本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种脒类化合物的制备方法。
背景技术：
脒类化合物作为一类非常重要的含氮化合物，其常见于有机合成化学，基于脒类母核结构的生物活性小分子已被广泛应用于生物，药物和材料等领域。特别的对于取代的脒，由于缺电子官能团的引入，使得此类结构在药物化学和配体化学中表现出特定性质。比如，基于N-磺酰基脒化合物的磺胺脒和磺胺吡啶钠，是一类常见的治疗肠胃病医药；N-酰基脒结构可以作为重要的过渡金属配体应用于多种催化反应(参见Organometallics 2016,35,1906-1915)；而N-膦酰基脒类化合物也有着潜在的生物活性(参见Bioorg.Med.Chem.Lett.2010,20,541–545)。
对于此类脒的合成，传统的合成方法主要包括：(1)在强碱的作用下，亲核试剂与氰胺的亲核反应(参见Chem.Commun.1998,609-610)；(2)在强脱水剂的作用下，酰胺与胺的反应(参见Tetrahedron 2010,66,1208–1214)；(3)硫代酰胺与磺酰基叠氮的偶联反应(参见Chem.Commun.2013,49,10242-10244)；(4)格氏试剂或有机锂试剂与碳二酰亚胺的亲核反应(参见J.Org.Chem.1986,51,1997-2004)。近年来，过渡金属催化的多组分反应也为脒类化合物的合成提供了一条新的途径。Chang和成江分别报道了利用Cu催化的“Click”反应和卡宾与异腈的偶联反应生成烯酮亚胺中间体，再进一步与胺反应得到脒类化合物(参见J.Am.Chem.Soc.2005,127,2038-2039；Chem.Commun.2015,51,16645-16647)。
然而上述方法缺点是：(1)底物需要预官能团化，如酰胺、硫代酰胺及氰胺需要提前制备；(2)反应条件苛刻，需要用到强碱、强脱水剂及格氏试剂等对反应体系要求较严格的反应物，而且格氏试剂或有机锂试剂对水和氧气较为敏感，不宜储存；(3)反应的底物普适性有限，比如格氏试剂与碳二酰亚胺的反应及Chang报道的Cu催化的三组分反应，仅对特定的反应底物适用；(4)原子经济性较差，成江等人利用对甲苯磺酰腙类化合物作为卡宾前体，要离去较大官能团。
技术实现要素：
本发明提供一种从简单易得的碳二酰亚胺和芳基硼酸出发，以过渡金属铑作为催化剂，催化碳二酰亚胺与芳基硼酸的反应得到对应的脒类化合物。该反应经过过渡金属铑催化过程，并能以相对较高的产率得到各种不同取代的脒类化合物。相比其他合成方法：该反应所需的反应底物碳二酰亚胺和芳基硼酸都是常用的有机合成原料，易于制备，并且部分原料已被商业化；不需要添加强氧化剂等特殊的添加剂，原子经济性高，环境友好；底物普适性好，可以制备芳基/芳基取代、芳基/烷基取代等各种类型的脒化合物。
本发明的技术方案如下：
一种制备式(I)所示化合物的方法，
其中，
R1选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、-CO-R5、-SO2-R6或-PO-(OR7)2；
R2选自芳基、杂芳基、烷基、环烷基；
R3选自芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基；
R5、R6、R7独立的选自烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基；
包括：
将式(V)所示化合物与式(IV)所示化合物在铑催化剂的催化下、在惰性气氛下反应得到式(I)所示化合物，
R3B(OH)2 (IV)
R1-NCN-R2 (V)
其中，
R1、R2和R3的定义同式(I)。
根据本发明，所述惰性气氛优选为氮气。所述反应在溶剂下进行。
根据本发明，所述式(V)所示化合物可以由式(II)所示化合物和式(III)所示化合物反应得到。
R1-N3 (II)
R2-NC (III)
其中，
R1和R2的定义同式(I)。
优选地，所述式(II)所示化合物和式(III)所示化合物的反应在铑催化剂的催化下进行。更优选在惰性气氛(例如氮气)下，在溶剂中反应得到式(V)所示化合物。
优选地，上述式(II)所示化合物和式(III)所示化合物反应得到的产物可以不经分离直接与式(IV)进行反应得到式(I)化合物。
