由氧代基取代。
例如，优选哌啶子基、哌啶子基、吗啉代、吡咯烷基、噻嗪-2-基、2-氧代哌啶子基、2-氧代吡咯烷基、1，1-二氧-1，2-噻嗪-2-基、4-羟基吗啉代等5～6员环。
“任选被取代的芳基”和“任选被取代的杂芳基”的取代基与上述“任选被取代的氨基”的情况相同。
RA的式-X1-Ar1-X2-Y-X3-Ar2表示的基团的优选方式如下所示 (1)-CH2-(取代的)Ph-CONR-(取代的Ph) (2)-CH2-(取代的)Ph-NRCO-(取代的Ph) (3)-CH2-(取代的)Ph-CH2-CONR-(取代的Ph) (4)-CH2-(取代的)Ph-CH2-NRCO-(取代的Ph) (5)-CH2-(取代的)Ph-X-CONR-(取代的Ph) (6)-CH2-(取代的)Ph-X-NRCO-(取代的Ph) (7)-CH2-(取代的)Ph-Q-(取代的Ph) (8)-CH2-(取代的)Het-CONR-(取代的Ph) (9)-CH2-(取代的)Het-NRCO-(取代的Ph) (10)-CH2-(取代的)Ph-CONR-CH2-(取代的Ph) (11)-CH2-(取代的)Ph-NRCO-CH2-(取代的Ph) (12)-CH2-(取代的)Ph-CH2-CONR-CH2-(取代的Ph) (13)-CH2-(取代的)Ph-CH2-NRCO-CH2-(取代的Ph) (14)-CH2-(取代的)Ph-X-CONR-CH2-(取代的Ph) (15)-CH2-(取代的)Ph-X-NRCO-CH2-(取代的Ph) (16)-CH2-(取代的)Ph-Q-CH2-(取代的Ph) (17)-CH2-(取代的)Het-CONR-CH2-(取代的Ph) (18)-CH2-(取代的)Het-NRCO-CH2-(取代的Ph) (19)-(CH2)m-(取代的)Ph-CONR-(取代的Ph) (20)-(CH2)m-(取代的)Ph-NRCO-(取代的Ph) (21)-(CH2)m-(取代的)Ph-CH2-CONR-(取代的Ph) (22)-(CH2)m-(取代的)Ph-CH2-NRCO-(取代的Ph) (23)-(CH2)m-(取代的)Ph-X-CONR-(取代的Ph) (24)-(CH2)m-(取代的)Ph-X-NRCO-(取代的Ph) (25)-(CH2)m-(取代的)Ph-Q-(取代的Ph) (26)-(CH2)m-(取代的)Het-CONR-(取代的Ph) (27)-(CH2)m-(取代的)Het-NRCO-(取代的Ph) 其中，Ph＝苯基；R＝氢或低级烷基；X＝O或NH；Q为如上述定义的Q1或Q2；Het是杂芳基或杂环基(优选5或6员)；M为2或3；“取代的”表示任选被取代的。
作为RB、RC、RD中的化学修饰基团可列举例如日本特开2001-163898中所述的取代基。这些取代基的实例具体如下所示。
RB可选自以下的(2-1)～(2-7) (2-1)羟基 (2-2)任选被取代的单或二烷基氨基(不包括(2-4)中所述的基团)，在此，2个烷基部分共同键合形成环，且其中所述取代基为氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、三烷基铵、羟基、胍基(guanidino)、羧基、烷氧基羰基、任选被氰基取代的氨基甲酰基、单或二烷基氨基甲酰基、单或二芳基氨基甲酰基、芳基、烷基酰氨基或芳基酰氨基、烷基尿基或芳基尿基、-(C＝O)N--N+(RX)3、-N+(RX)2(CH2)mCOORY、-N+(RX)2(CH2)mN+(RX)3、-SO2-ORY或者-P＝O(ORY)2(其中，m为1～3，RX为C1-C3烷基，以及RY是氢或C1-C3烷基)或者这些取代基的组合，且所述取代基中的烷基可进一步被烷氧基羰基或芳氧基羰基取代，且所述取代基中的芳环可进一步被下述取代基取代任选被卤素、硝基、氨基、羟基、羧基、烷氧基羰基、氨基取代的烷基；任选被酰化的羟基烷基或烷硫基；或者它们的组合； (2-3)任选被氨基或羟基取代的环烷基氨基； (2-4)二取代的甲基氨基-NHCHR6R7，其中，R6选自羧基、任选被取代的烷氧基羰基、氨基甲酰基、任选被取代的单烷基氨基甲酰基、或者任选被取代的环烷基氨基甲酰基，在此，所述取代基为氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、三烷基铵、羧基、羟基、-(C＝O)N--N+(RX)3、任选被-(CH2)mCOORX(在此m为1～3，RX为C1-C3烷基)取代的芳基、-N+(RX)2(CH2)mCOORY(其中，RY是氢或C1-C3烷基)、或者-N+(RX)2(CH2)mN+(RX)3，或它们的组合，且其中R7是其中的氮原子任选被C1-C3烷基取代的吲哚、硫代吲哚或咪唑基； (2-5)三肽R-A1-A2-A3-其中A1、A2和A3各自独立地为任意的氨基酸单元，R是所述三肽羧基末端的羟基、氨基或者任选被取代的单或二烷基氨基，且其中所述取代基为氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、三烷基铵、胍基或芳基； (2-6)可以被烷基、或芳基烷基取代的肼基或异羟肟酸，其中所述芳基烷基任选进一步被烷基取代；和 (2-7)可以被芳基羰基取代的烷氧基，所述芳基羰基任选被硝基、异羟肟酸或烷基取代； 其条件是，在(2-2)-(2-7)中，存在的任何杂环可以含有杂原子，且存在的碳-碳单键可以夹杂杂原子、或者选自-O(P＝O)(ORF)O-(RF是氢、烷氧基羰基或芳氧基羰基)以及亚氨基中的杂原子基团； RB优选为-OH、-NHR5或-NHR5R5′(在此，R5和R5′是氢，任选被取代的烷基、-NH-R、-NH-COR、-NH-CONHR、-O-R(各R独立地为氢或任选被取代的烷基)或氨基糖残基。优选R5和R5′的任意一方为氢。
作为任选被取代的烷基的取代基，优选亲水性取代基，例如为选自下述取代基中的1～10个，优选1～6个相同或不同的取代基氨基、单或二低级烷基氨基、三烷基胺、氨基低级烷基氨基、羟基低级烷基氨基、羟基、羧基、低级烷氧基羰基、SO3H、PO3H2、任选被取代的氨基甲酰基、季铵基(例如三烷基氨基(例如，-N+(CH3)3))、任选被取代的杂环基(杂环基或杂芳基)、任选被取代的杂环硫基、胍基、NHSO2NH2、羟基低级烷氧基。杂环内的N原子可以被季铵化以形成盐。作为任选被取代的杂环基的取代基，包括羟基、氨基、羧基、氨基低级烷基、季铵低级烷基。季铵基上的低级烷基可以进一步被取代烷基(取代基羧基、羟基、季铵基)取代。
RC选自下下述(3-1)-(3-4) (3-1)氢； (3-2)任选被烷基、环烷基或亚烷基取代的氨基甲基，其中所述烷基、环烷基和亚烷基可以分别具有取代基，所述取代基为任选被烷氧基羰基或芳氧基羰基取代的氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、三烷基铵、任选被环烷基取代的芳基、羟基、胍基、-O-(P＝O)(OH)2、羧基、-N+(RX)2(CH2)mN+(RX)3或-(C＝O)-N--N+(RX)3，其中m为1～3，RX为C1-C3烷基，或它们的组合，并且其中所述单烷基氨基或二烷基氨基中的烷基任选进一步被氨基取代； (3-3)为可以具有取代基的炔基，其中所述取代基为任选被烷氧基羰基或芳氧基羰基取代的氨基，或者芳基； (3-4)卤素； 其条件是，在(3-2)和(3-3)中，存在的任何芳环可以含有杂原子，且存在的任何碳-碳单键可以夹杂杂原子、或者选自-O(P＝O)(ORF)O-(RF是氢、烷氧基羰基或芳氧基羰基)、酰氨基以及亚氨基中的杂原子基团； RC优选为氢或任选被取代的烷基。用于此类任选被取代的烷基的取代基优选为上述-NHR5，或者上述用于R5中的任选被取代的烷基的取代基。
