含肽类抗生素成品干燥方法

专利名称：含肽类抗生素成品干燥方法
技术领域：
本发明涉及一种新型干燥方法，更具体地说，涉及一种含肽类抗生素成品的新型干燥方法，以使产品残留溶剂达到ICH关于原料药 的有关残留溶剂的要求。
背景技术：
含肽抗生素如盐酸万古霉素(Vancomycin Hydrochloride)、替考 拉宁(Teicoplanin)、达托霉素(Daptomycin)、达巴万星(dalbavancin)、 奥利万星(oritavancin) —般均易溶于水，其固体与水分子结合紧密， 同时因为这类抗生素大多具有热不稳定性，不能在高温(5(TC以上) 下干燥，所以水分不容易去除，同样， 一些低碳的醇类、酮类或醚类 有机溶剂与盐酸万古霉素同样结合紧密， 一般的干燥方法很难达到 ICH对原料药的要求。
本发明包括用一种改良的流化床方法来去除和大幅度降低含肽 抗生素的原料药的所含的残留溶剂，用一种在高真空、较低温度下对 上述残留溶剂己合格的原料药中间体进一步干燥达到去除大部分水 分的目的，最终使残留溶剂和水分均符合现行版EP、 USP的有关残 留溶剂和水分的有关要求。
盐酸万古霉素是1956年从印度尼西亚土壤中筛选到的东方拟无 枝酸(Jmwo/ato/w&O^tofc)的发酵液中分离得到的具有抗革兰氏 阳性菌的一种糖肽类抗生素，同期由美国礼莱公司开发成产品，并由 1958年获FDA批准上市。虽然盐酸万古霉素1956年己问世，但由 于其稳定性差，不易精制和结晶，其化学结构直到1982年才予以确 认。万古霉素分子由两个基本结构组成，即糖基部分 a-o-vancosamine-P-o-glucosyl和肽基部分中心七肽核。在临床上使用 的万古霉素是其盐酸盐。盐酸万古霉素发酵液在碱性条件下过滤，滤液通过大孔吸附树 脂，用含乙醇的盐酸水溶液洗脱，加入活性炭脱色，过滤得到的滤液 浓縮得到盐酸万古霉素水溶液，进行沉淀，分离后得到万古霉素粗品。 粗品在水溶液里溶解后过滤，层析纯化得到万古霉素B含量93%以 上的有效层析液。有效层析液经过超滤、纳滤后得到盐酸万古霉素浓 縮液。然后进行盐酸万古霉素精品沉淀，盐酸万古霉素滤饼先用90% 的乙醇水溶液进行第一次顶洗，再用无水乙醇进行第二次顶洗，顶洗 后即得盐酸万古霉素沉淀湿品。也可以用向浓縮液中直接加入溶剂结 晶，不管用何种结晶方法，湿品中均含有大量的溶剂和水分，这些溶 剂如乙醇、丙酮、甲醇、丁醇等。替考拉宁是一个新的高效糖肽类抗生素，化学结构和万古霉素相 似，是由5个化学结构十分相似的化合物组成的抗生素复合物。它可 抑制革兰氏阳性需氧菌和厌氧菌。具有杀菌作用，其作用机制是通过 干扰肽聚糖的聚合作用而抑制细菌细胞壁的生物合成。替考拉宁是由 替考拉宁产生菌^"/"o/ /awes te/c/zowyc幼'cw在碳源、氮源及其它营养 成分下经发酵产生的，发酵液经过滤、树脂吸附、脱色得到脱色液， 脱色液经纳滤浓縮后用溶剂进行沉淀过滤烘干得到替考拉宁粗品，粗 品溶解过滤经过层析，收集有效层析液，再经过脱色和纳滤，最后用 丙酮进行沉淀，得到湿品替考拉宁，内含大量的丙酮和少量水分。达托霉素(DAPTOMYCIN， CUBICIN)是自链霉菌0S.msms/7oms) 发酵液中提取得到的一个环酯肽类物质，它不仅具有新颖的化学结 构，且其作用模式也与任一已获准抗生素不同本品能在多个方面破
