侧链c-3位改造的紫杉烷类似物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种紫杉醇类似物及其合成方法。特别是设及一种侧链C-3 ^N位改 造的紫杉烧类似物及其制备方法。 技术背景
[0002] 紫杉醇（Paclitaxol，商品名化xol)是从红豆杉属（Taxus)植物中分离提取的一 种具有独特抗癌活性的新型抗癌药。其结构如下：
它的结构新颖、作用机制独特、活性强、作用广谱，经临床证明紫杉醇是治疗乳腺癌、子 宫癌、膜腺癌和结肠癌等多种癌症的特效药。已于1992年年底被美国抑A正式批准为治疗 卵巢癌和子宫癌的新药上市，是目前国际上公认的最好的抗肿瘤药物之一。但是，很少有紫 杉醇类似物对肝癌治疗文献的报道，并且它的自然含量低、限制采集、水溶性极低，还存在 一系列耐药性、毒副作用等问题。因此我们实验室根据文献查阅设计合成了紫杉醇及其类 似物用于对人体肝癌细胞活性的研究，且W含量较高的紫杉烧二祗成分（Taxoids)为前体 半合成紫杉醇及其衍生物解决资源短缺和改进其综合性能。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的之一在于提供一系列侧链C-3改造的紫杉烧类似物。
[0004] 本发明的目的之二在于提供该类似物的制备方法。
[0005] 为达到上述目的，本发明采用如下反应合成路线：
其中：a-j中的R为：甲基苯基、苯基、漠苯基、嚷吩基、苯并四氨巧喃基、甲氧基苯基、 氣苯基、四甲基苯基、糞基、对硝基苯基、巧喃基、=氣甲苯基、哇P林基、甲哇P林基、化晚基等。
[0006] 根据上述反应合成路线，本发明采用如下技术方案： 一种侧链C-3位改造的1-去径基己卡亭VI紫杉烧，其特征在于该类似物的结构式为：
其中：R为：甲基苯基、苯基、漠苯基、嚷吩基、苯并四氨巧喃基、甲氧基苯基、氣苯基、 四甲基苯基、糞基、对硝基苯基、巧喃基、S氣甲苯基、哇嘟基、甲哇嘟基或化晚基；Ri为：氨 或乙酷基。
[0007] -种制备上述的侧链C-3位改造的1-去径基己卡亭VI紫杉烧的方法，其特征在 于该方法的具体步骤为： a. 将原料I-去径基己卡亭VI与水合阱按1:300~400的摩尔比溶于质量百分比浓度 为95%的酒精中，室溫下揽拌15~18小时；调节体系的抑值为6~7,乙酸乙醋萃取，有机 相经干燥，去除溶剂得粗产物；该粗产物经分离纯化，得无色透明晶体4, 7, 9, 10, 13-五去 乙酷基-1-去氧己卡亭VI，即化合物2,其结构式为：
b. 将步骤a所得化合物2和2,2-二甲氧基丙烷按1:2.5~3.0的摩尔比溶于二氯甲 烧溶剂中，再加入催化量的蒙脱±K10,在30~50乂溫度下揽拌至反应完全；除去催化剂和 溶剂后，该粗产物经分离纯化，得白色固体7, 13-去乙酷基-9, 10-0-异亚丙基-1-去氧己 卡亭VI，即化合物3,其结构式为： C.在惰性气体保护下，-25°C溫度下，将原料1-去径基己卡亭VI和Red-Al红侣按 1. 0: (1. 2~1. 3)的摩尔比溶于四氨巧喃中，加入，TLC跟踪反应结束，饱和酒石酸钟钢巧灭， 乙酸乙醋萃取，无水硫酸钢干燥，减压蒸除溶剂，粗产物经分离提纯得白色固体13-去乙酷 基己卡亭VI，即化合物4,其结构式为：
d. 惰性气氛保护下，冰水浴下，将苯异丝氨酸和二氯亚讽按1:2. 5~3. 0的摩尔比溶于 无水甲醇中，过夜反应，蒸出溶剂，乙酸乙醋和水萃取，取有机相干燥后旋干，经分离提纯， 得甲醋化中间体；冰水浴下，将该甲醋化中间体化合物和横酷氯按1:2. 5~3. 0的摩尔比溶 于四氨巧喃和饱和碳酸氨钢溶液混合溶液中，室溫下揽拌反应至反应结束，蒸除四氨巧喃， 经乙酸乙醋萃取、干燥后，蒸除溶剂，得粗产物；该粗产物经分离提纯得产物3-横酷基苯异 丝氨酸甲醋，其结构式为
e. 惰性气体保护下，将化合物3-横酷基苯异丝氨酸甲醋、2-甲氧基丙締和催化剂对 甲苯横酸化晚盐按1: (3.0~3.2) :(0.2~0.4 )的摩尔比溶于重蒸的甲苯中，IOCTC下揽 拌两个小时；乙酸乙醋萃取，无水硫酸钢干燥，减压蒸除溶剂；粗产物经分离提纯得淡黄色 油状液体（4S，5R)-3-横酷基-2-(4-异丙基）-4-苯基-5-恶挫嘟簇酸甲醋，其结构式为：