作为优选的RB和RC的组合包括，例如RB为氢、-NHR5(R5是单或二低级烷基氨基低级烷基、三低级烷基铵低级烷基、或氨基糖残基)、-NR5R5′(R5和R5′一起为羟基低级烷基)、或者-NHCH2CON-N+(Me)3；以及RC是氢、单或二取代氨基低级烷基(取代基的例子低级烷基、单或二低级烷基氨基低级烷基、三低级烷基铵低级烷基、羟基低级烷基、羟基低级烷氧基低级烷基、-CH2CON-N+(Me)3、被1～6个羟基取代的低级烷基、羧基、羟基、氧代基、任选被取代的氨基甲酰基、胍基、磺酸基、磷酸基、被NHSO2NH2和/或氨基取代的低级烷基、任选被取代的杂环低级烷基(取代基氨基低级烷基)、任选被取代的季铵低级烷基(取代基羧基、羟基、季铵基))。具体的组合提供于后述表1-6～1-8中。另外作为优选的方式，可列举下表47～53、99～108的情况。
RD选自下述(4-1)-(4-6) (4-1)氢； (4-2)可以具有取代基的烷基，其中，所述取代基为烷氧基羰基、氨基、任选被烷基化的芳基、芳基羰基、氨基甲酰基、单或二烷基氨基甲酰基、或者单或二芳基烷基氨基甲酰基，或者它们的组合，在此，所述取代基中的烷基或芳基可以进一步被下述取代基取代任选被烷氧基羰基或芳氧基羰基取代的氨基或者羟基； (4-3)可以由任选被烷基化的芳基所取代的烷氧基羰基； (4-4)芳基酰氨基或芳基硫酰氨基； (4-5)任选被烷基化的氨基或脒基；以及 (4-6)亚硝基； 其条件是，在(4-2)～(4-5)中，存在的任何芳环可以含有杂原子，且任何碳-碳单键可以夹杂杂原子。
RD优选是氢或任选被取代的烷基。
另外按照文献(例如Expert Opin.Ther.Patents(2004)14，141-173)所述的方法，可以将N末端部分脱亮氨酸残基，转化为-NH2，进一步任选将其酰化(例如，表110)。
本发明的优选化合物分成如下几类 1)其中RA为式-X1-Ar1-X2-Y-X3-Ar2表示的化合物、或其可药用的盐、或它们的溶剂合物； 式中，各符号定义与上述相同。
2)其中Ar1和Ar2为任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基或者任选被取代的环烷基的化合物、其可药用的盐、或它们的溶剂合物； 3)其中Ar1和Ar2为任选被取代的苯环，且Y是-NHCO-或-CONH-的化合物、其可药用的盐、或它们的溶剂合物； 4)其中X1是低级亚烷基的化合物、其可药用的盐、或它们的溶剂合物； 5)其中X2是单键、低级亚烷基或上述杂原子基团的化合物、其可药用的盐、或它们的溶剂合物； 6)其中X3是单键、低级亚烷基或上述杂原子基团的化合物、其可药用的盐、或它们的溶剂合物； 7)其中RA是式-X1-Ar1-X2-Y-X3-Ar2表示的基团的化合物、其可药用的盐、或它们的溶剂合物， 其中，X1是低级亚烷基；X2是单键、低级亚烷基或上述杂原子基团；X3是单键、低级亚烷基或上述杂原子基团；Y是-NHCO-或-CONH-；Ar1是任选被取代的苯环；Ar2是任选被取代的苯环、任选被取代的杂环基或任选被取代的环烷基； 8)其中RA由式-X1-Ar1-X2-Q-Ar2或-X1-Ar1-Q-X3-Ar2表示的化合物、其可药用的盐、或它们的溶剂合物， 其中，X1是低级亚烷基；X2和X3是单键、低级亚烷基或上述杂原子基团；Ar1是任选被取代的苯环；Ar2是任选被取代的苯环，任选被取代的杂环基或任选被取代的环烷基； 9)其中RA是苯环或杂环的化合物、其可药用的盐、或它们的溶剂合物，所述苯环或杂环任选被选自下述基团中的1个或1个以上取代基取代低级烷基、硝基、芳烷氧基、任选被取代的氨基、羟基、卤素、氧代基、低级烷氧基、芳氧基、氨基甲酰基、任选被取代的氨基甲酰氧基和杂环基；Ar2的另外一个优选方式为任选被选自下述基团中的1个或1个以上取代基取代的芳基，所述取代基为卤素；单、二或三卤代低级烷基；单、二或三卤代低级烷氧基；单、二或三卤代低级烷硫基；单或二低级烷基氨基、环烷基甲氧基、苄氧基、低级烷氧基羰基氨基和硝基；以及 10)其中氨基糖部分为L-vancosaminyl、3-去甲基-vancosaminyl、3-表-vancosaminyl、4-表-vancosaminyl、4-酮-vancosaminyl、acosaminyl、actinosaminyl、daunosaminyl、3-表-daunosaminyl、ristosaminyl、N-甲基-D-glucaminyl、N-乙酰基-D-glucosamyl或N-酰基-D-glucosamyl、更优选为L-vancosaminyl的化合物、其可药用的盐、或它们的溶剂合物。
可用上述1)～10)各类中的任意2个或2个以上的组合构成化合物。
11)更优选的本发明化合物是 其中RA是式 -X1-Ar1-X2-Y-X3-Ar2 表示的基团， 其中，X1是低级亚烷基；X2是单键；X3是单键；Y是-NHCO-或-CONH-；Ar1是任选被取代的苯环；Ar2是任选被取代的苯环、任选被取代的杂环基或任选被取代的环烷基，优选为任选被取代的苯环。作为Ar1上的取代基包括任选被取代的氨基和/或Ar2上的取代基优选为选自如下的一种或多种卤素；单、二或三卤代低级烷基；单、二或三卤代低级烷氧基；单、二或三卤代低级烷硫基；单或二低级烷基氨基；环烷基甲氧基；苄氧基；低级烷氧基羰基氨基和硝基；RB是-NR5R5′；RC是氢以外的基团(优选任选被取代的烷基)；和/或RD是氢以外的基团(例如，任选被取代的烷基)。
优选的RB和RC的化学修饰如上所述。
进一步，本发明的其它优选方式的化合物如下 12)Ar1是任选被取代的杂芳基； 13)X1是低级亚烷基；X2是单键、低级亚烷基或上述杂原子基团；X3是单键、低级亚烷基或杂原子基团；Y是-NHCO-或-CONH-；Ar1是任选被取代的杂芳基；Ar2是任选被取代的苯基、任选被取代的杂环基或任选被取代的环烷基； 14)RB是-OH；RC是氢；RD是氢； 15)RB是-NR5R5′(其中，R5和R5′各自独立地为氢、任选被取代的烷基、或氨基糖残基)；RC是氢；RD是氢； 16)RB是-NR5R5′(其中R5是氢；R5′是被亲水性取代基取代的烷基或氨基糖残基)；RC是氢；RD是氢； 17)RB是-OH；RC是任选被取代的烷基(其中烷基部分可含有杂原子基团)；RD是氢； 18)RB是-OH；RC是被亲水性取代基取代的烷基(其中烷基部分可以含有杂原子基团)；RD是氢； 19)X1是低级亚烷基；X2是单键、低级亚烷基或杂原子基团；X3是单键、低级亚烷基或杂原子基团；Y是-NHCO-或-CONH-；Ar1是任选被取代的苯基或任选被取代的杂芳基；Ar2是任选被取代的苯基、任选被取代的杂环基或任选被取代的环烷基；以及RB、RC和RD满足下述条件1)-3)中至少一个的化合物 1)RB是-NR5R5′，其中，R5和R5′各自独立地为氢、任选被取代的烷基、或氨基糖残基； 2)RC是任选被取代的烷基，其中烷基部分可以含有杂原子基团； 3)RD是低级烷基； (20)X1是低级亚烷基，优选为C1-C3亚烷基；X2是单键、低级亚烷基或上述杂原子基团(例如，NH)，优选单键；X3是单键、低级亚烷基或杂原子基团(例如，NH)，优选单键；Y是-NHCO-或-CONH-；Ar1是任选被取代的杂芳基或任选被取代的杂环基(优选5～6员环)；以及Ar2是任选被取代的苯基、任选被取代的杂环基(优选5～6员环)或任选被取代的环烷基(优选3～7员环)。这样的实施方案之一包括RB、RC和RD进一步满足下述条件1)-4)中至少一个的化合物 1)RB是-OH、-NR5R5′(其中，R5和R5′各自独立地为氢、任选被取代的烷基、-NH-R、-NH-COR、-NH-CONHR、-O-R(各R独立地为氢和任选被取代的烷基)或者氨基糖残基)或者-OR6(R6是任选被取代的烷基，其中烷基部分可以含有杂原子基团(例如，优选1～2个NH、O等))； 2)RC是任选被取代的烷基(其中烷基部分可以含有杂原子基团)； 3)RD是低级烷基； 4)在N-末端已经脱去亮氨酸残基的情况。
更具体的本发明化合物如下所示 [表1-1]

