专利名称：糖肽抗生素衍生物的制作方法
人们不断地需求新的改进的抗生素、特别是用于治疗人类疾病的抗生素。对于改进的抗生素而言，其中一些目标是提高效价、扩大抑菌谱、增强体内效力和改进药物性质。
在寻找新的抗生素时，只要有可能，总是尝试对已知的抗生素进行结构修饰。由于糖肽抗生素具有很复杂的结构，因此即使进行很小的改变都是困难的，而且难以预测这些改变将在抗微生物特性和生理特性方面产生的效应。因此，修饰已知抗生素的方法和用这样的方法制备的新的活性衍生物仍是十分重要的。
近来已制得糖肽类万古霉素A51568A、A51568B、M43A和M43D的N-烷基和N-酰基衍生物(美国专利第4639433、4643987和4698327号)。这些化合物中的一些显示出微生物学活性，包括对耐万古霉素分离菌的活性，Nicas等人，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，33(9)1477-1481(1989)。此外，欧洲专利申请说明书第0435503号(1993年7月3日出版)描述了一些A82846糖肽类、因子A、B和C的N-烷基和N-酰基衍生物。
本发明的式I化合物是新的糖肽类抗生素。这些新化合物是已知的糖肽抗生素的衍生物，所述已知的糖肽抗生素包括万古霉素(美国专利3067099)；A82846A，A82846B和A82846C(美国专利5312738，欧洲专利说明书256071A1)；PA-42867因子A、C和D(美国专利4946941和欧洲专利说明书231111A2)；A83850(美国专利第5187082号)；阿伏霉素(美国专利3338786和美国专利4322343)；类放线菌素(也称作K288)(J.Antibiotics Series A14141(1961)；helevecardin(Chem.Abstracts 11017188(1989)和日本专利申请86/157397)；galacardin(Chem.Abstracts 11017188(1989)和日本专利申请89/221320)；和M47767(欧洲专利说明书339982)。本文参考引用了以上所列描述这些糖肽的文献。
肠球菌是重要的人类的病原菌。由肠球菌导致的感染一般难于治疗。糖肽类例如万古霉素和teicoplanin在治疗由于肠球菌所致的感染中已成为重要的治疗剂。但近来已分离出耐万古霉素和teicoplanin的肠球菌Enterococcus faecium和E.faecalis的菌株，Leclercq等人，“在Enterococcus faecium中对万古霉素和Teicoplanin的质粒媒介抗性”，The New England Journal ofMedicine，319(3)157-161(1988)，和Uttley等人，“耐万古霉素肠球菌”，Lancet，157-58(1988)。还发现了所述分离菌对其它抗生素是耐药性的。最近的调查发现，美国医院中7.9％的肠球菌现在是耐万古霉素的，“耐万古霉素的医院肠球菌”，Morbidity andMortality Weekly Report，42(30)597-598(1993)。除对革兰氏阳性菌的广泛活性外，许多本发明糖肽化合物还显示出对耐万古霉素分离菌的增强的抗微生物活性。
本发明提供式I化合物及其盐，所述式I化合物如下 式中X和Y各自独立地为氢或氯；R是氢，4-表-vancosaminyl，actinosaminyl或ristosaminyl；R1是氢或甘露糖；R2是-NH2，-NHCH3或-N(CH3)2；R3是-CH2CH(CH3)2，[对羟基，间氯]苯基，对-鼠李糖-苯基，或[对-鼠李糖-半乳糖]苯基，[对-半乳糖-半乳糖]苯基，[对-CH3O-鼠李糖]苯基；R4是-CH2(CO)NH2，苄基，对羟基苯基，或(对羟基，间氯)苯基；R5是氢，或甘露糖；R6是4-表-vancosaminyl，L-acosaminyl，L-ristosaminyl，或L-actinosaminyl；R7是C2-16链烯基，C2-12炔基，C1-12烷基-R8，卤代-C1-12烷基，C2-6链烯基-R8，C2-6炔基-R8，C1-12烷基-O-R8，并与R6的氨基相连；R8选自下列基团a)未取代的或被一个或多个独立地选自下列的取代基取代的多环芳基(i)羟基，(ii)卤素，(iii)硝基，(iv)C1-6烷基，(v)C1-6链烯基，(vi)C1-6炔基，(vii)C1-6烷氧基，(viii)卤代-C1-6烷基，(ix)卤代-C1-6烷氧基，(x)C1-6烷氧羰基，(xi)苄氧羰基，(xii)被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素或硝基取代的苄氧羰基，(xiii)式-S(O)n′-R9基团，其中n′是0-2，R9是C1-6烷基，苯基，或被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素或硝基取代的苯基，以及(xiv)式-C(O)N(R10)2基团，其中每个R10取代基独立地为氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基，苯基，或被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素或硝基取代的苯基；b)未取代的或被一个或多个独立地选自下列的取代基取代的杂芳基(i)卤素，(ii)C1-6烷基，(iii)C1-6烷氧基，(iv)囟代-C1-6烷基，(v)卤代-C1-6烷氧基，(vi)苯基，(vii)苯硫基，(viii)被卤素、C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基、C1-6烷氧基或硝基取代的苯基，(ix)C1-6烷氧羰基，(x)苄氧羰基，(xi)被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素或硝基取代的苄氧羰基，(xii)如上定义的式-S(O)n’-R9基团，(xiii)如上定义的式-C(O)N(R10)2基团，和(xiv)噻吩基；c)下式基团 式中A1是-OC(A2)2-C(A2)2-O-，-O-C(A2)2-O-，-C(A2)2-O-，或-C(A2)2-C(A2)2-C(A2)2-C(A2)2-，以及每个A2取代基独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C4-10环烃基；d)下式基团 