坏细菌细胞膜功能，由此迅速杀死革兰阳性菌。本品除能作用于大多 数临床相关革兰阳性菌外，更重要的是在体外对已呈甲氧西林(Methicillin)、万古霉素和利奈唑胺等耐药性分离菌株仍具强力活 性。万古霉素衍生物奥利万星(oritavandn)有抗VRE、耐青霉素肺炎 链球菌、MRSA和VISA菌株的活性。达巴万星(dalbavancin)是替考 拉宁类似物,这些抗生素均改善了吸收、分布、代谢和分泌等性质。 它们在生产工艺中大多会碰到类似的问题，在精制阶段均用到一些低 碳的醇类、酮类或醚类有机溶剂。专利USP 5,853,720中提到使用喷雾干燥或使用真空旋转干燥来 制备盐酸万古霉素，前者温度为进口温度115°C~130°C，出口温度为 85±5°C，后者温度为45匸 5(TC，而盐酸万古霉素具有热不稳定性， 在较高高温度下颜色会变深，杂质会增加，而且在45。C 5(TC下进行 真空干燥，残留溶剂很难达到ICH的要求，因而以上烘干工艺难以 实现产业化。目前对这类产品的干燥工艺大多数采取冷冻干燥的方 法，这种方法的优点是较好地保证了产品的稳定性，但缺点是设备投 入大、能耗高、批产量小，因而生产成本较高。发明内容为了克服上述缺陷，本发明提供了一种新型干燥方法，在常温或 低于常温下进行干燥，以使产品残留溶剂达到ICH关于原料药的有 关残留溶剂的要求。根据本发明， 一种含肽类抗生素成品千燥方法，所述方法包括以下步骤(1) 将湿的物料置于装有过滤板或丝网的料斗内，料斗上面是过滤器，向千燥密闭系统中加入氮气并隔绝空气，以使物料"沸腾"；(2) 当该系统的氧含量小于10%时，同时开启风机和冷凝器， 补充少量氮气，在进风温度为5 35°C;风量为5-100M"分钟/KG湿 品下进行冷凝并收集；(3) 当大部分溶剂被收集完时，关风机，停止氮气的加入与循 环，同时加入空气，再开启风机运行；运行至沸腾设备进出口温度差 ^rc时，再运行1小时，得到半成品；(4) 将以上得到的半成品，放入真空烘箱或双锥真空干燥器内 (要求配制高真空泵)，控制温度为25°C~35°C，控制最终真空度15Pa 150Pa,烘干时间约为6 24小时，即可得到高密度盐酸万古霉 素成品。其中，步骤(1)中氮气经过洁净处理从底部进入沸腾设备内。 所述洁净处理包括在空气洁净设备中初效过滤、中效过滤和高效过 滤。根据本发明，所述过滤板或丝网孔径为100~800目，过滤器孔径 为10 200jxm。根据本发明，所述冷凝器装有冷冻盐水。再有，本发明采用真空烘箱或双锥真空干燥器进行真空干燥。其 中，所述真空干燥的干燥温度为25 35"。所述真空干燥的真空度为 15 150Pa。所述真空干燥的烘干时间为6 24小时。此外，根据本发明，所述干燥方法还适用于含肽类抗生素成品的 干燥，比如万古霉素(Vancomycin)、盐酸万古霉素(Vancomycin Hydrochloride)、替考拉宁(Teicoplanin)、达托霉素(Daptomycin)、 达巴万星(dalbavancin)、奥利万星(oritavancin)等含肽类抗生素。实验表明，通过本发明的干燥方法所得到产品的ICH要求均小 于或等于0.5%。


图1表示本发明的干燥工艺的流程图。
具体实施方式
下面参见流程图1进一步详细说明。如图1所示，湿的物料置于 装有过滤板或丝网的料斗内，料斗上面是过滤器，干燥开始阶段，开 启氮气，将系统内空气置换，气体经过洁净处理(初效、中效和高效 过滤)从底部进入沸腾设备内，将料斗内的物料"沸腾"，溶剂随气体 进入冷凝设备内被冷凝收集于回收罐内，过程中补充少量氮气，当大部分溶剂被收集完时，关风机，同时关氮气阀3和循环阀4，开空气 进入阀2和放空阀1，再次启动风机，运行至沸腾设备进出口温度差^rc时，再运行1小时，结束。其中，工艺控制参数料斗过滤板或丝网孔径100 800目，沸腾塔内过滤器孔径l~20(^m，进气温度 5~35°C;风量5~100MV分钟/Kg湿品。将以上得到的半成品，放入真空烘箱或双锥真空干燥器内(要求 配制高真空泵)，控制干燥温度为25°C~35°C，控制干燥器的真空度 15Pa 150Pa,烘干时间约为6~24小时，即可得到盐酸万古霉素成品。 实验表明，所得到产品的ICH要求均小于或等于0.5%。