[表1-2]
[表1-3]
[表1-4]
[表1-5]
[表1-6]
[表1-7]
[表1-8]
[表2-1]

[表2-2]
[表2-3]
[表2-4]
[表2-5]
[表2-6]
[表2-7]
[表2-8]
[表2-9]
[表2-10]
[表2-11]
[表2-12]
[表2-13]
[表2-14]
[表2-15]
[表2-16]
在上述表中，Me甲基，Et乙基，Pr正丙基，iPr异丙基，iBu异丁基，tBu叔丁基，键单键 表1对于两种RA对RB、RC和RD进行了展开，表2对于两种RB、RC和RD对RA进行了展开。作为本发明的化合物，包括表1和表2所述基团的任意组合。
本发明包括上述化合物、其可药用的盐以及它们的溶剂合物。本发明的化合物理论上的所有可能互变异构体、几何异构体等也在本发明的范围内。
术语“可药用的”等是指在预防上或治疗上不是有害的。
作为本发明化合物的可药用的盐包括，对于碱性盐，例如有钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土金属盐；铵盐；例如三甲基胺盐、三乙基胺盐、二环己基胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、普鲁卡因盐、甲基葡胺盐、二乙醇胺盐或乙二胺盐等的脂肪族胺盐；例如N，N-二苄基乙二胺、苄胺(benethamine)盐等的芳烷基胺盐；例如吡啶盐、甲基吡啶盐、异喹啉等的杂环芳香族胺盐；例如四甲基铵盐、四乙基铵盐、苄基三甲基铵盐、苄基三乙基铵盐、苄基三丁基铵盐、甲基三辛基铵盐、四丁基铵盐等的季铵盐；例如精氨酸盐、赖氨酸盐等的碱性氨基酸盐等。作为酸性盐，包括例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、高氯酸盐等的无机酸盐；例如乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐等的有机酸盐；以及例如甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等的磺酸盐；例如天冬氨酸盐、谷氨酸盐等的酸性氨基酸盐等。
另外，本发明的各种溶剂合物也在本发明的范围内，例如可列举一溶剂合物、二溶剂合物、一水合物、二水合物等。
(2)一般步骤 以下为代表性的制备本发明的化合物步骤。所述化合物的制备并不不限于这些步骤，也可通过其它步骤制备本发明化合物。
本发明的化合物是用万古霉素或其公知的衍生物作为原料，将氨基糖的氨基部分(RA)、或C末端(RB)、间苯二酚部分(RC)、或者N末端的甲基氨基部分(RD)进行化学修饰合成的。所述化学修饰可按照例如日本特开平7-258289号、WO00/39156、日本特开平2001-163898号等所述的方法进行。具体地，其可以按照以下方式进行。
1)RA部分的修饰 一般，是用万古霉素作为原料，使其任选在碱存在下，与对应于式-X1-Ar1-X2-Y-X3-Ar2表示的RA部分的不同醛反应，形成中间体希夫碱，接着将其还原，进行N-烷基化，形成目标仲胺。
具体地，希夫碱的形成如下进行任选在例如氮或氩等惰性气体气氛中，在例如二甲基甲酰胺或甲醇等极性溶剂或它们的混合溶剂中，任选在碱存在下，在约25℃～约100℃的温度下实施。该反应通常在室温～100℃、优选约60℃～80℃的温度进行约30分钟～2小时。作为反应使用的碱，可列举烷基胺(例如二异丙基乙基胺等)。
接着，优选不纯化中间体希夫碱，用氢化金属络合物还原或者催化还原即可。作为氢化金属络合物，可使用硼氢化钠或者氰基硼氢化钠等硼氢化金属。催化还原可在例如克勒勃屈利(Crabtree)催化剂、威尔金森催化剂、钯碳、铂碳或铑碳等均相或非均相催化剂存在下用氢进行。还原反应在约25℃～约100℃的温度下进行约1～24小时。优选用过量的氰基硼氢化钠(例如3～5当量)在上述溶剂中在约60℃～约80℃实施。
2)RB部分的修饰 典型的，是用万古霉素作为原料，通过常规方法将C末端的羧酸部分酰胺化，转化为RB＝-NR5R5′的各种酰胺衍生物。
3)RC部分的修饰 典型地，是用万古霉素作为原料，通过常规方法将间苯二酚部分烷基化即可。
4)RD部分的修饰 典型地，是用万古霉素作为原料，通过常规方法将N末端的甲基氨基部分例如N-烷基化即可。
(3)医药组合物 本发明还包括含有本发明的新型糖肽衍生物的医药组合物。因此，优选可药用的盐的形态的糖肽化合物可配制来优选用于细菌感染的治疗处置和预防处置的经口或肠道外给药。
经口给药时，本发明的化合物能够以下述通常的制剂中的任一种剂型使用，例如片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等固体制剂；水剂；油性悬浊剂；或糖浆剂或酏剂等液体制剂。肠道外给药时，本发明的化合物可作为水性或油性悬浊注射剂、滴鼻剂使用。在制备这样的制剂时，可任意使用惯用的赋形剂、粘合剂、润滑剂、水性溶剂、油性溶剂、乳化剂、悬浊剂、保存剂、稳定剂等。作为抗菌药，优选口服制剂、静脉注射剂等。
本发明的制剂可通过将治疗上有效量的本发明化合物与可药用的担体或稀释剂组合(例如混合)而制备。本发明的化合物的制剂可用公知的容易获得的成分通过已知的方法制备。
制备本发明化合物的医药组合物时，可将活性成分与担体混合或者用担体稀释，或者加入制成胶囊、药囊(sacheier)、纸或者其它容器的形态的担体中。担体作为稀释剂使用时，担体为作为介质发挥作用的固体、半固体或液体材料。因此，可将本发明的制剂制成片剂、丸剂、粉末剂、口含剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(液体介质中的固体)以及软膏的形式。这样的制剂可含有至多10％的活性化合物。本发明化合物在施用前优选作成制剂。
本领域技术人员公知的任何适当担体均可用于所述制剂。在这种制剂中担体为固体、液体、或固体和液体的混合物。例如，为了静脉注射，将本发明化合物溶解在4％右旋糖/0.5％柠檬酸钠水溶液中。固形制剂包括粉末、片剂和胶囊。固形担体为可由香料、润滑剂、溶解剂、悬浮剂、粘合剂、片剂崩解剂、胶囊剂的材料的1种或1种以上物质构成。用于口服的片剂含有例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙等适当的赋形剂，连同例如玉米淀粉、海藻酸等崩解剂；和/或例如明胶、阿拉伯胶等粘合剂；和例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石等润滑剂。
在粉末剂中，担体为与粉碎得很细的活性成分混合的粉碎得很细的固体。在片剂中，活性成分以适当的比例与具有必要的粘合性的担体混合，并被固化为所需的大小和形状。粉末剂和片剂含有约1～约99重量％本发明的新化合物的活性成分。适当的固体担体的实例包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、砂糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂。
液体制剂包括悬浮剂、乳剂、糖浆剂和酏剂。活性成分可溶解或分散在例如灭菌水、灭菌有机溶剂、或者两者的混合物等药用担体中。活性成分常常可溶解在适当的有机溶剂中，例如丙二醇水溶液中。通过将粉碎的活性成分散布在水性淀粉、羧甲基纤维素钠溶液、或适当的油中可制备其它组合物。
本发明化合物的给药量因给药方法、患者年龄、体重、状态和疾病的种类而有所不同，通常口服时，成人每天为约0.1～7000mg，优选为0.5～2000mg。所述日计量可分成多次给药。另外，肠道外给药时，成人每天约0.1～1000mg，优选为约0.5～500mg。
实施例 以下通过实施例更详细地说明本发明，但本发明不受这些实施例的任何限制。
以下制备例和实施例所示的所有MS数据均通过平均摩尔重量计算 (C＝12.0107，H＝1.0079，O＝15.9994，N＝14.0067，Cl＝35.4527，P＝30.9738，Na＝22.9898). 制备例1 羧酸衍生物3的制备 [式30]
羧酸衍生物3如下制备。
在4-甲基-3-羟基-2-硝基苯甲酸1(Aldrich)3.943g(20.0mmol)的干燥DMF40ml溶液中加入苄基溴4.98ml(42mmol)和细粉末碳酸钾5.8g(42mmol)。将该混合物在氩气氛中在65℃搅拌40小时。将得到的溶液注入水和乙酸乙酯中，由此使反应停止。将生成物用乙酸乙酯萃取(3×40ml)。收集乙酸乙酯层，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。过滤，减压馏去溶液，得到粘性黄色油状物质2。Rf＝0.87(乙酸乙酯∶乙醇＝4∶1)。
1H NMR(CDCl3)7.76(d，J＝8.00，1H)，7.42(m，11H)，5.33(s，2H)，4.96(s，2H)，2.40(s，3H). 将粗制酯2用氢氧化钾5.6g(100mmol)、THF 20mL、水20mL和甲醇30mL水解。搅拌反应物，直至用TLC分析起始物质完全消失(约16小时)。将反应物调至酸性，用氯仿萃取(3×30mL)。收集氯仿层，用水洗涤，用硫酸镁干燥。过滤，减压馏去溶剂，得到淡黄色粉末。将其用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到白色结晶4.984g(86％)。Rf＝0.60(乙酸乙酯∶乙醇＝4∶1)。 1H NMR(CDCl3)7.82(d，1H，J＝8.04Hz)，7.38-7.43(m，6H)，4.98(s,2H)，2.43(s,3H). 实施例1 式31