式中p为1至5，和R11独立地选自(i)氢，(ii)硝基，(iii)羟基，(iv)卤素，(v)C1-8烷基，(vi)C1-8烷氧基(vii)C9-12烷基，(viii)C2-9炔基，(ix)C9-12烷氧基，(x)被C1-3烷氧基、羟基、卤代-C1-3烷氧基或C1-4烷硫基取代的C1-3烷氧基，(xi)C2-5链烯氧基，(xii)C1-13炔氧基，(xiii)卤代-C1-6烷基，(xiv)卤代-C1-6烷氧基，(xv)C2-6烷硫基，(xvi)C2-10链烷酰氧基，(xvii)羧基-C2-4链烯基，(xviii)C1-3烷基磺酰氧基，(xix)羧基-C1-3烷基，(xx)N-[二(C1-3)烷基]氨基-C1-3烷氧基，(xxi)氰基-C1-6烷氧基，和(xxii)二苯基-C1-6烷基，但条件是若R11是C1-8烷基、C1-8烷氧基或卤素，p必须是大于或等于2，或者若R7是C1-3烷基-R8，则R11不是氢、C1-8烷基，C1-8烷氧基或卤素；e)下式基团 式中q为0至4，R12独立地选自(i)卤素，(ii)硝基，(iii)C1-6烷基，(iv)C1-6烷氧基，(v)囟代-C1-6烷基，(vi)囟代-C1-6烷氧基，(vii)羟基，和(viii)C1-6烷硫基；r是1至5，但条件是q和r之和不大于5，Z选自(i)一个单键，(ii)未取代的或被羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的二价C1-6烷基，(iii)二价C2-6链烯基，(iv)二价C2-6炔基，或(v)式-(C(R14)2)s-R15-或-R15-(C(R14)2)s-基团，式中s是0-6，每个R14取代基独立地选自氢、C1-6烷基或C4-10环烃基，和R15选自-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-SO2-O-，-C(O)-，-OC(O)-，-C(O)O-，NH-，-N(C1-C6烷基)-，和-C(O)NH-，-NHC(O)-，N＝N，R13独立地选自(i)C4-10杂环基，(ii)杂芳基，(iii)未取代的或被C1-6烷基取代的C4-10环烃基，或(iv)未取代的或被1至5个独立地选自下列的取代基取代的苯基囟素、羟基、硝基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、囟代-
C1-3烷氧基、卤代-C1-3烷基、C1-3烷氧基苯基、苯基、苯基-C1-3烷基、C，6烷氧基苯基、苯基-C1-3炔基和C1-6烷基苯基；f)未取代的或被一个或多个独立地选自下列的取代基取代的C4-10环烃基(i)C1-6烷基，(ii)C1-6烷氧基，(iii)C1-6链烯基，(iv)C1-6炔基，(v)C4-10环烃基，(vi)苯基，(vii)苯硫基，(viii)被硝基、卤素、C1-6链烷酰氧基或环烷氧羰基取代的苯基，和(ix)式-Z-R13代表的基团，式中Z和R13的定义同上；和g)下式基团 式中A3和A4各自独立地选自(i)一个键，(ii)-O-(iii)-S(O)t-，其中t为0至2，(iv)-C(R17)2-，式中每个R17取代基独立地选自氢、C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基，或者所带的两个R17取代基一同构成0，(v)-N(R18)2，式中每个R18取代基独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基、C4-10环烃基、苯基、被硝基、卤素、Cl-6链烷酰氧基取代的苯基，或者所带的两个R18取代基一同构成C4-10环烃基，R16是如上定义的R12或R13，和u是0-4。
本发明的另一个方面涉及用于治疗易感细菌感染的组合物，它包括式I化合物和可接受的药用载体。用式I的组合物治疗易感细菌感染的方法也是本发明的一部分。
本文所述的烷基取代基指给定长度的取代的或未取代的、直链的或支链的烃。术语“链烯基”指给定长度的取代的或未取代的直链或支链链烯基。“炔基”一词指给定长度的取代的或未取代的直链或支链炔基。
本文所述的烷氧基取代基代表通过氧桥相连的烷基。术语“链烯氧基”代表给定长度的与氧原子相连的链烯基。
术语“多环芳基”指稳定的饱和或不饱和、取代或未取代的9至10元有机稠合双环，稳定的饱和或不饱和、取代的或未取代的12至14元有机稠合三环，或稳定的饱和或不饱和、取代或未取代的14至16元有机稠合四环。所述双环可以有0至4个取代基，三环可以有0至6个取代基，四环可以有0至8个取代基。典型的多环芳基包括芴基、萘基、蒽基、菲基、亚联苯基和芘基。
术语“杂芳基”代表具有选自S、O和N的杂原子的稳定的饱和或不饱和、取代或未取代的4至7元有机单环，具有1至2个选自S、O和N的杂原子的稳定的饱和或不饱和、取代或未取代的9至10元有机稠合双环，或具有选自S、O和N的杂原子的稳定的饱和或不饱和、取代或未取代的12至14元有机稠合三环。所述这些环中的氮和硫原子可任选地被氧化，而且氮杂原子可任选地被四级化。所述单环可以有0至5个取代基，双环可以有0至7个取代基，三环可以有0至9个取代基。典型的杂芳基包括喹啉基，哌啶基，噻吩基，胡椒基，氧杂芴基，吡啶基和苯并噻吩基等。
术语“C4-10环烃基”包括具有4至10个碳原子的取代基，例如环丁基，环戊基，环己基和环庚基，所述取代基可以是未取代的或被取代基例如烷基和苯基取代的。这个术语还包括C5至C10环烯基，例如环戊烯基和环己烯基。术语“C4-10环烃基”还包括二环的和三环的环烃基，例如二环戊基，二环己基，二环庚基和金刚烷基。
术语“链烷酰氧基”代表通过氧桥相连的链烷酰基，这些取代基可以是给定长度的取代的或未取代的直链或支链基团。
术语“氰基-C1-6烷氧基”代表具有1至6个碳原子的连有氰基的取代的或未取代的直链或支链烷氧基。
术语“二价C1-6烷基”代表具有1至6个碳原子的未取代的或取代的直链或支链二价烷基。典型的二价C1-6烷基包括亚甲基，1，2-亚乙基，1，2-亚丙基，异亚丙基，亚丁基，异亚丁基，仲亚丁基，叔亚丁基，亚戊基，新亚戊基和亚己基。所述的二价C1-6烷基可以被取代基例如烷基、烷氧基和羟基取代。
术语“二价C2-6链烯基”代表具有2至6个碳原子的直链或支链二价链烯基。典型的二价C2-6链烯基包括乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基等。
术语“二价C2-6炔基”代表具有2至6个碳原子的直链或支链二价炔基。典型的二价C2-6炔基包括乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基等。
术语“卤素”代表氯，氟，溴或碘。
术语“卤代-C1-6烷基”代表具有1至6个碳原子且每个碳上连有0至3个卤原子的直链或支链烷基。典型的卤代-C1-6烷基包括氯代甲基，2-溴甲基，1-氯异丙基，3-氟丙基，2，3-二溴丁基，3-氯异丁基，碘代叔丁基，三氟甲基等。
术语“囟代-C1-6烷氧基”代表具有1至6个碳原子且每个碳原子连有0至3个卤原子的直链或支链烷氧基。典型的卤代-C1-6烷氧基包括氯代甲氧基，2-溴乙氧基，1-氯异丙氧基，3-氟丙氧基，2，3-二溴丁氧基，3-氯异丁氧基，碘代叔丁氧基，三氟甲氧基等。
术语“杂环基”包括具有3至10个环原子并含有选自氧、硫和氮的杂原子的饱和基团，例如哌嗪基，吗啉代，哌啶基，甲基哌啶基，氮杂环丁烷基和吖丙啶基。