f. 将步骤e所得化合物（4S，5R) -3-横酷基-2- (4-异丙基）-4-苯基-5-恶挫嘟簇 酸甲醋加入无水甲醇中，加入化OH水溶液，其中（4S，5R) -3-横酷基-2- (4-异丙基）-4-苯 基-5-恶挫嘟簇酸甲醋与化OH的摩尔比为1:1. 2~1. 3,室溫下揽拌化；反应结束后，减压蒸 除溶剂，用无水乙酸萃取，取下层水相，调节抑=2~3,出现大量白色固体，用乙酸乙醋萃取， 有机层用无水硫酸钢干燥，去除溶剂得粗产物；将化合物3或化合物4、该粗产物、二环己 基碳二亚胺（DCC)和二甲氨基化晚（DMAP)按 1.0: (2.0~2. 2): (3.0~3. 3): (1.0~1.2) 的摩尔比溶于甲苯中，90°C下揽拌反应至反应结束，过滤除去不溶固体，有机相用乙酸乙 醋稀释，干燥，去除溶剂，得粗产物；该粗产物经分离纯化得白色固体7-去乙酷基-13-(4S，5R) -3 ^横酷基-2 ^ (4-异丙基）-4 ^苯基-5 ^恶挫嘟-9, 10-0-异亚丙基-1-去 氧己卡亭VI，即化合物8a-e，其结构式为：
；或13- (4S，5R) -3 ^横酷基-2 ^ (4-异丙基）-4 ^苯基-5 ^恶挫嘟-1-去氧己卡亭VI，即化合 物IOa-j，其结构式为
g. 将化合物8a-e或化合物lOa-j溶于甲酸中，室溫下反应至反应结束，混合液用饱和 碳酸氨钢溶液巧灭，乙酸乙醋稀释，无水硫酸钢干燥，去除溶剂得粗产物，该粗产物经分离 提纯得最终产物3' -N-横酷基-7, 9, 10-去乙酷基-1-去径基己卡亭VI，即化合物9a-e; 或3' -N-横酷基-1-去径基己卡亭VI，即化合物lla-j。
[0008] -种上述的侧链C-3位改造的1-去径基己卡亭VI紫杉烧在制备抗肝癌药物中的 应用。
[0009] 本发明的1-去径基己卡亭VI紫杉烧在其13位引入各种取代基，保留紫杉烧类的 环骨架和必要的官能团，丰富了该类化合物，所得化合物具有天然紫杉醇的抗癌生物活性， 且在降低天然紫杉醇的毒副作用方面具有一定的应用前景，同时也为研究运类化合物的活 性构效关系鉴定了非常有意义的基础。
【具体实施方式】
[0010] 实施例一：制备化合物3' -N-对甲苯横酷-7, 9, 10-去乙酷基-1-去径基己卡亭 VI的制备方法，该化合物的结构式为：
A. 1-去径基己卡亭VI1 (419mg, 0.6mmol)溶于20血95%酒精中，加入10血 水合阱，室溫下揽拌15小时。用0.2N稀盐酸中和，乙酸乙醋萃取，有机相用饱和食盐水 洗=次，无水硫酸钢干燥，减压蒸除溶剂。粗产物用甲醇和正己烧重结晶，得无色透明晶体 7, 9, 10, 13-四去乙酷基-1-去氧己卡亭VI2为227mg，产率为87%; B. 化合物2(239mg, 0. 5mmol)溶于18血二氯甲烧和1. 5血甲醇，完全溶解后再 加入2, 2-二甲氧基丙烷（0.4血，2.0mmol),揽拌均匀，再加入MontK10为24mg,室溫 下揽拌0.5小时；减压蒸馈除去低沸点的溶剂，较多的乙酸乙醋溶解后，抽滤除去MontKlO 固体粉末，滤液水洗数次，无水硫酸钢干燥，减压蒸馈除去溶剂。粗产物用乙酸乙醋重结晶， 得7, 13-二去乙酷基-9, 10-0-异亚丙基-1-去氧己卡亭VI3为236mg，产率为92%; C. 将原料苯异丝氨酸（5) (100mg, 0.5mmol)溶于3ml的无水甲醇中，成保护，0 乂下加入SOClz(92mg, 0.76mmol)0. 05ml,过夜反应。用饱和碳酸氨钢泽灭反应，去除 溶剂，水相用乙酸乙醋萃取=次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗3次，无水Na2S〇4干 燥，减压蒸除溶剂得甲醋化中间体110mg;将甲醋化中间体化合物溶于THFQOmL)和饱和 碳酸氨钢溶液（10血）混合溶液中，0 °C下加入对甲基苯横酷氯（226. 3mg, 1.19mmol) 2. 5eq，室溫下揽拌化。