由羧酸衍生物3制备醛衍生物5，使其与万古霉素反应得到目标化合物。
式32

化合物4 将酸3(0.574g，2mmol)、草酰氯0.226mL(2.6mmol，1.3当量)、20mL二氯甲烷和2滴DMF的混合物加热回流40分钟。蒸馏二氯甲烷和过量的草酰氯，得到粘性黄色油状物质。将得到的残渣溶解在THF中，迅速转移至含有4-氨基苄基醇(Wako)0.246g(2mmol)、三乙基胺0.348mL(2.5mmol)和THF10ml的已经在冰浴中冷却至0℃的圆底烧瓶(100ml)中。添加酰氯后，将溶液在0℃搅拌30分钟。通过将该溶液注入含有乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液的烧瓶中使反应停止。将生成物用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。收集乙酸乙酯萃取物，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。过滤，减压馏去溶剂，得到淡黄色固体形态的生成物。将其用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到白色结晶0.588g(75％)。1H NMR(CDCl3)7.74(s，1H，)，7.55(d，2H，J＝7.60Hz)，7.34(d，2H，J＝7.60Hz)，7.36-7.45(m，7H)，5.02(s，2H)，4.67(s，2H)，2.40(s，3H). 化合物5 将化合物4(0.588g)、二氧化锰(MnO2)3g和二氯甲烷20ml的混合物在室温搅拌3小时，直至通过TLC分析确认起始物质完全被消耗。减压馏去溶剂，得到淡黄色固体0.46g(77％)。 1H NMR(CDCl3)9.95(s，1H，)，7.89(d，2H，J＝8.32Hz)，7.76(d，2H，J＝8.32Hz)，7.39-7.45(m，7H)，5.03(s，2H)，2.43(s，3H). 化合物6 将0.114mL(2当量)二异丙基乙基胺(DIEA)加入万古霉素0.495g(0.333mmol，1当量)的DMF/MeOH(1∶1，20mL)和醛5(0.13g，0.333mmol，1当量)的溶液中。将溶液在70℃加热2小时后，冷却至室温。加入氰基硼氢化钠0.0836g(1.332mmol，4当量)后，将反应混合物在70℃再搅拌24小时，冷却过夜至常温。接着注入乙醚400ml中。离心分离白色沉淀物。将沉淀物通过反相柱色谱纯化，得到白色固体形态的化合物6(0.376g，62％)。Rf＝0.45(CH3CN∶H2O∶TFA＝1∶1∶0.01)，MS(MALDI-TOF，CHCA)，对于C88H93Cl2N11NaO28[M+Na]+计算值1846.63，实测值1846.15. 实施例2 [式33]
与实施例1同样制备化合物10。
[式34]
化合物8 将酸3(0.574g，2mmol)、草酰氯0.226mL(2.6mmol，1.3当量)、二氯甲烷20mL和DMF 2滴的混合物加热回流40分钟。蒸馏二氯甲烷和过量的草酰氯，得到粘性黄色油状物。将得到的残渣溶解在THF中，迅速转移至含有3-氨基苄基醇(Wako)0.246g(2mmol)、三乙基胺0.348mL(2.5mmol)和THF10ml的已经在冰浴中冷却至0℃的圆底烧瓶(100ml)中。添加酰氯后，将溶液在0℃搅拌30分钟。通过将该溶液注入含有乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液的烧瓶中使反应停止。将生成物用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。收集乙酸乙酯萃取物，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。过滤，减压馏去溶剂，得到淡黄色固体形态的生成物。将其用柱色谱纯化(乙酸乙酯)，得到化合物8(0.678g，86％)。Rf＝0.62(EtoAc)。
1H NMR(CDCl3)7.78(s，1H，)，7.63(s，1H)，7.36-7.45(m，9H)，7.19(d，1H，J＝7.60Hz)，5.03(s，2H)，4.72(s，2H)，2.42(s，3H). 化合物9 将化合物8(0.678g)、二氧化锰(MnO2)3.07g和二氯甲烷20ml的混合物在室温搅拌2小时，直至通过TLC分析确认起始物质完全被消耗。减压馏去溶剂，得到粗产物(0.554g)，用柱色谱(乙酸乙酯)纯化，得到化合物9(0.491g，73％)。
1H NMR(CDCl3)10.01(s，1H，)，7.92(d，1H，J＝7.60Hz)，7.85(s，1H)，7.71(d，1H，J＝8.00Hz)，7.54(t，1H，J＝8.00Hz)，7.37-7.45(m，7H)，5.03(s，2H)，2.42(s，3H). 化合物10 将0.114mL(2当量)二异丙基乙基胺(DIEA)加入万古霉素0.495g(0.333mmol，1当量)的DMF/MeOH(1∶1，20mL)以及醛9(0.13g，0.333mmol，1当量)的溶液中。将溶液在70℃加热2小时后，然后使其冷却至室温。加入氰基硼氢化钠0.0836g(1.332mmol，4当量)后，将反应混合物在70℃再搅拌24小时，冷却至常温过夜。接着注入乙醚400ml中。离心分离白色沉淀物。将沉淀物通过反相柱色谱纯化，得到白色固体形态的化合物10(0.565g，93％)。Rf＝0.51(CH3CN∶H2O∶TFA＝1∶1∶0.01)，MS(MALDI-TOF，CHCA)，对C88H93Cl2N11NaO28[M+Na]+计算值1846.63，实测值1846.37。
实施例3 [式35]
化合物11 将实施例2制备的化合物10(51.8mg，0.028mmol)的甲醇3ml溶液在10％钯碳催化剂50mg存在的条件下催化还原(约3小时)，得到相对应的氨基苯酚化合物11。MS(MALDI-TOF，CHCA)对C81H89Cl2N11NaO26[M+Na]+计算值1726.53，实测值1726.67。
实施例4 [式36]
与实施例1同样制备化合物16。
[式37]
化合物13 将制备例1制备的酸3(2.87g，10.0mmol)、草酰氯1.13ml(1.3当量)、二氯甲烷80ml和DMF2滴的混合物加热回流40分钟。蒸馏二氯甲烷和过量的草酰氯，得到粘性黄色油状物质。将得到的残渣溶解在THF中，迅速转移至含有3-氨基-1-丙醇0.92ml(12mmol，1.2当量)、三乙基胺0.348mL(25mmol，2.5当量)和THF 80ml的已经在冰浴中冷却至0℃的圆底烧瓶(250ml)中。添加酰氯后，将溶液在0℃搅拌30分钟。通过将该溶液注入含有乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液的烧瓶中使反应停止。将生成物用乙酸乙酯萃取(3×40mL)。收集乙酸乙酯萃取物，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。过滤，减压馏去溶剂，得到粘性淡黄色油状物形态的生成物。将该粗产物进一步纯化，用于下步反应。Rf＝0.65(乙酸乙酯∶乙醇＝4∶1)。
1H NMR 7.28-7.42(m，7H，)，4.98(s，2H)，3.73(t，2H，J＝5.60Hz)，3.55(q，2H，J＝5.60Hz)，2.36(s，3H)，1.77(m，2H). 化合物14 向搅拌的亚硫酰氯(2.04ml，28mmol)的DMF10ml溶液中在氩气氛中在0℃用注射器加入碘化钾(24.5g，DMF70ml中0.15mol)和醇13(DMF30ml中10mmol)。将反应混合物在50℃搅拌3小时后，用水淬火，用醚萃取(3×100mL)。将收集的醚萃取物用硫代硫酸钠水溶液和水洗涤。将有机溶液用无水硫酸镁干燥。过滤，减压馏去溶剂，得到淡黄色固体形态的产物。将其用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到淡黄色结晶2.41g(53.1％，2步)。
1HNMR 7.36-7.43(m，6H，)，7.28(d，1H，J＝8.40Hz)，4.99(s，2H)，3.51(q，2H，J＝6.40Hz)，3.24(t，2H，J＝6.40Hz)，2.38(s，3H)，2.12(m，2H). 化合物15 向4-羟基苯甲醛0.336g(2.75mmol)的丙酮10ml溶液中加入无水碳酸钾0.345g(2.5mmol)和化合物14(1.135g，2.5mmol)。将反应物加热回流20小时。将混合物冷却至室温后，注入水200ml中。过滤，得到白色固体形态的产物，通过柱色谱(5％甲醇/氯仿)纯化，得到化合物15(0.504g，45％)。
Rf＝0.50(CHCl3∶MeOH＝95∶5)，1H NMR(CD(Cl3)9.89(s，1H，)，7.84(d，2H，J＝8.40Hz)，7.27-7.41(m，7H)，7.27(s，1H)，7.01(d，2H，J＝8.40Hz)，4.99(s，2H)，4.17(t，2H，J＝6.00Hz)，3.64(t，2H，J＝6.00Hz)，2.38(s，3H)，2.15(m，3H). 化合物16 将0.114mL(2当量)二异丙基乙基胺(DIEA)加入万古霉素0.495g(0.333mmol，1当量)的DMF/MeOH(1∶1，20mL)醛15(0.149g，0.333mmol，1当量)的溶液中。将溶液在70℃加热2小时后，冷却至室温。加入氰基硼氢化钠0.0836g(1.332mmol，4当量)后，将反应混合物在70℃再搅拌24小时，冷却至常温过夜。接着注入乙醚400ml中。离心分离白色沉淀物。将沉淀物通过反相柱色谱纯化，得到白色固体形态的化合物16(0.396g，63％)。Rf＝0.34(乙腈∶水∶TFA＝1∶1∶0.01)。MS(MALDI，CHCA)对C91H99Cl2N11NaO29[M+Na]+计算值1904.71，实测值1905.04。