本发明包括由式I代表的化合物的盐。尽管本发明化合物一般来讲是中性的，但可以具有足够酸性的基团、足够碱性的基团或具有这两类功能基团，因此能与任何无机碱以及无机和有机酸反应生成药学上可接受的盐。
用在本文中的术语“药学上可接受的盐”指对生物基本无毒的上述式I化合物的盐。典型的药学上可接受的盐包括通过将本发明化合物与药学上可接受的无机酸或有机酸或无机碱反应制得的那些盐。这样的盐称作酸加成盐和碱加成盐。
通常用于形成酸加成盐的酸是无机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等，和有机酸，例如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸等。这样的药学上可接受的盐的实例有硫酸盐，焦硫酸盐，硫酸氢盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐，磷酸盐，磷酸一氢盐，磷酸二氢盐，偏磷酸盐，焦磷酸盐，氯化物，溴化物，碘化物，乙酸盐，丙酸盐，癸酸盐，辛酸盐，丙烯酸盐，甲酸盐，异丁酸盐，己酸盐，庚酸盐，丙炔酸盐，草酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，辛二酸盐，癸二酸盐，富马酸盐，马来酸盐，丁炔-1，4-二酸盐，己炔-1，6-二酸盐，苯甲酸盐，氯苯甲酸盐，甲基苯甲酸盐，二硝基苯甲酸盐，羟基苯甲酸盐，甲氧基苯甲酸盐，邻苯二甲酸盐，磺酸盐，二甲苯磺酸盐，苯基乙酸盐，苯基丙酸盐，苯基丁酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，g-羟基丁酸盐，乙醇酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，丙磺酸盐，萘-1-磺酸盐，萘-2-磺酸盐，扁桃酸盐等。优选的药学上可接受的酸加成盐是与无机酸例如盐酸和氢溴酸形成的盐和与有机酸例如马来酸、乙酸和甲磺酸形成的盐。
碱加成盐包括衍生自无机碱的那些盐，所述无机碱为例如氨或者碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等。因此可用于制备本发明的盐的碱包括氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化铵，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钙，碳酸钙等。特别优选钾盐和钠盐形式。
应当明白的是，形成任何本发明的盐的一部分的特定的抗衡离子并不关健，只要该盐作为整体是药学上可接受的而且该抗衡离子不会使所述盐作为整体产生不需要的品质。
本发明化合物由式II化合物来制备，式II如下 式II化合物的定义见表1。
表1式II化合物a
a用于式II化合物中的缩写是actin＝actinosaminyl；acos＝acosaminyl；4-epi＝4-表-vancosaminyl；gal＝半乳糖基；keto＝4-酮-vancosaminyl；man＝甘露糖；rha＝鼠李糖基；rha-gal＝鼠李糖基-半乳糖基；risto＝ristosaminyl；van＝vancosaminyl.
在本发明的优选实施方案中，式I化合物由A82846抗生素(A82846A，A82846B和A82846C)和PA-42867-A来制备。在更优选的实施方案中，本发明化合物由A82846B(“A82846B衍生物”)来制备。A82846B由式中取代基为如下定义的式I化合物来表示R是4-表-vancosaminyl，R1是氢，R2是NHCH3，R3是CH2CH(CH3)2，R4是CH2-(CO)NH2，R5是氢，R6是4-表-vancosaminyl以及X和Y是Cl。在式I的R7位具有取代基的本发明的A82846B衍生物在本文中以“R7-A82846B”的方式列入表中。例如，化合物“苯基苄基-A82846B”在式I的R7位具有苯基苄基取代基。
优选的式I化合物包括R7是-(C1-12烷基)-R8、更优选-CH3-R8并且R8是未取代的多环芳基的那些A82846B衍生物。其中，更优选萘基甲基-A82846B，苊基甲基-A82846B和芴基甲基-A82846B。
优选的式I化合物还包括R7是-(C1-12烷基)-R8、更优选CH3-R8而且R8是未取代的杂芳基或被卤代苯基取代的杂芳基的那些A82846B衍生物。其中，更优选(1-氧杂)芴基甲基-A82846B，氯苯基苯并噁唑甲基-A82846B和苯基噻吩基甲基-A82846B。
优选的式I化合物还包括R7是-(C1-12烷基)-R8、更优选-CH3-R8而且R8是下式基团的那些A82846B衍生物 式中p是1，R11选自C2-5链烯氧基，卤代-C1-6烷氧基，C2-10链烷酰氧基，被C1-4烷硫基取代的C1-3烷氧基和二苯基-C1-6烷基。其中，三氟甲氧基苄基-A82846B、二苯基甲基苄基-A82846B、丙硫基乙氧基苄基-A82846B、乙酰氧基苄基-A82846B、壬酰氧基苄基-A82846B和四氟乙氧基苄基-A82846B是更优选的。
优选的式I化合物还包括R7是-(C1-12烷基)-R8、更优选CH3-R8而且R8是下式基团的那些A82846B衍生物 式中q是1至5；r是1；Z选自一个单键，二价-C1-6烷基，二价-C2-6链烯基和-R15-(C(R14)2)s，其中R15选自-O-，-S-，-SO2-和-OC(O)-，每个R14取代基是氢，以及s是0或1；以及R13选自C4-10环烃基，苯基和被硝基、卤素、C1-10烷基、C1-10烷氧基或卤代-C1-3烷基取代的苯基。在这组化合物中，更优选氯苯基苄基-A82846B，苯基苄基-A82846B，苄基苄基-A82846B，甲基苯基苄基-A82846B，戊基苯基苄基-A82846B，甲氧基苯基苄基-A82846B，戊氧基苯基苄基-A82846B，硝基苯氧基苄基A82846B，氟苯基苄基-A82846B，苯基乙炔基苄基-A82846B，苯氧基苄基-A82846B，苄氧基苄基-A82846B，硝基苯基苄基-A82846B，氯苯氧基苄基-A82846B，氯苄氧基苄基-A82846B，丁基苯氧基苄基-A82846B，三氟甲基苯氧基苄基-A82846B，二氯苯氧基苄基-A82846B，硝基苄氧基苄基-A82846B，苯甲酰氧基苄基-A82846B，环己氧基苄基-A82846B，环己酰氧基苄基-A82846B，苯硫基苄基-A82846B，氯苯基磺酰基苄基-A82846B，环己基苄基-A82846B，环己基乙氧基苄基-A82846B，氯苯氧基硝基-苄基-A82846B，苄基甲氧基苄基-A82846B，氯苯氧基硝基-苄基-A82846B，苯氧基甲氧基苄基-A82846B，苯甲酰氧基二甲氧基苄基-A82846B，环己酰氧基二甲基苄基-A82846B，三氟甲基苯基苄基-A82846B，丁基苯硫基苄基-A82846B和溴苯基苄基-A82846B。