过滤板或丝网孔径可根据物料的特性来选择，范围为100~800 目，空气过滤器的孔径大小可根据干粉粒径分布情况来确定， 一般范 围为l~200|im。本发明举例说明如下，但不限于下面几个例子中的工艺参数范围。实施例l在料斗中放入约含30%乙醇的盐酸万古霉素湿粉100Kg，干燥密 闭系统，打开放空阀l，开启氮气阀3和循环阀4，关空气进阀2， 当该系统内测氧电极测得氧含量小于10%时，关放空阀1，开启风机，同时开启冷凝器冷冻盐水，过程中补充少量氮气，调节风机变频器使风量保持在3000 4000 MV分钟，调节温度控制阀，控制进气温度在 20°C~25°C，运行约2小时后，收集罐内溶剂体积达到35L。关风机， 关氮气阀3和循环阀4，打开放空阀1和空气进阀2，开启风机，再运行3小时后，出口温度与进气温度差值达到rc以下，再运行l小时，取样测样品残留乙醇为0.01% (ICH要求为小于等于0.5。/。)。 实施例2在料斗中放入约含30%乙醇的盐酸万古霉素湿粉80Kg，干燥密 闭系统，打开放空阀1，开启氮气阀3和循环阀4，关空气进阀2， 当该系统内测氧电极测得氧含量小于10%时，关放空阀1，开启风机， 同时开启冷凝器冷冻盐水，过程中补充少量氮气，调节风机变频器使 风量保持在400~2400 MV分钟，调节温度控制阀，控制进气温度在 31°C~35°C，运行约3小时后，收集罐内溶剂体积达到31L。关风机， 关氮气阀3和循环阔4，打开放空阀1和空气进阀2，开启风机，再 运行3小时后，出口温度与进气温度差值达到1°C以下，再运行1小 时，取样测样品残留乙醇为0.05% (ICH要求为小于等于0.5。/。)。实施例3在料斗中放入约含30%乙醇的盐酸万古霉素湿粉90Kg，干燥密 闭系统，打开放空阀1，开启氮气阀3和循环阀4，关空气进阀2， 当该系统内测氧电极测得氧含量小于10%时，关放空阀1，开启风机， 同时开启冷凝器冷冻盐水，过程中补充少量氮气，调节风机变频器使 风量保持在5400 9000 MV分钟，调节温度控制阀，控制进气温度在 5°C~19°C，运行约3小时后，收集罐内溶剂体积达到30L。关风机，
关氮气阀3和循环阀4，打开放空阀1和空气进阀2，开启风机，再运行3小时后，出口温度与进气温度差值达到rc以下，再运行1小时，取样测样品残留乙醇为0.02% (ICH要求为小于等于0.5。/。)。 实施例4在料斗中放入约含40%丙酮的替考拉宁湿粉5Kg，干燥密闭系 统，打开放空阀1，开启氮气阀3和循环阀4，关空气进阀2，当该 系统内测氧电极测得氧含量小于10%时，关放空阀l，开启风机，同 时开启冷凝器冷冻盐水，过程中补充少量氮气，调节风机变频器使风 量保持在200-300 MV分钟，调节温度控制阀，控制进气温度在 26°C 30°C，运行约1.5小时后，收集罐内溶剂体积达到2L。关风机， 关氮气阀3和循环阀4，打开放空阀1和空气进阀2，开启风机，再运行2.5小时后，出口温度与进气温度差值达到rc以下，再运行1小时，取样测样品残留丙酮为0.06% (ICH要求为小于等于0.5M)。 实施例5在料斗中放入约含35%甲醇的达托霉素湿粉4.5Kg，干燥密闭系 统，打开放空阀l，开启氮气阀3和循环阀4，关空气进阀2，当该 系统内测氧电极测得氧含量小于10%时，关放空阀l，开启风机，同 时开启冷凝器冷冻盐水，过程中补充少量氮气，调节风机变频器使风 量保持在200~300 MV分钟，调节温度控制阀，控制进气温度在 30°C~35°C，运行约1.5小时后，收集罐内溶剂体积达到1.5L。关风 机，关氮气阀3和循环阀4，打开放空阀l和空气进阀2，开启风机， 再运行2.5小时后，出口温度与进气温度差值达到rc以下，再运行 1小时，取样测样品残留甲醇为0.09% (ICH要求为小于等于0.5%)。