化合物5 [式38]
化合物24 将实施例2制备的化合物10(364.2mg，0.2mmol)溶解在干燥二甲基亚砜(DMSO)4ml中。向其中加入干燥二甲基甲酰胺(DMF)4ml和3-(二甲基氨基)丙基胺(Nacalai)50.4μL(0.4mmol，2当量)。将混合物冷却至0℃，加入HBTU(TCI)113.6mg(0.3mmol，1.5当量)和HOBT(Wako)40.5mg(0.3mmol，1.5当量)的DMF0.5ml溶液中，接着加入二异丙基乙基胺(DIEA)171μL(1mmol，5.0当量)。接着将反应物升至室温，搅拌过夜(约12小时)。将反应混合物注入二氯甲烷200ml中。过滤得到的沉淀物，用二氯甲烷洗涤，减压干燥。将沉淀物通过反相HPLC(Develos1l ODS-HG-5，Ф20mm×250mm，CH3CN∶H2O∶TFA＝1∶2∶0.1％，流速2mL/min，UV215nm，tR＝18.63分钟)纯化，得到淡色固体形态的化合物24(45.5mg，45％)。MS(MALDI-TOF，CHCA)对C93H105Cl2N13NaO27[M+Na]+计算值1930.80，实测值1931.59。
实施例6 [式39]
化合物26 将(氨基甲基)膦酸(Aldrich)(155.4mg，1.4mmol)和二异丙基乙基胺(DIEA)0.24mL(1.4mmol)在水1.5mL中混合，搅拌至均匀。然后加入乙腈5ml和甲酰胺(37％水溶液，16.5μL，0.22mmol)，接着加入化合物10(364.2mg，0.2mmol)和二异丙基乙胺(DIEA)0.24mL(1.4mmol)。将混合物在室温搅拌20小时后，将溶液用20％TFA水溶液中和。减压除去乙腈，将得到的悬浮液冷冻干燥。将回收的固体用反相HPLC(Develosil ODS-HG-5，Ф20mm×250mm，CH3CN∶H2O∶TFA＝1∶1∶0.1％，流速3mL/min，UV215nm，tR＝13.58分钟)纯化，得到化合物26(66.1mg，17％)。MS(MALDI-TOF， CHCA)对C90H99Cl2N12NaO31P[M+Na]+计算值1969.68，实测值1967.77。
实施例7 化合物27 [式40]
将0.114mL(2当量)二异丙基乙基胺(DIEA)加入chloroorienticinB(0.495g，0.333mmol，1当量)和醛19(0.0857g，0.333mmol，1当量)的二甲基甲酰胺(DMF)/甲醇(MeOH)1∶1(20ml)溶液中。将溶液在70℃加热3小时后，冷却至室温。加入氰基硼氢化钠(NaBH3CN)0.084g(1.332mmol，4当量)后，将反应混合物在70℃再搅拌24小时，使其冷却至常温过夜。接着注入乙醚(Et2O)300ml中。离心分离白色沉淀物。将沉淀物通过HPLC(Develosil ODS-HG-5，Ф20mm×250mm，乙腈∶水∶三氟醋酸(TFA)＝1∶2∶0.1％，流速3mL/分钟，UV215nm)纯化，得到化合物27(110.2mg，36％)，为淡黄色固体。
MS(MALDI-TOF，CHCA)对C80H86Cl2N10NaO27[M+Na]+计算值1713.49，实测值1713.94。
实施例8 化合物29 [式41]
将DIEA0.114mL(2当量)加入chloroorienticin B(0.495g，0.333mmol，1当量)和醛15(0.149g，0.333mmol，1当量)的DMF/MeOH(1∶1，20mL)溶液中。将溶液在70℃加热2小时后，冷却至室温。加入NaBH3CN 0.0836g(1.332mmol，4当量)后，将反应混合物在70℃再搅拌24小时，冷却至常温。接着注入400mL Et2O中。将白色沉淀物离心分离。将沉淀物通过反相柱色谱纯化，得到化合物29(0.135g，22％)，为白色固体。
MS(MALDI，CHCA)对C91H99Cl2N11NaO29[M+Na]+计算值1904.71，实测值1904.95。
实施例9 化合物31 [式42]
将DIEA0.114mL(2当量)加入chloroorienticin B 0.495g(0.333mmol，1当量)和醛9(0.13g，0.333mmol，1当量)的DMF/MeOH(1∶1，20mL)溶液中。将溶液在70℃加热2小时后，冷却至室温。加入NaBH3CN 0.0836g(1.332mmol，4当量)后，将反应混合物在70℃再搅拌24小时，冷却至室温。接着注入400mL Et2O中。离心分离白色沉淀物。将沉淀物通过反相柱色谱纯化，得到化合物31(0.205g，34％)，为白色固体。MS(MALDI-TOF，CHCA)对C88H93Cl2N11NaO28[M+Na]+计算值1846.63，实测值1846.64。
实施例10 由羧酸32按照下述步骤制备化合物37。
[式43]
化合物33 将5-硝基-3-三氟甲基苯甲酸32(34.2g，145.5mmol)加入悬浮在二氯甲烷(500ml)中的草酰氯(16.5mL，189mmol)中。向得到的悬浮液中加入二甲基甲酰胺(0.5ml)，在45℃搅拌1小时。减压浓缩反应液，溶解在THF(300ml)中。将该溶液在氮气流中在冰冷却下滴加至3-氨基苯基醇(18.5g，150mmol)和三乙基胺(20.3mL，182mmol)中。
将混合溶液在室温搅拌2小时后，滤取析出的不溶物，减压浓缩滤液。向得到的残渣中加入水和二异丙基醚，随后滤取析出的结晶，得到淡黄色粉末形态的化合物33。收量49.9g(100％) 1H-NMR(DMSO-d6)δ10.72(1H，s)，9.06(1H，s)，8.76(1H，s)，8.69(1H，s)，7.75(1H，s)，7.70(1H，d，J＝8.1Hz)，7.34(1H，t，J＝7.8Hz)，7.11(1H，d，J＝7.6Hz)，5.27(1H，t，J＝5.8Hz)，4.54(2H，d，J＝6.1Hz). 化合物34 将15M氯化铵水溶液(30ml)加入化合物33(49.9g，145.5mmol)的乙醇(600mL)悬浮液中，并在90℃搅拌，使其溶解。用1小时向反应液中加入铁(73g，1310mmol)，在90℃搅拌20小时。用硅藻土过滤反应液，减压浓缩溶液。向得到的残渣中加入水，滤取析出的结晶，用二异丙基醚洗涤后，得到淡黄色粉末形态的化合物34。收量39.9g(88％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.26(1H，s)，7.75(1H，s)，7.66(1H，d，J＝8.1Hz)，7.38(2H，d，J＝5.6Hz)，7.30(1H，t，J＝7.8Hz)，7.06(2H，d，J＝9.1Hz)，5.84(2H，s)，5.22(1H，t，J＝5.6Hz)，4.52(2H，d，J＝5.6Hz). 化合物35 在冰冷却下一边搅拌化合物34(39.9g，128.6mmol)的乙腈溶液(280mL)，一边向其中加入37％福尔马林(46.2mL，643mmol)，并随后加入氰基硼氢化钠(40.3g，643mmol)。在冰冷却下向得到的混合液中滴加乙酸(40mL)，在冰冷却下将混合溶液搅拌30分钟。加入37％福尔马林(28mL，386mmol)，在冰冷却下搅拌60分钟，减压浓缩得到的溶液。向残渣中加入2N氢氧化钠水溶液，将pH调节至8～9，以引起沉淀。滤取该沉淀，用水和二异丙基醚洗涤，得到淡黄色粉末形态的化合物35。收量42.7g(98％) 1H-NMR(DMSO-d6)δ10.32(1H，s)，7.73(1H，s)，7.68(1H，d，J＝8.1Hz)，7.50(2H，d，J＝12.6Hz)，7.31(1H，t，J＝7.7Hz)，7.08-7.06(2H，m)，5.24(1H，br s)，4.53(2H，d，J＝11.4Hz)，3.05(6H，s). 化合物36 在-78℃向二甲基亚砜(26mL，267mmol)的二氯甲烷溶液(100mL)中滴加草酰氯(16.5mL，189mmol)的二氯甲烷溶液(100mL)。在-78℃将混合液搅拌15分钟后，在-78℃滴加化合物35(37.6g，111.2mmol)的二氯甲烷(300mL)和二甲基亚砜(30mL)混合溶液，在-30℃搅拌1小时。向反应液中滴加三乙基胺(47mL，334mmol)的二氯甲烷溶液(50mL)，在-20℃搅拌30分钟。减压浓缩得到的溶液，向残渣中加入水，滤取析出的结晶，用二异丙基醚洗涤，得到淡黄色粉末形态的化合物36。收量36g(96％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.60(1H，s)，10.03(1H，s)，8.36(1H，s)，8.10(1H，d，J＝10.6Hz)，7.70(1H，t，J＝6.2Hz)，7.62(1H，t，J＝9.1Hz)，7.53(2H，d，J＝13.6Hz)，7.10(1H，s)，3.06(6H，s). 化合物37 向万古霉素盐酸盐(44.6g，30mmol)和化合物36(10.6g，31.5mmol)的甲醇(300mL)和二甲基甲酰胺(300mL)的混合溶液中加入二异丙基乙胺(10.5mL，60mmol)，在70℃搅拌2小时。向反应液中加入氰基硼氢化钠(7.5g，120mmol)，在70℃搅拌12小时。将反应液加入醚(1500mL)中，滤取析出的沉淀，通过反相柱色谱纯化，冷冻干燥，得到白色粉末形态的化合物37。
收量17.1g(28％). 元素分析C83H90Cl2F3N11O25·2.5HCl·10H2O 计算值C56.34％，H5.13％.N8.71％，Cl4.01％，F3.22％ 实测值C48.75％，H5.36％.N7.77％，Cl7.68％，F2.73％ MS(ESI)1770[M+3]+，1768[M+1]- 实施例11 以类似于如上所述的方式制备以下化合物。
[表3]

