专利名称：新的尿苷肽类抗生素及其作为抗结核病药物的用途的制作方法
技术领域：
本发明属于医药化学领域，具体涉及一类新的可作为细菌抑制剂的化合物，特别涉及一类具有抗菌活性的尿苷肽类抗生素及其制备方法，以及此类化合物在作为药物特别是作为抗菌药物例如抗结核病药物方面的应用。
背景技术：
结核病(TB)是由结核分枝杆菌引起的传染性疾病，近年来其流行重新加重。我国是全球22个TB高负担国家之一，患病率高，耐药率也高。据世界卫生组织(WHO)统计，我国约5. 5亿人感染了结核菌，其中耐药患者超过40万，是世界上新增结核病例最多、多药耐药结核病发生率最高的国家之一。因此，TB重新成为全球、特别是我国十分关注的公共卫生和社会问题。目前，临床广泛使用的抗TB药物仍然是上世纪70年代前研发的药物，如异 烟肼(INH)、利福平(RFP)、吡嗪酰胺和乙胺丁醇等，因其有效的抗TB作用一直是临床TB治疗的一线用药。然而，由于此类药物的长期使用以及TB患者的用药疗程长等缘故，已不可避免地产生了日趋严重的耐药问题；同时这些药物还存在肝肾功能损伤、胃肠道反应等毒副作用，部分限制了此类药物的临床使用。尤其我国是一个TB高发国家，面临的问题更加严峻。自上个世纪七十年代中期，RNA聚合酶抑制剂——利福平成功用于临床以来，近40年来没有一种专门用于TB治疗的药物开发成功；也未见新结构骨架的抗结核候选物出现。因此，研究新靶点、新作用机制或新化学实体的抗TB新药，以克服“TB治疗药物的耐药”这一全球性难题，近年来已成为全球科学家研究的重点与热点之一。人们已经获得并表征了一种具有抗结核分支杆菌活性的尿苷肽类抗生素Sansanmycin,在本文中可缩写为SSA。例如文献(Yunying Xie, etal.A New NucleosidyI-peptide Antibiotic，Sansanmycin，The Journal ofAntibiotics. 2007, 60 (2) : 158-161)中详细公开了 SSA这种尿苷肽类抗生素的制备、结构分析、表征以及对某些细菌(例如结核分支杆菌、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌)的抗菌活性。Sansanmycin的化学结构式如下
权利要求
1.式I化合物
2.根据权利要求I的化合物，其中R1选自Ch烷基-CH4烷基-O-CH4烷基-S (0) 2_、苯基-S (0) 2_、苯基-C (0) _、C1^6烷基_、苯基-Cm烷基_，其中所述烷基和苯基各自独立地任选被1-2个选自下列的取代基取代1 素、C^4烧基_、C^4烧基_0_。
3.根据权利要求I至2任一项的化合物，其中R2选自氢、Cy烷基-C(O)-。
4.根据权利要求I至2任一项的化合物，其中R3选自氢、Cy烷基-C(O)-。
5.根据权利要求I至2任一项的化合物,其中R4选自氢、C1^4烧基。
6.根据权利要求I至2任一项的化合物，其选自
7.制备权利要求I至6任一项所述化合物的方法，其包括以下步骤 a)在溶剂中，在碱存在下，使SSA与酸酐反应，得到式I化合物；或者b)在溶剂中，在碱存在下，使SSA与选自下列的化合物反应=CV6烷基-C(O)-卤素、C^6烧基-0-C (0) - 1 素、C卜6 烧基-S (0) 2- 素、芳基-S (0) 2- 素、芳基-C (0) - 1 素、Cト6 烧基_齒素、芳基_(^_6烧基-齒素，得到式I化合物。
8.—种药物组合物，其包含权利要求I至6任一项所述化合物，以及任选的ー种或多种药学可接受的载体或赋形剂。
9.权利要求I至6任一项所述化合物在制备用于治疗和/或预防哺乳动物感染性疾病的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及一类新的尿苷肽类抗生素及其作为抗结核病药物的用途。该尿苷肽类抗生素为式I化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物，其中各符号如说明书所述。本发明还公开了式I化合物的制备方法，包含它们的药物组合物，以及它们作为抗感染性疾病的药物的用途。本发明化合物具有有效的抗菌效果特别是抗结核分支杆菌感染的效果。
文档编号C07K1/113GK102827247SQ201210172768
公开日2012年12月19日 申请日期2012年5月29日 优先权日2011年6月14日
发明者陈汝贤, 宋丹青, 李阳彪, 解云英, 许鸿章, 俞莹 申请人:中国医学科学院医药生物技术研究所