一种特拉万星侧链癸基(2‑氧代乙基)氨基甲酸9H‑芴‑9‑甲基酯的制备方法与流程

本发明属于化学药物领域，具体的涉及一种特拉万星侧链癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯的制备方法。

背景技术：

特拉万星(Telavancin)是一种脂糖肽类抗生素，被FDA批准用于治疗革兰阳性菌引起的复杂性皮肤和皮肤结构感染(complicated skin and skin structure infections,cSSSI)，此次扩大适应症用于金黄葡萄球菌引起的医院获得性细菌性肺炎(hospital-acquired bacterial pneumonia,HABP)和呼吸机相关性细菌性肺炎(ventilator-associated bacterial pneumonia,VABP)。而癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯作为侧链在特拉万星的合成中有着至关重要的作用。

WO0039156报道了特拉万星侧链：癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯的合成方法，其合成路线一：以正癸酰氯2为起始原料，先和甘氨酸甲酯盐酸盐3缩合，然后经铝锂氢还原，再上Fmoc保护，最后经氧化得到癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯1，经过4步反应合成，如图(1)所示。合成路线二：以正癸胺7为起始原料，先2,2-二甲氧基乙醛8还原胺化，然后上Fmoc保护，最后水解缩醛得到癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯1，如图(2)所示。

上述方法各有优点，然而都存在：起始原料不易获得、经济成本高，部分操作危险性高的缺陷，不利于工艺放大。因此有必要探索新型的、步骤少、成本低的癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯的合成路线。

技术实现要素：

本发明所要解决的技术问题在于提供一种特拉万星侧链癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯的制备方法，该合成方法解决了现有技术中制作原料成本高、难以获得及合成复杂等上述存在的问题。

本发明所要解决的技术问题采用以下技术方案来实现：

一种特拉万星侧链癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯的制备方法，该制备方法包括以下步骤：

(1)以正癸醇为起始原料，经氧化，得到正癸醛化合物；

(2)所得正癸醛化合物经还原胺化，得到N-正癸氨基乙醛缩二甲醇盐酸盐化合物；

(3)所得N-正癸氨基乙醛缩二甲醇化合物经过二步合成，得到癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯化合物。

本发明进一步改进在于：所述步骤(1)中，溶剂为二氯甲烷，氧化剂为2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物和次氯酸钠溶液。

本发明进一步改进在于：所述步骤(1)中，反应温度为-10～50℃。

本发明进一步改进在于：所述步骤(1)中，反应温度为0～25℃。

本发明进一步改进在于：所述步骤(2)中，溶剂为脂肪醇，催化剂为钯碳。

本发明进一步改进在于：所述步骤(2)中，溶剂为甲醇、乙醇、丙醇以及丁醇。

本发明进一步改进在于：所述步骤(2)中，反应温度为20～100℃。

本发明进一步改进在于：所述步骤(2)中，溶剂为甲醇，反应温度为40～50℃。

本发明进一步改进在于：所述步骤(3)中，包括上Fmoc保护和水解缩醛。

本发明的有益效果是：该种特拉万星侧链癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯的合成方法，以正癸醇为起始原料，先经氧化得到正癸醛，再和2,2-二甲氧基乙胺还原胺化，然后上Fmoc保护，最后水解缩醛得到癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯；其制作原料价廉、成本低、操作安全简单，应用性强，便于推广应用，具有大规模工业应用的广阔前景。

附图说明

图1为现有特拉万星侧链癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯的合成技术(一)流程示意图；

图2为现有特拉万星侧链癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯的合成技术(二)流程示意图；

图3为本发明所述特拉万星侧链癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯的合成技术流程示意图。

具体实施方式

为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体图示，进一步阐述本发明。

如图3所示，一种特拉万星侧链癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯的制备方法，该制备方法包括以下步骤：

(1)以正癸醇11为起始原料，经氧化，得到正癸醛化合物12；

(2)所得正癸醛化合物12经还原胺化，得到N-正癸氨基乙醛缩二甲醇盐酸盐化合物14；

(3)所得N-正癸氨基乙醛缩二甲醇化合物14经过二步合成，得到癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯化合物1。

其中，所述步骤(3)中，包括上Fmoc保护和水解缩醛。

具体实施方式一：

(1)正癸醛化合物12的合成

加正癸醇11(60g，380mmol)，2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)(0.5g，3mmol)和二氯甲烷(1200mL)至一个3000mL的三口瓶中,搅拌至全溶，同时冷却至0℃；在-10℃条件下，滴加7.5％次氯酸钠溶液(500g)和5％碳酸氢钠溶液(600g)，在-10℃(温度范围为-10～50℃)搅拌6h(时长范围为2～6h)；反应完毕，滴加10％亚硫酸钠溶液(600g)，分层；有机相干燥，浓缩得到淡黄色液体，即正癸醛化合物12(52g，收率88％)。