[表4]
[表5]
[表6]
[表7]
[表8]
[表9]

[表10]
[表11]
[表12]
[表13]
[表14]
[表15]

[表16]
[表17]
[表18]
[表19]

[表20]
[表21]
[表22]
[表23]
[表24]

[表25]
[表26]
[表27]
[表28]
[表29]
[表30]
[表31]
[表32]
[表33]

[表34]
[表35]
[表36]
[表37]
[表38]
[表39]
[表40]
[表41]
[表42]
[表43]
[表44]

[表45]
[表46]
[表47]

[表48]
[表49]
[表50]
[表51]
[表52]

[表53]
[表54]
实施例12 以类似于如上所述的方式制备以下化合物。
[表55]

[表56]
[表57]
[表58]
[表59]

[表60]
[表61]
[表62]
[表63]
[表64]

[表65]
[表66]
[表67]
[表68]
[表69]
[表70]
[表71]
[表72]
[表73]
[表74]
[表75]
[表76]
[表77]

[表78]
[表79]
[表80]
[表81]
[表82]
[表83]

[表84]
[表85]
[表86]
[表87]
[表88]

[表89]
[表90]

[表91]
[表92]
[表93]

[表94]
[表95]
[表96]

[表97]

[表98]
[表99]

[表100]
[表101]
[表102]
[表103]

[表104]
[表105]
[表106]
[表107]
[表108]

[表109]

[表110]