TLC跟踪至反应结束，减压蒸除THF，水相用乙酸乙醋萃取3次，合 并有机相，有机相用饱和食盐水洗3次用无水Na2S〇4干燥，减压蒸除溶剂；粗产物经柱层析 纯化(石油酸：乙酸乙醋=3:1)的白色固体产物136mg(6曰)，产率为82%; Ihnmr(500MHz,CDCI3) 5(卵m) : 2. 35(S,3H)，3. 26 化/=4. 3Hz, 1H)，3. 78(S,甜)，4. 36-4. 38 (m, 1H), 4. 87 (dd, /= 2. 3 9.8Hz, 1H), 5. 60 (d, /= 9.8Hz, IH), 7.11 (d, /= 8.0Hz, 2H), 7.14 (d, /= 4.5Hz, IH), 7.16 (d, /= 2.0 Hz, IH), 7.20 (s, IH), 7.21 (d, / = 2.4Hz,IH), 7.29 (s,IH), 7.55 (d, / = 8. 3 Hz, 2H);"c-NMR(125MHz，CDCI3) 5 (卵m): 21.41，53. 24，59.02，74. 23，126.85， 126.99, 127.83, 128.42, 129.31, 137.36, 137.51, 143.16, 172.47. D.将化合物6a溶于20mL重蒸的甲苯中，加入催化量的对甲苯横酸化晚盐（9. 5mg, 0.03mmol)0.1eq，和 4-甲氧基丙締（0.1 血，0.08mmol)3. 0eq，N2保护，100乂 下揽拌 两个小时。用饱和碳酸氨钢泽灭反应，乙酸乙醋萃取3次，合并有机相，有机相用饱和食盐 水洗3次，无水Na2S〇4干燥，减压蒸除溶剂；粗产物经柱层析纯化(石油酸：乙酸乙醋=5:1) 得淡黄色油状液体123mg(7a)，产率为81%。
[0011]Ihnmr (500MHz,CDCI3) 5 (卵m):1. 79 (S, 3H), 1.87 (S, 3H), 2. 32 (S, 甜)，3. 70 (S,甜)，4. 52 化 / = 5. 2Hz, 1H)，5. 20 化 / = 5. 3 Hz, 1H)，7. 04 化 /= 8.0 Hz, 2H), 7. 17扣/ = 7.3 Hz, 3H), 7.23 (d, /= 7.5 Hz, 2H), 7.38 (d, /=8. 2Hz, 2H); "C-NMR (125 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 21.40，26.90，28.96，52.60， 65.18, 81.71, 100.38, 127.54, 127.59, 127.95, 128.36, 129.03, 137.80, 137.93, 143. 14，170. 38， E.将化合物7a用于8血的无水甲醇中，加入4血化OH溶液，室溫下揽拌化。反应 结束后，减压蒸除溶剂，用2mL无水乙酸萃取，取下层水相，加入3N盐酸调节PH=2 (出现大 量白色固体)，用乙酸乙醋萃取3次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗3次，无水化S04干 燥。将压蒸除得产物。将所得产物，化合物3(75. 19mg, 0. 13mmol),DCC巧4. 37mg, 0. 26 mmol).DMAP(16.Img, 0. 13mmol)溶于5mL的甲苯中，90 °C下揽拌两个小时。TLC跟踪 反应结束，过滤除去不溶固体，有机相用乙酸乙醋稀释，饱和食盐水洗3次，用无水Na2S〇4干 燥，减压蒸除溶剂；粗产物经柱层析纯化(石油酸：乙酸乙醋=1:1)的白色固体100mg(8a)， 产率为80%。
[0012]iRNMR巧 00MHz,CDCI3) 5 (ppm): 1.09 化 /= 12.0Hz, 1H)，1.24 (S,甜)， 1.27 (S, 3H), 1.53 (S,6H), 1.80 (S, 3H), 1.84 (S, 3H), 1.85 (S,6H), 1.92 (S, 3H), 1.99(d, /=8.6Hz, 1H), 2.05(s,1H),2.35(s,3H),2.56-2.62 (m, 1H), 2.67(d,/=5.5Hz, 1H),4.07(d,/=8.3Hz, 1H),4.28-4.31 (m, 2H),4.50(d,/=6.3Hz, 1H), 4.58(d,J= 9.9Hz, 1H),4.88(d,J= 8.9Hz, 1H),5.01 (d,J= 9.9Hz, 1H), 5.11(s, 1H),5.23 (d, /=6.3Hz, 1H),5.77 (m, 1H), 6.00 扣 / = 8.8 Hz, 1H), 7.06 (d, /= 8.0 Hz, 2H), 7. 