一种侧链含双碘功能基团的生物可降解共聚物及其应用
【专利说明】
[00011 本发明是申请号为201510077784.2、申请日为2015年2月13日、发明名称为"一 种侧链含双碘功能基团的生物可降解聚合物及其应用"的专利的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及一种生物可降解聚合物材料及其应用，具体涉及一种侧链含双碘的生 物可降解共聚物及其应用，属于医药材料领域。
【背景技术】
[0003] 生物可降解聚合物具有非常独特的性能，例如它们通常具有良好的生物相容性， 能在体内降解，降解产物可被人体吸收或通过人体正常生理途径排出体外，而被广泛应用 于生物医学的各个领域，如手术缝合线、骨固定器械、生物组织工程支架材料、和药物控制 释放载体等。其中，合成的生物可降解聚合物由于其免疫原性较低、其性能含如降解性能和 机械性能等均可方便得到控制等而尤其受到关注。合成的生物可降解聚合物主要有脂肪族 聚酯、聚碳酸酯、聚氨基酸、聚磷酸酯、聚酸酐、聚原酸酯等。其中，聚碳酸酯如聚三亚甲基环 碳酸酯（PTMC)和脂肪族聚酯如聚乙交酯（PGA)、聚丙交酯（PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物 (PLGA)、聚己内酯（PCL)等是最常用的生物可降解聚合物，已获得美国食品药物管理部门 (FDA)的许可。
[0004] 但是，现有的生物可降解聚合物如?了1^64、？1^、？1^^和?(^等结构比较单一，缺 乏可用于修饰的官能团，往往难以满足医学需求，例如，基于这些传统生物可降解聚合物的 药物载体或是表面修饰涂层存在稳定性差的致命弱点。
[0005] 近年来，文献报道了许多不同类型的功能性生物可降解聚合物。人们尤其对含有 羟基(0H)、羧基(C00H)、氨基(NH2)、巯基(SH)等功能基团的生物可降解聚合物感兴趣，因为 带有这些功能性基团的聚合物可以直接键接一些药物，实现药物的可控持续释放;或者一 些具有生物活性的分子通过功能基团连接到聚合物上，就可以改善整个材料的生物相容性 和生物活性。功能性生物可降解聚合物通常是通过开环聚合功能性的环状单体，或通过解 保护或通过进一步修饰而得到。聚碳酸酯的生物降解产物主要是二氧化碳和中性的二元 醇，不产生酸性降解产物，其中功能性环状碳酸酯单体可以和很多环酯类单体，如乙交酯 (GA)、丙交酯(LA)、己内酯（ε-CL)等，以及其它环状碳酸酯单体共聚，得到不同性能的生物 可降解聚合物。
[0006] 现有技术中，由于在开环聚合过程中，环碳酸酯单体结构中存在易于反应的基团， 因此在由单体制备功能性环状生物可降解聚合物时，都需要通过保护和脱保护步骤，这导 致制备过程繁琐。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的是，提供一种侧链含双碘功能基团的生物可降解共聚物及其应用。
[0008] 为达到上述目的，本发明具体的技术方案为： 一种侧链含双碘功能基团的生物可降解共聚物，其含有含双碘环碳酸酯单元，由含双 碘环碳酸酯单体通过以下方式聚合得到： (1) 含双碘环碳酸酯单体与其它碳酸酯单体共聚； (2) 含双碘环碳酸酯单体与环酯单体共聚； 所述含双碘环碳酸酯单体为
所述侧链含双碘功能基团的生物可降解共聚物的分子量为3~500 kDa。
[0009] 以质量计，上述侧链含双碘功能基团的生物可降解共聚物分子链上含碘量为5%~ 65%〇
[0010] 上述技术方案中，含双碘环碳酸酯单体聚合时，以聚乙二醇、乙二醇、异丙醇或丙 炔醇为引发剂，双(双三甲基硅基)胺锌为催化剂。