[表111]
实施例13 以类似于如上所述的方式制备以下化合物。
[表112]
[表113]
实施例14 以类似于如上所述的方式制备以下化合物。
[表114]
[表115]
[表116]
[表117]
[表118]
[表119]
[表120]
[表121]
[表122]
[表123]
[表124]
[表125]
[表126]
[表127]
参考例 以类似于如上所述的方式制备以下化合物。
[表128]
试验例1 抗菌活性的体外测定 (试验方法) 通过本领域技术人员公知的利用阳离子调节Mueller-Hinton液体培养基的微稀释法，测定本发明若干个化合物的最小抑菌浓度(MIC)。
(结果) 本发明的化合物对包括万古霉素耐性菌在内的各种细菌具有强的抗菌活性。特别是，如下表所示，本发明化合物对万古霉素耐性肠炎球菌(VRE VanA)具有比已有药物显著更强的活性。
[表129] 表中，VCM表示万古霉素，TEIC表示太古霉素。
制剂例 以下的制剂例1～8仅是示例，不对发明范围构成任何限制。术语“活性成分”表示本发明化合物、它们的互变异构体、它们的前药、它们的可药用的盐或它们的溶剂合物。
制剂例1 硬质明胶胶囊用下述成分制备。 剂量 (mg/胶囊) 活性成分 250 淀粉(干燥)200 硬脂酸镁 10 合计 460mg 制剂例2 片剂使用下述成分制备。
剂量 (mg/片剂) 活性成分250 纤维素(微晶)400 二氧化硅(火成的)10 硬脂酸 5 合计665mg 混合各成分，压缩，以制成重量为665mg的片剂。
制剂例3 制备含有下面成分的气溶胶溶液 重量 活性成分 0.25 乙醇 25.75 抛射剂22(氯代二氟甲烷)74.00 合计 100.00 将活性成分与乙醇混合，将该混合物加入抛射剂22的一部分中，冷却至-30℃，转移至充填装置。接着将所需的量供给不锈钢容器，用剩余的抛射剂稀释。将阀门单元安装在容器上。
制剂例4 如下制备各自含有活性成分60mg的片剂。
活性成分60mg 淀粉45mg 微晶纤维素 35mg 聚乙烯吡咯烷酮(作为10％水溶液) 4mg 羧甲基淀粉钠4.5mg 硬脂酸镁0.5mg 滑石1mg 合计150mg 将活性成分、淀粉以及纤维素通过No.45目U.S.筛，充分混合。将含有聚乙烯吡咯烷酮的水溶液与得到的粉末混合，接着将混合物通过No.14目U.S.筛。将如此得到的颗粒在50℃干燥，通过No.18目U.S.筛。将预先通过了No.60目U.S.筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石加入该颗粒中，混合后，用压片机压缩，得到各重150mg的片剂。
制剂例5 如下制备各自含有活性成分80mg的胶囊剂 活性成分 80mg 淀粉 59mg 微晶纤维素 59mg 硬脂酸镁 2mg 合计 200mg 将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过No.45目U.S.筛，以200mg的量充填至硬质明胶胶囊中。
制剂例6 如下制备各自含有活性成分225mg的栓剂。
活性成分 225mg 饱和脂肪酸甘油酯 2000mg 合计 2225mg 将活性成分通过No.60.U.S.筛，并悬浮于预先加热至必要的最小限度以使其熔解的饱和脂肪酸甘油酯中。接着将该混合物加入标称2g容量的栓剂模具中，并使其冷却。
制剂例7 如下制备每5ml剂量含有活性成分50mg的悬浮剂 活性成分 50mg 羧甲基纤维素钠50mg 糖浆 1.25ml 苯甲酸溶液0.10ml 香料 适量 色素 适量 加入纯净水至总量 5ml 将活性成分通过No.45.U.S.筛，并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合，以制成滑的糊料。将苯甲酸溶液、香料和色素用一部分水稀释，并在搅拌下加入。接着加入足够量的水，使其达到必要的体积。
制剂例8 可如下制备静脉用制剂 活性成分100mg 等渗盐水1000ml 将上述成分的溶液通常每分钟1ml的速度对患者进行静脉给药。
产业实用性 本发明的糖肽衍生物、其可药用的盐和它们的溶剂合物在医疗处置上是有用的，并且显示了包括抗菌活性在内的生物活性。因此，本发明提供处置感染性疾病，特别是动物的由葛兰氏阳性微生物引起的疾病的方法，本发明的化合物尤其在处置甲氧青霉素耐性金黄色葡萄球菌引起的感染方面有用。另外，本发明的化合物在处置包括万古霉素耐性肠球菌(VRE)在内的肠球菌的感染方面有用。这种疾病的例子由重度葡萄球菌感染，例如葡萄球菌心内膜炎和葡萄球菌败血症。
权利要求
1.下式表示的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物
(糖肽抗生素衍生物苷元部分)-(Sac-NH)-RA
式中，
(糖肽抗生素衍生物苷元部分)为从已知的糖肽抗生素衍生物除去糖部分得到的部分；
(Sac-NH)为氨基糖或含有氨基糖的糖链；
RA为式
-X1-Ar1-X2-Y-X3-Ar2，
式中，X1、X2和X3分别独立地为
1)单键
2)选自-N＝、＝N-、-NR1-且其中R1为氢或者低级烷基、-O-、-S-、-SO-以及-SO2-中的含杂原子基团或它们的连接基团，或者
3)任选夹杂有1个或1个以上相同或不同的杂原子、且任选被取代的亚烷基或亚烯基；
Y为-NR2CO-、-CONR2-且其中R2为氢或低级烷基，或下式表示的基团；
[式1]
或
式中，R3为亚烷基；以及
Ar1和Ar2分别独立地为任选被取代且可以具有不饱和键的碳环或杂环，
其条件是(糖肽抗生素衍生物苷元部分)-(Sac-NH)部分不为下式的基团
[式2]
式中，R为糖残基。
2.权利要求1所述的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物，其中，(Sac-NH)部分是L-vancosaminyl、3-去甲基-vancosaminyl、3-表-vancosaminyl、4-酮-vancosaminyl、acosaminyl、actinosaminyl、daunosaminyl、3-表-daunosaminyl、ristosaminyl、N-甲基-D-glucaminyl、N-乙酰基-D-glucosamyl或N-酰基-D-glucosamyl。
3.权利要求1所述的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物，其中，(Sac-NH)部分是L-vancosaminyl。
4.权利要求1～3中任一项所述的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物，其中，不包括RA为4-(单氟苯甲酰氨基)苄基的情况。
5.权利要求1～3中任一项所述的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物，其中，不包括Ar1为亚苯基；Y为-NR2CO-；且Ar2为单氟苯基的情况。
6.权利要求1～3中任一项所述的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物，其中，不包括Ar2为单氟苯基的情况。
7.权利要求1所述的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物，所述化合物由下式表示
[式3]
式中，
RA为式
-X1-Ar1-X2-Y-X3-Ar2，
式中，X1、X2和X3分别独立地为
1)单键
2)选自-N＝、＝N-、-NR1-且其中R1为氢或者低级烷基、-O-、-S-、-SO-以及-SO2-中的杂原子基团或它们的连接基团，或者
3)任选夹杂有1个或1个以上相同或不同的杂原子基团、且任选被取代的亚烷基或亚烯基；
Y为-NR2CO-、-CONR2-且其中R2为氢或低级烷基，或下式表示的基团
[式4]
或
式中，R3为亚烷基；以及
Ar1和Ar2分别独立地为任选被取代且可以具有不饱和键的碳环或杂环；
RB为-OH、-NR5R5′且其中R5和R5′分别独立地为氢、任选被取代的烷基、-NH-R、-NH-COR、-NH-CONHR、-OR或者氨基糖残基，其中各R分别独立地为氢或任选被取代的烷基，或者-OR6，其中R6为任选被取代的烷基，该烷基部分可包括杂原子基团；
RC为氢或任选被取代的烷基，该烷基部分可包括杂原子基团；和
R为任选被取代的烷基。
8.权利要求1所述的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物，其中所述化合物由下式表示
[式5]
式中，
RA为式
-X1-Ar1-X2-Y-X3-Ar2，
式中，X1、X2和X3分别独立地为
1)单键
2)选自-N＝、＝N-、-NR1-且其中R1为氢或者低级烷基、-O-、-S-、-SO-以及-SO2-中的含杂原子基团或它们的连接基团，或者
3)任选夹杂有1个或1个以上相同或不同的杂原子基团、且任选被取代的亚烷基或亚烯基；
Y为-NR2CO-、-CONR2-且其中R2为氢或低级烷基，或下式表示的基团
[式6]
或
式中，R3为亚烷基；以及
Ar1和Ar2分别独立地为任选被取代且可以具有不饱和键的碳环或杂环；
RB为-OH、-NR5R5′且其中R5和R5′分别独立地为氢、任选被取代的烷基、-NH-R、-NH-COR、-NH-CONHR、-OR或者氨基糖残基，其中各R分别独立地为氢或任选被取代的烷基，或者-OR6，其中R6为任选被取代的烷基，该烷基部分可以包括杂原子基团；
RC为氢或任选被取代的烷基，该烷基部分可包括杂原子基团，优选-NH-；和
RD为氢或低级烷基。
9.权利要求8所述的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物，其中所述化合物为下式表示的化合物
[式7]
式中，RA、RB、RC和RD与权利要求8中的定义相同。
10.权利要求7～9中任一项所述的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物，其中，不包括RA为4-(单氟苯甲酰氨基)苄基的情况。