根据本发明，式(I)所示化合物通过如下方法获得：
将式(II)所示化合物与式(III)所示化合物在铑催化剂的催化下在惰性气氛下反应得到式(V)所示化合物，之后不经分离，直接将上述得到的产物与式(IV)所示化合物在铑催化剂的催化下在惰性气氛下反应得到式(I)所示化合物：
其中，
R1、R2和R3的定义同式(I)。
根据本发明，所述芳基可以是取代或未取代的芳基；所述杂芳基可以是取代或未取代的具有至少一个杂原子(如氮、氧或硫)的芳基；所述芳香基和杂环芳香基上可带有一个或多个取代基，对取代基的位置没有特别限制，邻位、间位、对位均可；所述取代基不以任何方式限定，常见的取代基例如烷基、烷氧基、胺基、硝基、氰基、酰胺基、酯基、醛基、酮羰基和卤原子等；当具有多取代基时，这多个取代基可以相同或不同，相邻的两个取代基可以相互独立或成环。
根据本发明，所述烷基可以是取代或未取代的一级、二级或三级烷基；所述取代基不以任何方式限定，常见的取代基例如烷基、芳基、烷氧基、胺基、硝基、氰基、酰胺基、酯基、醛基、酮羰基和卤原子等；当具有多取代基时，这多个取代基可以相同或不同，相邻或相近的两个取代基可以相互独立或成环。
根据本发明，所述环烷基可以是取代或未取代的环烷基；所述环烷基上可带有一个或多个取代基，对取代基的位置没有特别限制，邻位、间位、对位均可；所述取代基不以任何方式限定，常见的取代基例如烷基、烷氧基、硅氧基、胺基、硝基、氰基、酰胺基、酯基、醛基、酮羰基和卤原子等；当具有多取代基时，这多个取代基可以相同或不同，相邻或相近的两个取代基可以相互独立或成环。
根据本发明，所述烯基可以是取代或未取代的烯基，对取代基的位置和数量没有特别的限制，一个、二个、三个均可，顺式和反式均可。所述取代基不以任何方式限定，常见的取代基例如烷基、芳基、烷氧基、胺基、硝基、氰基、酰胺基、酯基、醛基、酮羰基和卤原子等；当具有多取代基时，这多个取代基可以相同或不同，相邻或相近的两个取代基可以相互独立或成环。
根据本发明，所述炔基可以是取代或未取代的炔基；所述取代基不以任何方式限定，常见的取代基例如烷基、芳基、烷氧基、胺基、硝基、氰基、酰胺基、酯基、醛基、酮羰基和卤原子等；当具有多取代基时，这多个取代基可以相同或不同，相邻或相近的两个取代基可以相互独立或成环。
根据本发明，所述烷基优选指具有1～10个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基上的取代基优选为烷基、芳基、烷氧基、胺基、硝基、氰基、酰胺基、酯基、醛基、酮羰基或卤原子，更优选卤原子，例如氟、氯、溴，所述烷基例如为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、苄基、卤代C1-10烷基，更优选三氟甲基。
根据本发明，所述烷氧基优选指具有1～10个碳原子的烷基氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基。
根据本发明，所述的环烷基指饱和或不饱和的单环或多环碳环基团，所述环烷基优选含有3-20个原子，更优选3-10个原子，例如环己烷基。所述环烷基上的取代基优选为烷基、烷氧基、胺基、硝基、氰基、酰胺基、酯基、醛基、酮羰基、或卤原子等。
根据本发明，所述烯基优选指具有2-10个碳原子的直链或支链烯基，所述烯基上的取代基优选为烷基、芳基、烷氧基、胺基、硝基、氰基、酰胺基、酯基、醛基、酮羰基、或卤原子，更优选卤原子，例如氟、氯、溴，所述烯基例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、己烯基、苯基乙烯、卤代C2-10烯基。
根据本发明，所述炔基优选指具有2-10个碳原子的直链或支链炔基，所述炔基上的取代基优选为烷基、芳基、烷氧基、胺基、硝基、氰基、酰胺基、酯基、醛基、酮羰基或卤原子，更优选卤原子，例如氟、氯、溴，所述炔基例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、异戊炔基、己炔基、苯基乙炔、卤代C2-10炔基。
根据本发明，所述芳基优选为单环或双环的芳基，更优选为6-14个碳原子的芳基，例如苯基或萘基。所述芳基上的取代基优选为烷基、烷氧基、硝基、氰基、酰胺基、酯基、醛基、酮羰基或卤原子，更优选卤代烷基，例如三氟甲基。