[0011] 上述侧链含双碘功能基团的生物可降解共聚物由含双碘环碳酸酯单体开环均聚 聚合得到或者以聚乙二醇等为引发剂，含双碘环碳酸酯单体和其他单体进行开环共聚反应 得到。所述其他单体包括其他碳酸酯单体，比如含双硫环碳酸酯、2，4，6-三甲氧基苯甲缩醛 季戊四醇碳酸酯或者三亚甲基环碳酸酯（TMC);还包括环酯单体，比如乙交酯、己内酯（ε-CL)或丙交酯(LA)。由于碘基团不影响开环聚合，在聚合过程中无需保护和脱保护过程。含 双碘环碳酸酯单体聚合时，聚合温度为40°C，聚合时间为24~72小时。
[0012] 含双硫环碳酸酯单体为
上述含双碘环碳酸酯单体的制备方法为： (1) 将二溴新戊二醇与碘化钾溶解在丙酮中，回流条件下反应24小时，得到化合物A; 所述化合物A的化学结构式如下·
(2) 氮气气氛中，将化合物A与氯甲酸乙酯溶解在干燥过的四氢呋喃中，然后用恒压滴 液漏斗缓慢滴加三乙胺，在冰水浴中反应4小时，得到含双碘环碳酸酯化合物，其化学结构 式如下：
[0013] 上述步骤(1)、步骤(2)完成后进行提纯处理，具体为： i、 化合物A的提纯:反应结束后，抽滤反应物;再旋蒸滤液得到白色固体化合物A; ii、 含双碘环碳酸酯单体的提纯:反应结束后，过滤，滤液经旋转浓缩，再用乙醚进行重 结晶，得到白色晶体，即含双碘环碳酸酯单体。
[0014] 本发明中，以聚乙二醇为引发剂，二氯甲烷作溶剂，双(双三甲基硅基)胺锌为催化 剂，引发上述含双碘环碳酸酯单体进行开环聚合反应，形成两嵌段共聚物PEG-b-PIC;反应 式为：
还可以二氯甲烷作溶剂，双(双三甲基硅基)胺锌为催化剂，以聚乙二醇、乙二醇、异丙 醇或丙炔醇为引发剂，二氯甲烷作溶剂，双(双三甲基硅基)胺锌为催化剂，引发上述含双碘 环碳酸酯单体与其余其它碳酸酯单体进行开环共聚合反应，形成共聚物。
[0015] 还可以二氯甲烷作溶剂，双（双三甲基硅基)胺锌为催化剂，以聚乙二醇、乙二醇、 异丙醇或丙炔醇为引发剂，引发上述含双碘环碳酸酯单体与环酯单体的开环共聚合反应， 形成共聚物。
[0016] 根据本发明的方法得到的侧链含双碘功能基团的生物可降解共聚物的化学结构 式可以如下所示：
其中，Rl 选自以下基团中的一种：一CH3、一 Ofe-CH3、一 CH (CH3) 2、一CH2-CH2-CH3、一
[0017] 由本发明的环碳酸酯单体与侧链含双硫五元环功能基团碳酸酯单体开环聚合得 到的含有碘的聚合物，具有良好的生物可降解性，可以在催化量的还原剂如二硫代苏糖醇 或谷胱甘肽催化下形成稳定的化学交联，但在细胞内还原环境下会快速解交联;可以用于 制备药物载体。并且含有碘的功能生物可降解聚合物由于其具有特殊的显影效果，可用于 CT显影剂或者生物组织工程支架。上述侧链含双碘功能基团的生物可降解共聚物可以作为 造影剂，在生物体诊断过程中发挥作用。
[0018] 所以本发明请求保护上述侧链含双碘功能基团的生物可降解共聚物在制备药物 载体中的应用;所述侧链含双碘功能基团的生物可降解共聚物的分子量为3~50 kDa;所述 侧链含双碘功能基团的生物可降解共聚物分子链上含碘量为5%~65%。
[0019] 本发明请求保护上述侧链含双碘功能基团的生物可降解共聚物在制备生物组织 工程支架中的应用；所述侧链含双碘功能基团的生物可降解共聚物的分子量为5~500 kDa;所述侧链含双碘功能基团的生物可降解共聚物分子链上含碘量为35%~65%。
[0020] 本发明请求保护上述侧链含双碘功能基团的生物可降解共聚物在制备CT造影剂 中的应用;所述侧链含双碘功能基团的生物可降解共聚物的分子量为100~500 kDa;所述 侧链含双碘功能基团的生物可降解共聚物分子链上含碘量为35%~65%。