17(d, /=7.4 Hz, 2H), 7. 23 扣 / = 6.8 Hz, 3H), 7. 39 (d, / = 8. 2 Hz, 2H), 7.46 扣/ =7. 7 Hz, 2H), 7.60 扣 /= 7.4 Hz, 1H), 8. Ol 化 /= 7.8 Hz, 2H); "C-NMR (125 MHz, CDCls) 5 (ppm) : 12. 95, 14. 21, 15. 20, 21. 44, 21. 76, 24. 94, 25. 62, 26. 58, 26. 87, 27. 00, 27.12, 28.95, 29.69, 31.91, 33.93, 36.70, 38.57, 41.92, 42.25, 47.78, 60.39, 65.37, 71.67, 72.00, 72.13, 74.33, 76.28, 81.13, 82.03, 83.68, 84.47, 100.69, 107.46, 127.60, 127.87, 128.09, 128.47, 128.60, 129.06, 129.52, 79, 133.37, 133.62, 137.40, 137.70, 138.97, 143.21, 164.96, 169.31, 170.22. F.将化合物8a溶于4mL的甲酸中，室溫下反应地，混合液用饱和碳酸氨钢溶液巧灭，TLC跟踪反应结束，混合液用乙酸乙醋稀释，饱和碳酸氨钢和饱和食盐水分别洗3次，无水 Na2S〇4干燥，减压蒸除溶剂，粗产物经薄层层析分离得白色固体30mg(9a)，产率为50%。
[0013] Ihnmr (500 MHz, CDCU S (卵m) : l. 11 (s,抓，（?), l.27(s,抓，（?), 1.74 (S, 3H,邸3)，1.81 (S, 3H,邸3)，1.83-1.86 (S, 1H), 1.91化/=7.4 Hz, 1H), 2.01 (s, 3H, CH3), 2.11 (s, 2H), 2.29 (s, 3H, CH3), 2.64-2.72 (m, 1H), 2.85-2.89 (m, 1H), 3.32 (d, /=4.5 Hz, 1H) , 3.54 (d, /= 20.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 4.13 (d,J=11.6 Hz, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.24 (d,J=11.7 Hz, 1H), 4. 31 (d, /=9.2Hz, 1H), 4.66 (S, 2H), 4. 73 (S, 1H), 5.02 (d, /=9.7Hz, 1H), 5.07-5.10 (m, IH), 5.82 (s, IH), 5.92 (d, J= 8.6Hz, IH), 6.20 (d , J= 9.8 Hz, IH)，6. 98 (d, / =8. 2 Hz, 2H)，7. 07-7. 09 (m, 4H)，7. 42扣/ = 7.8Hz, 3H)，7.46 (d, /= 8.2 Hz, 2H), 7. 55扣/ = 7.4 Hz, IH), 8.16 (d, / = 7.4 Hz, 2H); "CNMR (125 MHz,CDCI3)5 (卵m) : 14. 19，14. 21，16. 03，20. 36，21. 06，21. 36， 22.69, 25.57, 26.13, 27.23, 29.66, 29.70, 31.92, 32.10, 32.86, 33.31, 37.76, 42.46, 45.13, 47.47, 59.34, 60.45, 65.13, 69.30, 71.06, 71.51, 72.46, 72.60, 74.48, 75.00, 75.89, 78.91, 126.86, 127.08, 127.76, 128.28, 128.50, 129.81, 130.07, 133.41, 134.62, 136.12, 137.32, 139.48, 143.21, 165.56, 170.19, 171.28, 171.35, 172.21. HR-MS:calcdforCs化sNOieS([M+ 化]+)，996. 3447，found996. 3459。