根据本发明，所述杂芳基中的杂原子可以为一个、两个、三个或四个。所述杂芳基优选含有5-30个原子，更优选6-20个原子，例如为噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、恶唑基、噻唑基、异恶唑基、异噻唑基、恶唑啉基、噻唑啉基、吡啶基、吡喃基、噻喃基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、哌嗪基、氮杂卓基、氧杂卓基、硫杂卓基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、苯丙异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、咔唑基、蝶啶基、嘌呤基、氮杂菲基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基等。所述杂芳基上的取代基优选为烷基、烷氧基、硝基、氰基、酰胺基、酯基、醛基、酮羰基或卤原子，更优选卤代烷基，例如三氟甲基。
根据本发明，所述胺基为-NR1R2，R1和R2相同或不同，彼此独立地选自H、烷基或芳基，所述胺基例如选自N-甲基胺基、N-苯基胺基、N，N-二甲基胺基、N，N-二苯基胺基、N-甲基-N-苯基胺基等。
所述酰胺基为-NH-CO-R3，其中R3为H、C1-10烷基、芳基，例如R3可为甲基、乙基、丙基或丁基等。
根据本发明，所述酯基为-COO-R4，其中R4为H、C1-10烷基、芳基，例如R4可为甲基、乙基、丙基或丁基等。
根据本发明，所述酮羰基为-CO-R5，其中R5为H、C1-10烷基、芳基，例如R5为甲基、乙基、丙基或丁基等。
根据本发明，所述卤原子是指氟、氯、溴或碘原子等。
根据本发明，所述铑催化剂可用商品化试剂，可以是铑、铑盐或者铑与含膦配体、含氮配体、含氧配体、含硫配体或者烯基配体等配体组成的配合物，优选但不限于下列集合中的一种：铑碳，(1,5-环辛二烯)氯化铑二聚体，三苯基膦氯化铑，二聚合羟基(1,5-环辛二烯)铑，乙酰丙酮(1,5-环辛二烯)铑，羰基双(三苯基膦)氯化铑。其催化用量优选在基于所述式(II)化合物的0.001-5％当量的范围内，更优选在0.1-5％当量的范围内，还优选0.05-0.1％当量的范围内。
根据本发明，所述溶剂为1,4-二氧六环或其他有机溶剂，优选但不限于下列集合中的一种或者若干种的混合物：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基正丁基醚、甲醇、乙醇、异丙醇、苯、甲苯、乙腈、硝基甲烷、戊烷、己烷等。
根据本发明，反应物优选的投料摩尔比为：
式(II)化合物:式(III)化合物＝1.1:1～1.5:1；式(III)化合物:式(IV)化合物＝1:2～1:3；式(V)化合物:式(IV)化合物＝1:2～1:3。
根据本发明，所述反应的反应温度和反应时间根据不同的原料略有不同，式(II)化合物与式(III)化合物的反应温度通常为-10℃至100℃，优选25℃至70℃，反应时间一般在2-24小时，优选4-18小时。式(V)化合物与式(IV)化合物的反应温度通常为80至150℃，优选100至140℃，还优选110至130℃。反应时间一般为2-24小时，优选4-18小时。若需要加热，可采用油浴(例如硅油、石蜡油等)或者其他加热方式。
根据本发明，所述方法还包括浓缩步骤。优选地，所述浓缩过程可采用常压蒸馏、减压蒸馏等方法。
根据本发明，所述方法还包括纯化步骤。优选地，所述纯化过程是通过柱层析、减压蒸馏和/或重结晶等方式得到纯净的产物。更优选地，所述纯化过程是经过柱层析后再进行减压蒸馏得到纯化后的产物。
本发明的方法实现了以简单的碳二酰亚胺(式(V)化合物)和芳基硼酸(式(IV)化合物)为原料，利用对水氧有较好稳定性的过渡金属铑在一定反应条件下经过催化过程，并以相对较高的产率得到不同取代的脒类化合物，底物普适性好。同时，本发明还通过叠氮(式(II)化合物)、异腈(式(III)化合物)和芳基硼酸(式(IV)化合物)为原料，利用对水氧有较好稳定性的过渡金属铑在一定反应条件下经过连续两次的催化过程，并以相对较高的产率得到不同取代的脒类化合物，底物普适性好。和现有方法相比，本发明具有下列优势：