(2)N-正癸氨基乙醛缩二甲醇化合物14的合成

加正癸醛12(30g，192mmol)，2,2-二甲氧基乙胺13(20.1g，192mmol)和甲醇(300mL)到一个1L的氢化釜中，氮气保护下，在20℃搅拌2h(时长范围为1～2h)；加入5％钯碳(0.6g)，氢气压力0.5MPa，在20℃(温度范围为20～100℃)搅拌6h(时长范围为2～6h)；反应完毕，反应溶液过滤，加入盐酸，滤液减压浓缩，并经过丙酮重结晶得到淡黄色固体，即N-正癸氨基乙醛缩二甲醇化合物14(18.9g，收率35％)。

(3)癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯1的合成

a、上Fmoc保护胺

加N-正癸氨基乙醛缩二甲醇化合物14(18.9g，67mmol)，N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(11.4g，90mmol)和二氯甲烷(200mL)到一个500mL的三口瓶中，冷却至-10℃；在-10℃(温度范围为-10～-20℃)下滴加芴甲氧羰酰氯(11.6g,90mmol)和二氯甲烷(50ml)溶液，滴加完毕，在0℃(温度范围为0～30℃)搅拌4h(时长范围为2～4h)；反应完毕，滴加5％氯化氢溶液(200ml)，分层；有机相干燥，浓缩得到淡黄色液体10；

b、水解缩醛

将上述a中所得淡黄色液体10中加入二氯甲烷(300ml)，至一个500mL的三口瓶中，冷却至-10℃，在-10℃(温度范围为-10～-20℃)下滴加37％盐酸(77g,0.75mol)；滴加完毕，在10℃(温度范围为10～30℃)搅拌4h(时长范围为2～4h)；反应完毕，滴加5％碳酸氢钠溶液(300ml)；分层，有机相干燥；浓缩，正庚烷重结晶得到白色固体，即癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯(20.3g，收率82.2％)。

具体实施方式二：

(1)正癸醛化合物12的合成

加正癸醇11(60g，380mmol)，2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)(0.5g，3mmol)和二氯甲烷(1200mL)至一个3000mL的三口瓶中,搅拌至全溶，同时冷却至0℃；在0℃条件下，滴加7.5％次氯酸钠溶液(500g)和5％碳酸氢钠溶液(600g)，在0℃(温度范围为-10～50℃)搅拌5h(时长范围为2～6h)；反应完毕，滴加10％亚硫酸钠溶液(600g)，分层；有机相干燥，浓缩得到淡黄色液体，即正癸醛化合物12(52g，收率88％)。

(2)N-正癸氨基乙醛缩二甲醇化合物14的合成

加正癸醛12(30g，192mmol)，2,2-二甲氧基乙胺13(20.1g，192mmol)和乙醇(300mL)到一个1L的氢化釜中，氮气保护下，在40℃搅拌1.7h(时长范围为1～2h)；加入5％钯碳(0.6g)，氢气压力0.5MPa，在40℃(温度范围为20～100℃)搅拌3.5h(时长范围为2～6h)；反应完毕，反应溶液过滤，加入盐酸，滤液减压浓缩，并经过丙酮重结晶得到淡黄色固体，即N-正癸氨基乙醛缩二甲醇化合物14(18.9g，收率35％)。

(3)癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯1的合成

a、上Fmoc保护胺

加N-正癸氨基乙醛缩二甲醇化合物14(18.9g，67mmol)，N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(11.4g，90mmol)和二氯甲烷(200mL)到一个500mL的三口瓶中，冷却至-10℃；在-12℃(温度范围为-10～-20℃)下滴加芴甲氧羰酰氯(11.6g,90mmol)和二氯甲烷(50ml)溶液，滴加完毕，在10℃(温度范围为0～30℃)搅拌3h(时长范围为2～4h)；反应完毕，滴加5％氯化氢溶液(200ml)，分层；有机相干燥，浓缩得到淡黄色液体10；

b、水解缩醛

将上述a中所得淡黄色液体10中加入二氯甲烷(300ml)，至一个500mL的三口瓶中，冷却至-10℃，在-12℃(温度范围为-10～-20℃)下滴加37％盐酸(77g,0.75mol)；滴加完毕，在15℃(温度范围为10～30℃)搅拌3h(时长范围为2～4h)；反应完毕，滴加5％碳酸氢钠溶液(300ml)；分层，有机相干燥；浓缩，正庚烷重结晶得到白色固体，即癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯(20.3g，收率82.2％)。

具体实施方式三：

(1)正癸醛化合物12的合成

加正癸醇11(60g，380mmol)，2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)(0.5g，3mmol)和二氯甲烷(1200mL)至一个3000mL的三口瓶中,搅拌至全溶，同时冷却至0℃；在25℃条件下，滴加7.5％次氯酸钠溶液(500g)和5％碳酸氢钠溶液(600g)，在25℃(温度范围为-10～50℃)搅拌3.5h(时长范围为2～6h)；反应完毕，滴加10％亚硫酸钠溶液(600g)，分层；有机相干燥，浓缩得到淡黄色液体，即正癸醛化合物12(52g，收率88％)。