优选的式I化合物还包括R7是-(C1-12烷基)-R8、更优选-CH3-R8而且R8是被C4-10环烃基取代的C4-10环烃基的A82846B衍生物。在这组化合物中，更优选环己基环己基甲基-A82846B和丁基环己基甲基-A82846B。
由A83850A或A83850B制备的式I化合物可以由这些化合物的还原形式来制备。化合物A83850A或A83850B的还原形式按照美国专利第5187082号中所述的方法制备，本文参考引用了这篇文献。
本发明化合物按下述方法制备使式II化合物与醛反应生成中间产物席夫碱，随后将其用金属硼氢化物还原得到期望的N-烷基胺。
在制备本发明化合物的第一个方法(以下称方法A)(见实施例1和2中所述)中，生成席夫碱的反应在以下条件下进行在惰性气氛例如氮气或氩气下，在极性溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)或甲醇(MeOH)、或极性溶剂的混合物如二甲基甲酰胺和甲醇的混合物中，以及温度在约25℃至约100℃。反应最好在二甲基甲酰胺和甲醇的混合物中或在甲醇中于约60-70℃的温度进行30分钟至2小时。然后将中间产物席夫碱最好不经分离还原成相应的N-烷基衍生物。席夫碱的还原可以用化学还原剂例如金属硼氢化物如硼氢化钠或氰基硼氢钠来完成。还原反应可以在极性有机溶剂例如二甲基甲酰胺、甲醇或极性溶剂的混合物如二甲基甲酰胺和甲醇的混合物中进行。还原反应可以在约25-100℃的温度进行1至5小时。还原反应最好用过量的氰基硼氢钠在二甲基甲酰胺和甲醇的混合物中或在甲醇中于约60℃至约70℃进行1至2小时。方法A对于苯甲醛类是优选的。
在制备本发明化合物的第二个方法(以下称方法B)(见实施例3中所述)中，生成席夫碱的反应在以下条件下进行1至5小时在惰性气氛例如氮气或氩气下，在还原剂氰基硼氢钠存在下，在极性溶剂例如二甲基甲酰胺、甲醇、或极性溶剂的混合物如二甲基甲酰胺和甲醇的混合物中，以及在约25℃至约100℃温度下。反应最好在二甲基甲酰胺和甲醇的混合物中于约60-70℃的温度进行1至2小时。方法B对于非苯甲醛类是优选的。
在制备本发明化合物的第三个方法(以下称方法C)(见实施例4中所述)中，生成席夫碱的反应在以下条件下进行a)在惰性气氛例如氮气或氩气下，b)在还原剂例如金属硼氢化物存在下，最优选氰基硼氢钠，或者在均相或多相催化氢化剂例如Crabtree催化剂、Wilkinson催化剂、钯/炭、铂/炭或铑/炭存在下，c)在极性溶剂例如二甲基甲酰胺、甲醇或极性溶剂的混合物如二甲基甲酰胺和甲醇的混合物中，以及d)在约25℃至约100℃的温度下。反应最好在约60℃至约70℃的温度在甲醇中进行。使反应持续约20至约28小时，这时将反应混合物调至约pH7.5至约pH10，优选约pH9.0。所述pH调节将反应终止。由于产物在一定程度上可溶于极性溶剂中，因此可将反应的溶剂换成醇例如乙醇、丁醇或异丙醇、优选异丙醇，以使产物沉淀。由于用此方法提供的产物产量增加，方法C是本发明的优选的方法。此反应方案的另一个优点是优选的产物(在式II化合物中的R1所表示的糖的氨基被取代的产物)与其它产物(在式II化合物的R和/或R3所表示的取代基的氨基被取代的产物)的比率增大。通过使反应进行长时间例如20至28小时，将在式II化合物中的R和R3所示位置被单取代的产物转化成双取代形式，使该优选的单取代的衍生物较易于分离。
得自方法A、B或C的反应产物可以通过制备反相HPLC用WatersC18 Nova-Pak柱纯化，用紫外光(UV；235mm或280mm)检测。通常使用30分钟的梯度溶剂体系，它包括在时间＝0分钟时的95％水性缓冲剂/5％CH3CN至在时间＝30分钟时的20％水性缓冲剂/80％CH3CN，其中的水性缓冲剂或者是TEAP(用磷酸调至pH＝3的0.5％含水三乙胺)或者是TFA(0.1％三氟乙酸总浓度)。
反应混合物和最终纯化的产物的HPLC分析可以用Waters C18MicroBonda-Pak柱(通常为3.9×300mm钢柱)或Waters Nova-pakC18 RCM柱(8×100mm)用UV(235nm或280nm)检测来完成。通常使用30分钟的梯度溶剂体系，它包括在时间＝0分钟时的95％水性缓冲剂/5％CH3CN至在时间＝30分钟时的20％水性缓冲剂/80％CH3CN，其中的水性缓冲剂或者是TEAP(用磷酸调至pH＝3的0.5％含水三乙胺)或者是TFA(0.1％三氟乙酸总浓度)。
该醛与式II化合物的比率和反应条件决定该反应的产物。单取代的衍生物是式II中的R1位的氨基的氢原子被一个上面所列的用于式I的取代基置换的那些衍生物。当用上述的方法A或B时，在式II化合物中的R1位的氨基糖的氨基被单取代的衍生物的生成反应最好使用稍微过量的醛、较短的反应时间和较低的温度。如上所述，方法C有助于生成单取代的衍生物。单取代的衍生物是优选的。大量过量的醛有助于生成式II化合物的双取代的和三取代的衍生物。双取代的衍生物是在式II中的两个位置的氢原子被还原的醛部分置换的衍生物，所述这两个位置选自在式II中的R3位的氨基和式II中的R或R1所代表的氨基糖的氨基。三取代的衍生物是在选自式II中的R3位的氨基和R或R1所代表的氨基糖的氨基的三个位置的氢原子被还原的醛部分置换的衍生物。
已制得并作为式I化合物的例证的化合物的实例列于表2A和2B中。表2A列出了通过将醛与糖肽A82846B反应制得的化合物。表2A列出了在A82846B化合物的4-表-vancosaminyl-O-葡萄糖基二糖的4-表-vancosaminyl糖的氨基上的侧链取代。所列的所有化合物均为单取代的衍生物。
表2B列出了通过将醛与除A82846B外的多种糖肽抗生素反应制备的那些化合物。表2B的化合物在式II中的R1所代表的氨基糖的氨基上被所列的侧链单取代。所列的所有化合物均为单取代的衍生物。
表2A
表2A
表2A
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表2A
表2A
表2A
表2A<
<p>表2A
表2B
式I化合物具有抗革兰氏阳性病原菌的体外和体内活性。式I化合物抑制某种细菌的最低抑制浓度(MIC)见表3。该MIC用标准的肉汤微稀释测定法(broth micro-dilution assay)测定。
表3式I化合物的体外活性MIC(mcg/ml)/化合物
<p>表3式I化合物的体外活性MIC(mcg/ml)/化合物
<p>表3式I化合物的体外活性MIC(mcg/ml)/化合物
表3式I化合物的体外活性MIC(mcg/ml)/化合物
表3式I化合物的体外活性MIC(mcg/ml)/化合物
表3式I化合物的体外活性MIC(mcg/ml)/化合物
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表3式I化合物的体外活性MIC(mcg/ml)/化合物
表3式I化合物的体外活性MIC(mcg/ml)/化合物<
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表3式I化合物的体外活性MIC(mcg/ml)/化合物