1、本发明所涉及的反应过程简洁，两步反应过程中仅需要相同的金属催化剂，不再需要其他特殊的添加剂，如氧化剂等。
2、本发明所涉及的反应原料简单易得，反应以叠氮、异腈和芳基硼酸为底物，相比于其他复杂的底物来说，该反应可以一次性得到相应的脒类化合物。
3、发明方法所涉及的反应对官能团具有较好的容忍性和普适性，所属异腈可以是烷基、芳基，所属芳基硼酸可以是普通芳环或芳杂环取代基。
具体实施方式
如上所述，本发明公开了一种制备式(I)所示化合物的方法，包括：
其中，
R1选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、-CO-R5、-SO2-R6或-PO-(OR7)2；
R2选自芳基、杂芳基、烷基、环烷基；
R3选自芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基；
R5、R6、R7独立的选自烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基；
将式(V)所示化合物与式(IV)所示化合物在铑催化剂的催化下在惰性气氛(例如氮气)下反应得到式(I)所示化合物。
根据本发明，所述式(V)所示化合物可以由式(II)所示化合物和式(III)所示化合物反应得到：
其中，
R1和R2的定义如上述所述。
优选地，所述式(II)所示化合物和式(III)所示化合物的反应在铑催化剂的催化下进行。更优选在惰性气氛(例如氮气)下，在溶剂中反应得到式(V)所示化合物。
优选地，上述式(II)所示化合物和式(III)所示化合物反应得到的产物可以不经分离直接与式(IV)进行反应得到式(I)化合物。
根据本发明，式(I)所示化合物通过如下方法获得：
其中，R1、R2和R3的定义如上所述；
将式(II)所示化合与式(III)所示化合物在铑催化剂的催化下在惰性气氛下反应得到式(V)所示化合物，之后不经分离，将上述产物直接与式(IV)所示化合物在铑催化剂的催化下在惰性气氛下反应得到式(I)所示化合物。
如前所述，本发明的反应对官能团具有很好的容忍性。
本发明通过下述实施例进行详细说明。但本领域技术人员了解，本发明并不局限于此，任何在本发明基础上做出的改进和变化，都在本发明的保护范围之内。
实施例1N-苯甲酰基-N’-叔丁基苯基脒的制备
化学名称：N-苯甲酰基-N’-叔丁基苯基脒
分子式：C18H20N2O
方法一：
向10ml反应瓶中依次加入Rh(cod)(acac)(3.1mg,0.01mmol)，苯硼酸(49mg,0.40mmol)，K3PO4(22mg,0.02mmol),1,4-二氧六环(2ml),搅拌5min后，再使用注射器加入N-苯甲酰基-N’-叔丁基碳二酰亚胺(40mg,0.20mmol)，于110℃反应14h。反应完全后，体系减压浓缩溶剂，残余物经过快速柱色谱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，得到白色固体44mg，产率78％。
方法二：
向10ml反应瓶中依次加入Rh(cod)(acac)(3.1mg,0.01mmol)，1,4-二氧六环(2ml)，搅拌5min后，再使用注射器加入苯甲酰基叠氮(33mg,0.22mmol)，叔丁基异腈(16mg,0.20mmol)，于室温下反应2h后再加入苯硼酸(49mg,0.40mmol),K3PO4(22mg,0.1mmol)，于110℃下反应14h反应完全后，体系减压浓缩溶剂，残余物经过快速柱色谱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，得到白色固体20mg，产率35％。
所得化合物的表征数据如下：
MSm/z(ESI+):281[M+H]+
1H NMR(400MHz,cdcl3)δ8.11(d,J＝7.4Hz,2H),7.59–7.27(m,8H),5.25(s,1H),1.58(s,9H).
实施例2-49
实施例2-14采用与实施例1中方法一同样的方法制备，具体的原料配比见表1。
表1实施例2-14的反应温度及具体原料配比
实施例15-49采用与实施例1中方法二同样的方法制备，具体的原料配比见表2。
表2实施例15-49的反应温度及具体原料配比
实施例1-49的产物名称、收率和表征结果列于表2中。
表2实施例1-49的产物信息及表征