11.权利要求7～9中任一项所述的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物，其中，不包括Ar1为亚苯基；Y为-NR2CO-；且Ar2为单氟苯基的情况。
12.权利要求7～9中任一项所述的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物，其中，不包括Ar2为单氟苯基的情况。
13.权利要求1～12中任一项所述的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物，其中，Y为-NR2CO-或-CO NR2-，并且R2为氢或低级烷基。
14.权利要求1～12中任一项所述的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物，其中，Ar1和Ar2为任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、或者任选被取代的环烷基。
15.权利要求1～12中任一项所述的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物，其中，Ar1和Ar2为任选被取代的芳基，并且Y为-NHCO-或者-CONH-。
16.权利要求1～12中任一项所述的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物，其中，X1为低级亚烷基。
17.权利要求1～12中任一项所述的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物，其中，X2为单键、低级亚烷基或上述杂原子基团。
18.权利要求1～12中任一项所述的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物，其中，X3为单键、低级亚烷基或上述杂原子基团。
19.权利要求1～12中任一项所述的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物，其中，X1是低级亚烷基；X2是单键、低级亚烷基或上述杂原子基团；X3是单键、低级亚烷基或上述杂原子基团；Y是-NHCO-或-CONH-；Ar1是任选被取代的苯基；以及Ar2是任选被取代的苯基、任选被取代的杂环基或任选被取代的环烷基。
20.权利要求1～12中任一项所述的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物，其中，X1是低级亚烷基；X2和X3各自独立地为单键、低级亚烷基或上述杂原子基团；Y是下式表示的基团
[式8]
其中R3是亚烷基；
Ar1是任选被取代的苯基；以及Ar2是任选被取代的芳基、任选被取代的杂环基或任选被取代的环烷基。
21.权利要求1～14、和16～18中任一项所述的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物，其中，Ar2是芳基、杂环基或下述稠合环中的任意一个
[式9]
和
所述芳基、杂环或上述稠合环任选被选自下述取代基中的1个或1个1上取代基取代低级烷基、低级烷氧基、环烷基、芳氧基、芳烷氧基、任选被取代的芳氧基低级烷基、任选被取代的芳氧基羰基、低级烷氧基羰基、硝基、羟基、羧基、氰基、氧代基、SO2NH2、SO2Me、SO2-环状氨基、任选被取代的氨基、任选被取代的氨基甲酰基、任选被取代的氨基甲酰氧基、卤素、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、卤代低级烷硫基、卤代低级烷基羰基、杂环低级烷基、杂环低级烷氧基、环烷基低级烷氧基、芳烷氧基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基-低级烷基、任选被取代的杂芳基-低级烷氧基、杂环基、杂环低级烷氧基、任选被取代的芳基以及任选被取代的杂芳基。
22.权利要求1～18和20中任意一项的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物，其中，Ar2是任选被选自下述基团中的1个或1个以上取代基取代的芳基卤素；单、二或三卤代低级烷基；单、二或三卤代低级烷氧基；单、二或三卤代低级烷硫基；单或二低级烷基氨基；环烷基甲氧基；苄氧基；低级烷氧基羰基氨基；硝基。
23.权利要求1～20中任意一项的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物，其中，Ar1是任选被氨基取代的苯基，所述氨基任选被取代。
24.权利要求1～13中任意一项的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物，其中，Ar1是任选被取代的杂芳基。
25.权利要求1～12中任意一项的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物，其中，X1是低级亚烷基；X2是单键、低级亚烷基或上述杂原子基团；X3是单键、低级亚烷基或杂原子基团；Y是-NHCO-或-CONH-；Ar1是任选被取代的杂芳基或任选被取代的杂环基；以及Ar2是任选被取代的苯基、任选被取代的杂环基或任选被取代的环烷基。
26.权利要求8～25中任一项的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物，其中，RB是-OH；RC是氢；以及RD是氢。
27.权利要求8～25中任意一项的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物，其中，RB是-NR5R5′；R5和R5′各自独立地为氢、任选被取代的烷基、-NH-R、-NH-COR、-NH-CONHR、-O-R或氨基糖残基；并且R各自独立地为氢或任选被取代的烷基；RC是氢；RD是氢；
28.权利要求8～25中任意一项的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物，其中，RB是-NR5R5′；R5是氢；R5′是被亲水性取代基取代的烷基、-NH-R、-NH-COR、-NH-CONHR、-O-R或氨基糖残基；R各自独立地为氢或任选被取代的烷基；RC是氢；RD是氢。
29.权利要求8～25中任意一项的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物，其中，RB是-OH；RC是任选被取代的烷基，该烷基部分可含有杂原子基团；RD是氢。
30.权利要求8～25中任意一项的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物，其中，RB是-OH；RC是任选被亲水性取代基取代的烷基，该烷基部分可含有杂原子基团；RD是氢。
31.权利要求7～12中任意一项的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物，其中，X1是低级亚烷基；X2是单键、低级亚烷基或杂原子基团；X3是单键、低级亚烷基或杂原子基团；Y是-NHCO-或-CONH-；Ar1是任选被取代的苯基、任选被取代的杂芳基或任选被取代的杂环基；Ar2是任选被取代的苯基、任选被取代的杂环基或任选被取代的环烷基；且对于所述化合物的RB、RC、RD部分满足下述条件1)～3)中的至少一个
1)RB是-NR5R5′且其中R5和R5′各自独立地为氢、任选被取代的烷基、-NH-R、-NH-COR、-NH-CONHR、-O-R或氨基糖残基；并且R各自独立地为氢或任选被取代的烷基；
2)RC是任选被取代的烷基，其中该烷基部分可以夹杂有杂原子基团；
3)RD是低级烷基。
32.权利要求1所述的化合物、其可药用的盐或者它们的溶剂合物，其中所述化合物用下式表示
[式10]
其中，
RA是式
-X1-Ar1-X2-Y-X3-Ar2，
其中，X1、X2和X3各自独立地为
1)单键；
2)选自-N＝、＝N-、NR1-、-O-、-S-、-SO-和-SO2-中的杂原子或杂原子基团，其中R1是氢或低级烷基；或者
3)任选夹杂有1个或1个以上相同或不同的所述杂原子、且任选被取代的亚烷基或亚烯基；
Y是-NR2CO-、-CONR2-且其中R2是氢或低级烷基，或者下式表示的基团
[式11]
其中R3是亚烷基；和
Ar1和Ar2各自独立地为任选被取代且可以具有不饱和键的碳环或杂环；
RB是-OH或-NR5R5′且其中R5和R5′各自为氢或任选被取代的烷基；
RC是氢或任选被取代的烷基，该烷基部分可含有杂原子基团；
RD是氢或低级烷基。
33.权利要求32的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物，其中，X1是低级亚烷基；X2是单键或可以含有杂原子基团的低级亚烷基；X3是单键；Y是-NHCO-或-CONH-；Ar1是任选被取代的苯基；Ar2是任选被取代的苯基；RB是OH；RC和RD是氢。
全文摘要
本发明涉及新型的糖肽抗生素衍生物。这些衍生物由下式表示(糖肽抗生素衍生物苷元部分)-(Sac-NH)-RA[式中，(糖肽抗生素衍生物苷元部分)为从已知的糖肽抗生素衍生物除去糖部分得到的部分；(Sac-NH)部分为氨基糖或含有氨基糖的糖链；RA为例如式-X1-Ar1-X2-Y-X3-Ar2(式中，X1、X2和X3分别独立地表示，1)单键或2)选自-N＝、＝N-、-NR1-、-O-等的杂原子或含杂原子基团；Y表示-NR2CO-、-CONR2-(在此，R2为氢或低级烷基)等)]。这些衍生物具有对万古霉素耐性细菌的抗生活性。
文档编号C07K7/64GK101111513SQ20058004742
公开日2008年1月23日 申请日期2005年11月24日 优先权日2004年11月29日
发明者有本博一, 军 路, 山野佳则, 安酸达郎, 吉田修, 岩耒努, 吉田裕, 加藤一生, 森元健次, 八十岛佳代 申请人:国立大学法人名古屋大学, 盐野义制药株式会社