表3式I化合物的体外活性MIC(mcg/ml)/化合物
表3式I化合物的体外活性MIC(mcg/ml)/化合物
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表3式I化合物的体外活性MIC(mcg/ml)/化合物
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<p>表3式I化合物的体外活性MIC(mcg/ml)/化合物
表3式I化合物的体外活性MIC(mcg/ml)/化合物
表3式I化合物的体外活性MIC(mcg/ml)/化合物
式I化合物还对实验诱导的实验动物的感染显示出体内抗微生物活性。当将两种剂量的试验化合物给用试验微生物实验诱导的小鼠服用时，所观测到的活性以ED50值(保护50％的试验动物的有效剂量(mg/kg)见W.Wick等，J.Bacteriol.81，233-235(1961))来测定。对于举例的化合物所观测到的ED50值见表4。
表4
<p>表4
许多式I化合物的抗微生物活性的一个重要的方面是其对耐万古霉素的肠球菌的活性。该活性在表5中举例说明，该表概括性地比较了用标准的肉汤微稀释测定法测定的举例的化合物对有代表性的耐万古霉素肠球菌和万古霉素敏感肠球菌的活性(Enterococcus faecium和Enterococcus faecalis，几何平均MIC(mcg/ml))。培养24小时后读出终点。对该二糖部分的氨基糖的修饰能提供对耐万古霉素菌株超过母体糖肽抗生素的增强的活性。
表5<
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表5
<p>表5
表5
表5
表5
<p>许多乳酸细菌包括所有的明串珠菌、所有的片球菌和一些乳酸杆菌本身是耐万古霉素的。随着万古霉素的使用增加，已有报道由于这些细菌所致的感染在免疫减弱的病人中逐渐增加(Handwerger等人，Reviews of Infectious Disease 12602-610(1990)；Ruoff等人，Journal of Clinical Microbiology 262064-2068(1988)。式I化合物抗微生物活性的一个重要方面是其对耐万古霉素的乳酸细菌的活性。本发明化合物可用于抑制耐万古霉素的乳酸细菌例如明串珠菌属、片球菌属和乳酸杆菌属细菌的生长，因而能控制由这组细菌所致的条件性感染。该活性在表6中举例说明，该表概括性地比较了用标准的琼脂稀释测定法在脑心浸液琼脂上测定的举例化合物对有代表性的耐万古霉素的乳酸细菌的活性(乳酸片球菌，戊糖片球菌，乳明串珠菌，肠膜明串珠菌，假肠膜明串珠菌，Leuconostoc citreum和Lactobacillus confusus，几何平均MIC(mcg/ml))。
表6式I化合物的体外活性(mcg/ml)/化合物<
<p>式I化合物的药用制剂也是本发明的一部分。因此，可将该化合物、最好是药学上可接受的盐的形式配制成用于治疗或预防性治疗细菌感染的口服或胃肠外用制剂。
例如，可将所述化合物与常规药用载体和赋形剂混合并以片剂、胶囊剂、酏剂、悬浮剂、糖浆剂、水剂等形式来使用。含有式I化合物的组合物将含约0.1-90％(重量)的所述活性化合物，更常见的是约10-30％。该组合物可以含有普通的载体和赋形剂例如玉米淀粉或明胶、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、磷酸二钙、氯化钠和藻酸。
通常用在本发明制剂中的崩解剂包括croscarmellose，微晶纤维素，玉米淀粉，淀粉羟基乙酸钠和藻酸。
可被包括的片剂粘合剂是阿拉伯胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，聚乙烯吡咯烷酮(Povidone)，羟丙基甲基纤维素，蔗糖，淀粉和乙基纤维素。
可使用的润滑剂包括硬脂酸镁或其它金属的硬脂酸盐，硬脂酸，silicone fluid，滑石粉、蜡类、油类和胶体二氧化硅。
还可以使用矫味剂例如薄荷油、冬青油、樱桃香料(cherryflavoring)等。
加入着色剂以使所述剂型在外观上更有吸引力或者有助于鉴别该产品可能是合意的。
为静脉内(IV)使用，可将所述抗生素的水溶形式溶于一种常用的静脉液体中并通过输注使用。可以使用例如生理盐水，Ringer溶液或5％葡萄糖溶液这样的液体。
对于肌内用制剂，可将所述化合物的适当的可溶盐形式例如盐酸盐的灭菌制剂溶于药用稀释剂例如无热原水(蒸馏过的)、生理盐水或5％葡萄糖溶液中来使用。可以制备所述化合物的适宜的不溶形式并将其以在水性基或药学上可接受的油性基例如长链脂肪酸的酯如油酸乙酯中的悬浮液形式来使用。
对于口服使用，尤其可使用所述抗生素的适宜的盐形式例如盐酸盐以稀释剂例如蒸馏水或去离子水配制成的灭菌制剂。
或者，所述抗生素的单位剂型可以是该抗生素最好是其盐形式在适宜的稀释剂中并封装在灭菌密封的安瓿中的溶液。所述抗生素在单位剂量中的浓度可以例如由约1％变化到约50％，这取决于该抗生素的具体形式和其溶解性以及医生所要求的剂量。
另一方面，本发明还提供治疗动物传染病尤其是由革兰氏阳性菌所引起的传染病的方法。本发明化合物尤其可用于治疗由耐甲氧苯青霉素的葡萄球菌引起的感染。所述化合物还可用于治疗由肠球菌所致感染。所述疾病的实例是严重的葡萄球菌感染，例如葡萄球菌性心内膜炎和葡萄球菌败血症。所述动物或者是对所述细菌易感的，或者是已被所述细菌感染了的。该方法包括给所述动物使用对于本目的为有效量的式I化合物。一般来讲，式I化合物的有效量是在约0.5-100mg/kg之间的剂量。优选的剂量为约1-60mg/kg的活性化合物。对于成年人，一般日剂量约为50mg至5g。
在实施该方法时，所述抗生素可以每日一剂或每日多剂的形式来使用。该治疗方案可能需要长时间例如几天或1至6星期给药。每次给药量或给药总量将取决于诸如下列的因素感染的性质和严重程度，病人的年令或总的健康状况，病人对所述抗生素的耐受性以及所述感染所涉及的微生物。
实施该治疗方法的合宜的方法为通过静脉内输注使用所述抗生素。在该程序中，将该抗生素的适宜的可溶的盐的灭菌制剂掺入到生理液体例如5％葡萄糖溶液中，然后将得到的溶液经静脉缓慢输注。或者，还可以使用IV输注的piggy-back法。
为更充分地说明本发明的操作，提供以下实施例，但不应将这些实施例认作是对本发明范围的限制。
实施例1方法A化合物2的制备将A82846B·三乙酸盐(2.25g，1.27mmol，1.0当量(eq))在1∶1DMF/甲醇(140ml)中的混合物在氩气氛下用4-联苯甲醛(331mg，2.12mmol，1.7eq)处理。将得到的混合物加热至70℃并在该温度下保持1.75-2小时。然后将该溶液用氰基硼氢钠(554mg，8，83mmol，6.9eq)处理。在70℃再加热1.75-2小时后，将反应混合物冷却至室温，真空浓缩，用水(150ml)稀释，并冷冻干燥，得到固体。