(2)N-正癸氨基乙醛缩二甲醇化合物14的合成

加正癸醛12(30g，192mmol)，2,2-二甲氧基乙胺13(20.1g，192mmol)和丙醇(300mL)到一个1L的氢化釜中，氮气保护下，在50℃搅拌1.3h(时长范围为1～2h)；加入5％钯碳(0.6g)，氢气压力0.5MPa，在50℃(温度范围为20～100℃)搅拌4.5h(时长范围为2～6h)；反应完毕，反应溶液过滤，加入盐酸，滤液减压浓缩，并经过丙酮重结晶得到淡黄色固体，即N-正癸氨基乙醛缩二甲醇化合物14(18.9g，收率35％)。

(3)癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯1的合成

a、上Fmoc保护胺

加N-正癸氨基乙醛缩二甲醇化合物14(18.9g，67mmol)，N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(11.4g，90mmol)和二氯甲烷(200mL)到一个500mL的三口瓶中，冷却至-10℃；在-17℃(温度范围为-10～-20℃)下滴加芴甲氧羰酰氯(11.6g,90mmol)和二氯甲烷(50ml)溶液，滴加完毕，在20℃(温度范围为0～30℃)搅拌2.5h(时长范围为2～4h)；反应完毕，滴加5％氯化氢溶液(200ml)，分层；有机相干燥，浓缩得到淡黄色液体10；

b、水解缩醛

将上述a中所得淡黄色液体10中加入二氯甲烷(300ml)，至一个500mL的三口瓶中，冷却至-10℃，在-17℃(温度范围为-10～-20℃)下滴加37％盐酸(77g,0.75mol)；滴加完毕，在25℃(温度范围为10～30℃)搅拌2.5h(时长范围为2～4h)；反应完毕，滴加5％碳酸氢钠溶液(300ml)；分层，有机相干燥；浓缩，正庚烷重结晶得到白色固体，即癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯(20.3g，收率82.2％)。

具体实施方式四：

(1)正癸醛化合物12的合成

加正癸醇11(60g，380mmol)，2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)(0.5g，3mmol)和二氯甲烷(1200mL)至一个3000mL的三口瓶中,搅拌至全溶，同时冷却至0℃；在50℃条件下，滴加7.5％次氯酸钠溶液(500g)和5％碳酸氢钠溶液(600g)，在50℃(温度范围为-10～50℃)搅拌2h(时长范围为2～6h)；反应完毕，滴加10％亚硫酸钠溶液(600g)，分层；有机相干燥，浓缩得到淡黄色液体，即正癸醛化合物12(52g，收率88％)。

(2)N-正癸氨基乙醛缩二甲醇化合物14的合成

加正癸醛12(30g，192mmol)，2,2-二甲氧基乙胺13(20.1g，192mmol)和丁醇(300mL)到一个1L的氢化釜中，氮气保护下，在100℃搅拌1h(时长范围为1～2h)；加入5％钯碳(0.6g)，氢气压力0.5MPa，在100℃(温度范围为20～100℃)搅拌2h(时长范围为2～6h)；反应完毕，反应溶液过滤，加入盐酸，滤液减压浓缩，并经过丙酮重结晶得到淡黄色固体，即N-正癸氨基乙醛缩二甲醇化合物14(18.9g，收率35％)。

(3)癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯1的合成

a、上Fmoc保护胺

加N-正癸氨基乙醛缩二甲醇化合物14(18.9g，67mmol)，N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(11.4g，90mmol)和二氯甲烷(200mL)到一个500mL的三口瓶中，冷却至-10℃；在-20℃(温度范围为-10～-20℃)下滴加芴甲氧羰酰氯(11.6g,90mmol)和二氯甲烷(50ml)溶液，滴加完毕，在30℃(温度范围为0～30℃)搅拌2h(时长范围为2～4h)；反应完毕，滴加5％氯化氢溶液(200ml)，分层；有机相干燥，浓缩得到淡黄色液体10；

b、水解缩醛

将上述a中所得淡黄色液体10中加入二氯甲烷(300ml)，至一个500mL的三口瓶中，冷却至-10℃，在-20℃(温度范围为-10～-20℃)下滴加37％盐酸(77g,0.75mol)；滴加完毕，在30℃(温度范围为10～30℃)搅拌2h(时长范围为2～4h)；反应完毕，滴加5％碳酸氢钠溶液(300ml)；分层，有机相干燥；浓缩，正庚烷重结晶得到白色固体，即癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯(20.3g，收率82.2％)。

本发明提供该种特拉万星侧链癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯的合成方法，制作原料价廉、成本低、操作安全简单，应用性强，便于推广应用，具有大规模工业应用的广阔前景。

以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。