[0014] 实施例二：制备化合物3' -N-苯横酷-7, 9, 10-去乙酷基-I-去径基己卡亭VI的制备 方法，该化合物的结构式为： 方法同实施示例一：
6b:iRNMR (500MHz'CDCls) 5 (ppm) : 3. 24 (s,IH), 3. 77 (s, 3H), 4. 38 (d,J= 2. 3Hz,IH), 4.91 (dd, /=2.3 9.6Hz,IH), 5.58 (d, /=9.8Hz, IH), 7. 14-7. 15 (m, 2H)，7. 20 扣 / = 3. 3Hz, 3H)，7. 33 扣 / = 7.8Hz, 2H)，7. 44 扣 / =8. 0Hz,IH), 7.67 (d, /= 7. 2Hz, 2H); "C-NMR(125MHz,CDCI3) 5 (卵m): 22. 10， 27.79, 52.93, 59.42, 67.61, 68.66, 74.44, 107.87, 126.83, 126.91, 128.27, 128.64, 132.23, 137.35, 140.54, 172.39. 7b:iHNMR(500MHz,CDCI3) 5 (卵m) : 3. 24 (s,IH)，3. 77 (s, 3H)，4. 38 (d, /= 2. 3Hz,IH), 4.91 (dd, /= 2.3 9.6Hz, IH), 5.58 (d, / = 9.8Hz,IH), 7. 14-7. 15 (m, 2H), 7.20 扣 / = 3.3Hz, 3H), 7.33 (t, / = 7.8 Hz, 2H), 7.44 (t, /=8. 0Hz,IH), 7. 67 (d, /= 7. 2Hz, 2H); "C-NMR(125MHz,CDCI3) 5 (卵m): 27.03, 28.84, 52.64, 65.17, 81.74, 102.55, 127.44, 127.65, 128.12, 132.28, 137.59, 140.77, 170.38, 8b:iRNMR(500MHz,CDCI3) 5 (ppm) :I. 09 扣 / = 13. 0Hz,IH)，I. 23 (s, 3H)， 1.26 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.86 (s,6H), 1.94 (s, 3H), 2.05 (s,IH), 2.32-2.39 (m, IH), 2.56-2.62 (m,IH), 2.67 (s,IH), 4.06 (d, / = 7.9Hz, IH), 4.29 (d, / = 5.6Hz, 2H), 4.51 (d,J =5.2Hz,IH), 4.57 (d, /= 9.4Hz, IH), 4.88 (d, /= 8.4Hz,IH), 5.00 (d, / = 9.3Hz,IH), 5.12 (s, IH), 5.26 (d, / = 5.0 Hz, IH), 5.76 (s, IH), 6.00 (s, IH), 7.04 (d, /= 14.7 Hz,IH), 7.15 (d, / = 6. 2 Hz, 2H), 7.18-7.23 (m, 2H), 7. 24-7. 27 (m, 2H)，7. 39-7. 42 (m, 2H)，7. 44-7. 50 (m, 3H)，7. 60 (d, / =6. 2Hz,IH),8.Ol(d, /=7.OHz, 2H); "c-NMR(125MHz,CDCI3) 5(卵m): 12. 95，15. 24， 21.76, 24.9