将所述固体用带有Walers C18 Nova-pak防护垫(grard insert)的Waters 3×(40×100mm)C18 Nova-Pak柱及TEAP缓冲体系通过制备反相高效液相色谱(HPLC)纯化。用于分析的分析方法是0.2％TEA/磷酸(TEAP)，PH＝3，在时间为0时的梯度体系是用0.2％TEAP保持恒定的5％CH3CN/94.8％H2O，在20分钟时的梯度体系是用0.2％TEAP保持恒定的60％CH3CN/39.8％H2O。所用的UV波长是235nm，流速为2ml/分钟。分析用带有Nova-pak C18防护垫的WatersNova-pak C18 RCM柱(8×100mm)来完成。当使用该HPLC方法时，需在反相纯化后将产物脱盐。
脱盐通过将该纯化的产物加至5-10ml水中来完成。在搅拌下滴加1N HCl以使样品溶解。在该点的pH约为1-3。然后用1N NaOH将溶液的pH升至8.2，一种白色的固体从溶液中沉淀析出。将该混合物冷却，过滤，并于室温真空干燥8-15小时，得到目标产物即化合物2(对苯基苄基-A82846B)的两性离子(或中性化合物)(1.02g，45％)。
实施例2化合物4的制备将A82846B·三乙酸盐(1.5g，0.848mmol，1.0eq)在甲醇(100ml)中的混合物在氩气氛下用对苯氧基苯甲醛(298mg，1.51mmol，1.8eq)处理。将得到的混合物加热至回流并在该温度下保持2小时。然后用氰基硼氢钠(326mg，5.18mmol，6.1eq)处理该溶液。再加热回流2小时，然后将反应混合物冷却至室温并真空蒸发至干。
将产物经反相HPLC用TFA缓冲剂纯化。用下述分析方法进行分析使用带有Nova-pak C18防护垫的Waters Nova-pak C18 RCM柱(8×100mm)，用时间为零时的15％乙腈/0.1％TFA至时间为15分钟时的80％乙腈/0.1％TFA的2.0ml/分钟的线性梯度洗脱。含有产物的流份通过在235nm处紫外扫描检测。将所需流份的有机溶剂除去，并将混合物冷冻干燥成白色固体，得到0.618mg对苯氧基苄基-A82846B化合物·4·三(三氟乙酸盐)盐(收率20％)。无需脱盐或进一步纯化。此方法尤其还可用于制备其中苯基苯甲醛是原料之一的化合物2。
实施例3
方法B化合物176的制备将A82846B·三乙酸盐(280mg，0.157mmol，l.0eq)在1∶1DMF/甲醇(30ml)中的混合物用8-苯基辛醛(59mg，0.29mmol，1.8eq)和氰基硼氢钠(60mg，0.95mmol，6.1eq)处理。将得到的混合物在氮气氛下加热至70℃并在该条件下保持1小时。然后将反应混合物冷却至室温并真空干燥，得到残留物。产物的纯化用带有Waters C18 Nova-pak防护垫的Waters 2×(40×100mm)C18 Nova-Pak柱通过反相制备HPLC来完成。用30分钟线性梯度(时间＝0分钟的95％TEAP(用磷酸调至pH-3的0.5％含水三乙胺)/5％CH3CN至t＝30分钟的20％TEAP/80％CH3CN)洗脱，流速为40ml/分钟，在280nm处UV检测。将需要的流份真空浓缩，然后用Waters Sep-Pak柱按下述脱盐，得到化合物176(60mg)，收率22％。
将得到的化合物按下述脱盐。将Waters Sep-Pak柱用甲醇(2-3柱体积)预湿，然后用水(2-3柱体积)调节。将溶于最少量水中的样品吸附到Sep-Pak柱上，然后用水(2-3柱体积)洗以除去不需要的盐。然后用适当的溶剂体系洗脱产物，一般使用1∶1CH3CN/H2O，CH3CN，和/或甲醇。真空除去有机溶剂成分，将得到的水溶液冷冻干燥，得到终产物。
实施例4化合物229的制备给一个3升的3颈烧瓶安装上冷凝器、氮入口管和悬吊的机械搅拌装置。将粉状的A82846B乙酸盐(20.0g，1.21×10-3mol)和甲醇(1000ml)在氮气氛下装入该烧瓶中。将4′-氯联苯甲醛(2.88g，1.33×10-2mol，1.1eq)加至该搅拌着的混合物中，然后加入甲醇(500ml)。最后依次加入氰基硼氢钠(0.84g，1.33×10-2mol，1.1eq)和甲醇(500ml)。将得到的混合物加热至回流(约65℃)。
回流1小时后，反应混合物成为均相。回流25小时后，除去热源，并用pH计测定该清彻的反应混合物(在58.0℃为6.97)。滴加1NNaOH(22.8ml)以将pH调至9.0(在54.7℃)。给烧瓶装上蒸馏头，并将混合物在部分真空下浓缩至重量为322.3g。同时维持釜温在40-45℃之间。
将蒸馏头用含500ml异丙醇(IPA)的加液漏斗置换。将IPA用1小时滴加至该温度为室温的溶液中。在加入约1/3的IPA后，生成颗粒状沉淀。在开始沉淀后，将剩余的IPA以较快的速度加入，将烧瓶称重，发现含有714.4gIPA/甲醇浆液。
给烧瓶再配置一个蒸馏头，并在部分真空下进行蒸馏以除去剩余的甲醇。将得到的浆液(377.8g)在冰箱中放冷过夜。将粗产物用聚丙烯垫过滤并用25ml冷IPA漂洗两次。在漏斗上抽吸干燥(pullingdry)5分钟后，将产物置于真空烘箱中于40℃干燥，得到淡粉色的固体(22.87g，(理论产量＝22.43g))。与标准比较的HPLC分析表明，在该固体粗品中化合物229[4-[4-氯苯基]苄基-A82846B]的重量百分比为68.0％。转变成校正的粗品产率，为69.3％。
将该反应产物用Zorbax SB-C18柱用紫外光(UV，230nm)检测进行反相HPLC分析，采用20分钟梯度溶剂体系在时间＝0时的95％水性缓冲剂/5％CH3CN至时间＝20分钟时的40％水性缓冲剂/60％CH3CN，其中所述水性缓冲剂为TEAP(5ml CH3CN、3ml磷酸在1000ml水中)。
实施例5
表7概述了所述举例说明的化合物的制备和一些物理性质。产物的收率是用作为限制试剂的式II化合物的量来计算的。表6中的术语定义如下。“方法”是指如实施例1和2或3中所述的合成方法。“试剂当量”是指醛和还原剂相对于式II化合物的摩尔当量。“FAB-MS(M＋3H)”指快速原子轰击质谱。
表7
表7
表7
表7
表7<
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表7
<p>实施例6胶囊剂配制用下列成分制备含250mg化合物2的胶囊剂成份 重量化合物2 HCl盐 255.4mg玉米淀粉可流动粉末150mg玉米淀粉 144.6mg将化合物2(HCl盐形式，255.4mg)、玉米淀粉可流动粉末(150mg)和玉米淀粉(144.6mg)在适当的混合器中混合直至均匀。用该混合物填充硬胶囊至填充物净重550mg。
实施例7胶囊剂配制用下列成分制备含250mg化合物229的胶囊剂成份 重量化合物229 HCl盐 255.4mg玉米淀粉可流动粉末150mg玉米淀粉 144.6mg将化合物229(HCl盐形式，255.4mg)、玉米淀粉可流动粉末(150mg)和玉米淀粉(144.6mg)在适当的混合器中混合直至均匀。用该混合物填充硬胶囊至填充物净重550mg。