实施例6将实施例1中得到的盐酸万古霉素半成品，检测水分为18.6%， 将它放入配备高真空机组的烘箱内，控制加热介质温度为25~35°C， 烘箱内真空不断下降，当烘干时间达到6小时，此时烘箱内真空度达 到150Pa，检测成品水分为4.4% (EP和USP规定盐酸万古霉素原料 药水分的合格标准为小于等于5%)，残留乙醇为0.01%。实施例7将实施例1中得到的盐酸万古霉素半成品，检测水分为18.6%， 将它放入配备高真空机组的烘箱内，控制加热介质温度为25~35°C， 烘箱内真空不断下降，当烘干时间达到24小时，此时烘箱内真空度 达到15Pa，检测成品水分为2.1% (EP和USP规定盐酸万古霉素原 料药水分的合格标准为小于等于5%)，残留乙醇为0.01%。本发明通过上面的实施例进行举例说明，但是，应当理解，本发 明并不限于这里所描述的特殊实例和实施方案。在这里包含这些特殊 实例和实施方案的目的在于帮助本领域中的技术人员实践本发明。任 何本领域中的技术人员很容易在不脱离本发明精神和范围的情况下 进行进一步的改进和完善，因此本发明只受到本发明权利要求的内容 和范围的限制，其意图涵盖所有包括在由所附权利要求所限定的本发 明精神和范围内的备选方案和等同方案。
权利要求
1、一种含肽类抗生素成品干燥方法，所述方法包括以下步骤(1)将湿的物料置于装有过滤板或丝网的料斗内，料斗上面是过滤器，向干燥密闭系统中加入氮气并隔绝空气，以使物料沸腾；(2)当该系统的氧含量小于10％时，同时开启风机和冷凝器，补充少量氮气，在进风温度为5～35℃，风量为5～100M3/分钟/Kg湿品下进行冷凝并收集；(3)当大部分溶剂被收集完时，关闭风机，停止氮气的加入与循环，同时加入空气，再开启风机运行；运行至沸腾设备进出口温度差≤1℃时，再运行1小时，得到半成品；(4)将上述半成品进行真空干燥，得到成品。
2、 如权利要求1所述的干燥方法，其中，步骤(1)中氮气经过 洁净处理从底部进入沸腾设备内。
3、 如权利要求2所述的干燥方法，其中，所述洁净处理包括在 空气洁净设备中初效过滤、中效过滤和高效过滤。
4、 如权利要求1所述的干燥方法，其中，所述过滤板或丝网孔 径为100~800目，过滤器孔径为l~200|im。
5、 如权利要求1所述的干燥方法，其中，所述冷凝器装有冷冻 盐水。
6、 如权利要求1所述的干燥方法，其中，采用真空烘箱或双锥 真空干燥器进行真空干燥。
7、 如权利要求6所述的干燥方法，其中，所述真空干燥的干燥 温度为25~35°C。
8、 如权利要求6所述的干燥方法，其中，所述真空干燥的真空 度为15 150Pa。
9、 如权利要求6所述的干燥方法，其中，所述真空干燥的烘干 时间为6 24小时。
10、 如权利要求1 9任一所述的干燥方法，其中，所述干燥方法 适用于含肽类抗生素成品的干燥，包括盐酸万古霉素、替考拉宁、达 托霉素、达巴万星、奥利万星。
全文摘要
本发明涉及一种含肽类抗生素成品的新型干燥方法，所述方法包括以下步骤(1)将湿的物料置于装有过滤板或丝网的料斗内，料斗上面是过滤器，向干燥密闭系统中加入氮气并隔绝空气，以使物料沸腾；(2)当该系统的氧含量小于10％时，同时开启风机和冷凝器，补充少量氮气，在进风温度为5～35℃，风量为5～100米³/分钟/千克下进行冷凝并收集；(3)当大部分溶剂被收集完时，关风机，停止氮气的加入与循环，同时加入空气，再开启风机运行；运行至沸腾设备进出口温度差≤1℃时，再运行1小时，得到半成品；(4)将上述半成品进行真空干燥，得到成品。本发明使产品残留溶剂达到ICH关于原料药的有关残留溶剂的要求。
文档编号F26B5/04GK101398254SQ20071016412
公开日2009年4月1日 申请日期2007年9月30日 优先权日2007年9月30日
发明者孙新强, 梁新民, 王小勇 申请人:浙江医药股份有限公司新昌制药厂