[0021] 由于上述方案的实施，本发明与现有技术相比，具有以下优点： 1.本发明首次利用含双碘功能基团的环状碳酸酯单体通过活性可控开环均聚合或与 其他碳酸酯单体、环酯单体的共聚合得到分子量可控、分子量分布较窄的生物可降解聚合 物，由于碘基团不影响环碳酸酯单体的开环聚合，因此聚合过程无需现有技术中的保护和 脱保护过程，简化了操作步骤，克服了现有技术中环碳酸酯聚合需要保护与脱保护的技术 偏见。
[0022] 2.本发明公开的环碳酸酯单体制备简单，由其可以方便的开环聚合得到生物相 容性好的包含碳酸酯链段的聚合物；该聚合物可进一步进行自组装用于控制药物释放体 系、组织工程和CT造影剂，在生物材料方面，具有良好的应用价值。
【附图说明】
[0023] 图1为实施例一中含双碘环碳酸酯单体的核磁谱图； 图2为实施例三中侧链含双碘基团的生物可降解聚合物的核磁图； 图3为实施例六中侧链含双碘基团的生物可降解聚合物的核磁图； 图4为实施例十九中侧链含双碘基团的生物可降解共聚物纳米粒子粒径分布图； 图5为实施例十九中侧链含双碘基团的碳生物可降解聚物纳米粒子细胞毒性结果图； 图6为实施例二十中侧链含双碘基团的生物可降解聚合物的细胞毒性结果图； 图7为实施例二十中生物可降解聚合物纳米粒子的透射电子显微镜(TEM)图； 图8为实施例二十五中侧链含双碘基团的生物可降解聚合物形成的靶向纳米粒子的CT 造影； 图9为实施例二十六中侧链含双碘基团的生物可降解聚合物纳米粒子通过尾静脉注射 在小鼠体内循环的CT图； 图10为实施例二十六中侧链含双碘基团的生物可降解聚合物纳米粒子通过尾静脉注 射在小鼠体内循环的CT值图； 图11为实施例二十六中侧链含双碘基团的生物可降解聚合物纳米粒子通过尾静脉注 射在小鼠体膀胱内的CT图； 图12为实施例二十六中侧链含双碘基团的生物可降解聚合物纳米粒子通过尾静脉注 射在小鼠体内的CT造影图； 图13为实施例二十七中侧链含双碘基团的生物可降解聚合物PEG-b-PIC的CT图片。
【具体实施方式】
[0024]下面结合实施例和附图对本发明作进一步描述： 实施例一含双碘环碳酸酯单体(IC)的合成：
1、 二溴新戊二醇（20 g，76.4 mmol)溶在300 mL丙酮中完全溶解，加入碘化钾（25.3 g，152.4 mmol)，避光冷凝回流反应24小时。反应物抽滤除去生成的溴化钾，然后旋转蒸发 得白色固体为化合物A，产率:97.5%; 2、 在氮气保护下，化合物A(5 g，14.0 mmol)溶于干燥过的THF(150 mL)中，搅拌至完全 溶解。接着冷却到〇°C，加入氯甲酸乙酯（2.81 mL，29.5 mmol)，然后逐滴加入Et3N(4.1 mL， 29.5 mmol)。待滴加完毕后，该体系在冰水浴条件下继续反应4h。反应结束后，过滤掉产生 的Et3N · HC1，滤液经旋转浓缩，最后用乙醚进行重结晶，得到白色晶体，即含双碘碳酸酯单 体(IC)，产率:32%。
[0025] 附图 1 为上述产物IC的核磁图谱，1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.62 (s，4H)， 4.43 (s,纽）。1(：的元素分析为：C: 18.43 %，Η: 2.05 %，0: 12.62 %(理论：C: 18.85 %，Η: 2.09 %，0: 12.56 %，1:66.49%)，质谱:MS: 381.2(理论分子量：382)。
[0026] 实施例二含双碘环碳酸酯单体(IC)的合成： 1、 二溴新戊二醇（20 g，76.4 mmol)溶在300 mL四氢呋喃中完全溶解，加入碘化钠 (25