实施例8悬浮剂配制将灭菌不溶形式的化合物2磨碎或筛选成适合于悬浮剂的颗粒大小。将此粒状物料悬浮于下列赋形剂中成份重量卵磷脂 1％柠檬酸钠2％对羟基苯甲酸丙酯0.015％蒸馏水 适量至需要体积实施例9悬浮剂配制将灭菌不溶形式的化合物229磨碎或筛选成适合于悬浮剂的颗粒大小。将此粒状物料悬浮于下列赋形剂中成份 重量卵磷脂 1％柠檬酸钠2％对羟基苯甲酸丙酯0.015％蒸馏水 适量至需要体积实施例10
片剂配制用下列组分制备含250mg化合物2的片剂成份重量卵磷脂 1％柠檬酸钠2％对羟基苯甲酸丙酯0.015％蒸馏水 适量至需要体积实施例11片剂配制用下列组分制备含250mg化合物229的片剂成份重量卵磷脂 1％柠檬酸钠2％对羟基苯甲酸丙酯0.015％蒸馏水 适量至需要体积实施例12片剂配制用下列组分制备含250mg化合物2的片剂成分重量化合物2盐酸盐 255.4mg微晶纤维素101.1mgCroscarmellose钠盐12.0mg聚乙烯吡咯烷酮12.0mg硬脂酸镁 3.0mg硬脂酸4.0mg净化水0.16mg实施例13用下列组分制备含250mg化合物229的片剂成分 重量化合物229盐酸盐 255.4mg微晶纤维素101.1mgCroscarmellose钠盐12.0mg聚乙烯吡咯烷酮12.0mg硬脂酸镁 3.0mg硬脂酸4.0mg净化水0.16mg
权利要求
1.下式化合物及其盐 式中X和Y各自独立地为氢或氯；R是氢，4-表-vancosaminyl，actinosaminyl或ristosaminyl；R1是氢或甘露糖；R2是-NH2，-NHCH3或-N(CH3)2；R3是-CH2CH(CH3)2[对羟基，间氯]苯基，对-鼠李糖-苯基，[对-鼠李糖-半乳糖]苯基，[对-半乳糖-半乳糖]苯基，或[对-CH3O-鼠李糖]苯基；R4是-CH2(CO)NH2，苄基，对羟基苯基，或(对羟基，间氯)苯基；R5是氢，或甘露糖；R6是4-表-vancosaminyl，L-acosaminyl，L-ristosaminyl，或L-actinosaminyl；R7是C2-16链烯基，C2-12炔基，C1-12烷基-R8，卤代-C1-12烷基，C2-6链烯基-R8，C2-6炔基-R8，C1-12烷基-O-R8，并与R6的氨基相连；R8选自下列基团a)未取代的或被一个或多个独立地选自下列的取代基取代的多环芳基(i)羟基，(ii)卤素，(iii)硝基，(iv)C1-6烷基，(v)C1-6链烯基，(vi)C1-6炔基，(vii)C1-6烷氧基，(viii)卤代-C1-6烷基，(ix)卤代-C1-6烷氧基，(x)C1-6烷氧羰基，(xi)苄氧羰基，(xii)被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素或硝基取代的苄氧羰基，(xiii)式-S(O)n′-R9基团，其中n′是0-2，R9是C1-6烷基，苯基，或被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素或硝基取代的苯基，以及(xiv)式-C(O)N(R10)2基团，其中每个R10取代基独立地为氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基，苯基，或被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素或硝基取代的苯基；b)未取代的或被一个或多个独立地选自下列的取代基取代的杂芳基；(i)卤素，(ii)C1-6烷基，(iii)C1-6烷氧基，(iv)卤代-C1-6烷基，(v)卤代-C1-6烷氧基，(vi)苯基，(vii)苯硫基，(viii)被卤素、C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基、C1-6烷氧基或硝基取代的苯基，(ix)C1-6烷氧羰基，(x)苄氧羰基，(xi)被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素或硝基取代的苄氧羰基，(xii)如上定义的式-S(O)n’-R9基团，(xiii)如上定义的式-C(O)N(R10)2基团，和(xiv)噻吩基；c)下式基团 式中A1是-OC(A2)2-C(A2)2-O-，-O-C(A2)2-O-，-C(A2)2-O-，或-C(A2)2-C(A2)2-C(A2)2-C(A2)2-，以及每个A2取代基独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C4-10环烃基；d)下式基团 式中p为1至5，和R11独立地选自(i)氢，(ii)硝基，(iii)羟基，(iv)卤素，(v)C1-8烷基，(vi)C1-8烷氧基(vii)C9-12烷基，(viii)C2-9炔基，(ix)C9-12烷氧基，(x)被C1-3烷氧基、羟基、卤代-C1-3烷氧基或C1-4烷硫基取代的C1-3烷氧基，(xi)C2-5链烯氧基，(xii)C1-13炔氧基，(xiii)卤代-C1-6烷基，(xiv)卤代-C1-6烷氧基，(xv)C2-6烷硫基，(xvi)C2-10链烷酰氧基，(xvii)羧基-C2-4链烯基，(xviii)C1-3烷基磺酰氧基，(xix)羧基-C1-3烷基，(xx)N-[二(C1-3)烷基]氨基-C1-3烷氧基，(xxi)氰基-C1-6烷氧基，和(xxii)二苯基-C1-6烷基，但条件是若R11是C1-8烷基、C1-8烷氧基或卤素，p必须是大于或等于2，或者若R7是C1-3烷基-R8，则R11不是氢、C1-8烷基，C1-8烷氧基或卤素；e)下式基团 式中q为0至4，R12独立地选自(i)卤素，(ii)硝基，(iii)C1-6烷基，(iv)C1-6烷氧基，(v)卤代-C1-6烷基，(vi)卤代-C1-6烷氧基，(vii)羟基，和(viii)C1-6烷硫基，r是1至5，但条件是q和r之和不大于5，Z选自(i)一个单键，(ii)未取代的或被羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的二价C1-6烷基，(iii)二价C2-6链烯基；(iv)二价C2-6炔基，或(v)式-(C(R14)2)5-R15-或-R15-(C(R14)2)5-基团，式中s是0-6，每个R14取代基独立地选自氢、C1-6烷基或C4-10环烃基，和R15选自-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-SO2-O-，-C(O)-，-OC(O)-，-C(O)O-，-NH-，-N(C1-C6烷基)-，和-C(O)NH-，-NHC(O)-，N＝N，R13独立地选自(i)C4-10杂环基，(ii)杂芳基，(iii)未取代的或被C1-6烷基取代的C4-10环烃基，或(iv)未取代的或被1至5个独立地选自下列的取代基取代的苯基卤素、羟基、硝基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤代-C1-3烷氧基、卤代-C1-3烷基、C1-3烷氧基苯基、苯基、苯基-C1-3烷基、C1-6烷氧基苯基、苯基-C1-3炔基和C1-6烷基苯基；f)未取代的或被一个或多个独立地选自下列的取代基取代的C4-10环烃基(i)C1-6烷基，(ii)C1-6烷氧基，(iii)C1-6链烯基，(iv)C1-6炔基，(v)C4-10环烃基，(vi)苯基，(vii)苯硫基，(viii)被硝基、卤素、C1-6链烷酰氧基或环烷氧羰基取代的苯基，和(ix)式-Z-R13代表的基团，式中Z和R13的定义同上；和g)下式基团 式中A3和A4各自独立地选自(i)一个键，(ii)-O-(iii)-S(O)t-，其中t为0至2，(iv)-C(R17)2-，式中每个R17取代基独立地选自氢、C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基，或者所带的两个R17取代基一同构成0，(v)-N(R18)2-，式中每个R18取代基独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基、C4-10环烃基、苯基、被硝基、卤素、C1-6链烷酰氧基取代的苯基，或者所带的两个R18取代基一同构成C4-10环烃基，R16是如上定义的R12或R13，和u是0-4。
2.下式化合物及其盐 式中X和Y各自独立地为氢或氯；R是氢，4-表-vancosaminyl，actinosaminyl或ristosaminyl；R1是氢或甘露糖；R2是-NH2，-NHCH3或-N(CH3)2；R3是-CH2CH(CH3)2，苯基，[对羟基，间氯]苯基，对-鼠李糖-苯基，或[对-鼠李糖-半乳糖]苯基；R4是-CH2(CO)NH2，苄基，对羟基苯基，或(对羟基，间氯)苯基；R5是氢，或甘露糖；R6是4-表-vancosaminyl，L-acosaminyl，L-ristosaminyl，或L-actinosaminyl；R7是-(CH2)n-R8，或-C(CH3)CH-R8，并与R6的氨基相连，n是1-10；R8选自下列基团a)未取代的或被一个或多个独立地选自下列的取代基取代的多环芳基(i)羟基，(ii)卤素，(iii)硝基，(iv)C1-6烷基，(v)C1-6链烯基，(vi)C1-6炔基，(vii)C1-6烷氧基，(viii)卤代-C1-6烷基，(ix)卤代-C1-6烷氧基，(x)C1-6烷氧羰基，(xi)苄氧羰基，(xii)被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素或硝基取代的苄氧羰基，(xiii)式-S(O)n′-R9基团，其中n′是0-2，R9是C1-6烷基，苯基，或被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素或硝基取代的苯基，以及(xiv)式-C(O)N(R10)2基团，其中每个R10取代基独立地为氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基，苯基，或被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素或硝基取代的苯基；b)未取代的或被一个或多个独立地选自下列的取代基取代的杂芳基(i)卤素，(ii)C1-6烷基，(iii)C1-6烷氧基，(iv)卤代-C1-6烷基，(v)卤代-C1-6烷氧基，(vi)苯基，(vii)苯硫基，(viii)被卤素、C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基、C1-6烷氧基或硝基取代的苯基，(ix)C1-6烷氧羰基，(x)苄氧羰基，(xi)被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素或硝基取代的苄氧羰基，(xii)如上定义的式-S(O)n’-R9基团，和(xiii)如上定义的式-C(O)N(R10)2基团；c)下式基团 式中A1是-OC(A2)2-C(A2)2-O-，-O-C(A2)2-0-，-C(A2)2-O-，或-C(A2)2-C(A2)2-C(A2)2-C(A2)2-，以及每个A2取代基独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C4-10环烃基；d)下式基团 式中p为1至5，和R11独立地选自(i)硝基，(ii)羟基，(iii)C9-12烷基，(iv)C9-12烷氧基，(v)C2-5链烯氧基，(vi)卤代-C1-6烷基，(vii)卤代-C1-6烷氧基，(viii)C2-6烷硫基，(ix)C1-6炔基，(x)C2-10链烷酰氧基，(xi)羧基-C2-4链烯基，(xii)C1-3烷基磺酰氧基，(xiii)羧基-C1-3烷基，(xiv)被C1-3烷氧基、羟基、卤代-C1-3烷氧基或C1-4烷硫基取代的C1-3烷氧基，(xv)N-[二(C1-3)烷基]氨基-C1-3烷氧基，(xvi)氰基-C1-6烷氧基，(xvii)C1-12烷基，C1-12烷氧基或卤素，当p大于或等于2时，(xviii)二苯基-C1-6烷基，和(xix)氢，C1-6烷基或C1-6烷氧基，当n大于或等于4时；e)下式基团 式中q为0至4，R12独立地选自(i)卤素，(ii)硝基，(iii)C1-6烷基，(iv)C1-6烷氧基，(v)囟代-C1-6烷基，(vi)卤代-C1-6烷氧基，(vii)羟基，和(viii)C1-6烷硫基，r是1至5，但条件是q和r之和不大于5，Z选自(i)一个单键，(ii)未取代的或被羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的二价C1-6烷基，(iii)二价C2-6链烯基，(iv)二价C2-6炔基，或(v)式-(C(R14)2)s-R15-或-R15-(C(R14)2)s-基团，式中s是0-6，每个R14取代基独立地选自氢、C1-6烷基或C4-10环烃基，和R15选自-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-SO2-O-，-C(O)-，-OC(O)-，-C(O)O-，NH-，-N(C1-C6烷基)-，和-C(O)NH-，R13独立地选自(i)C4-10杂环基，(ii)杂芳基，(iii)未取代的或被C1-6烷基取代的C4-10环烃基，或(iv)未取代的或被1至5个独立地选自下列的取代基取代的苯基卤素、羟基、硝基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤代-C1-3烷氧基、卤代-C1-3烷基、C1-3烷氧基苯基、苯基、苯基-C1-3烷基、C1-6烷氧基苯基、苯基-C1-3炔基和C1-6烷基苯基；f)未取代的或被一个或多个独立地选自下列的取代基取代的C4-10环烃基(i)C1-6烷基，(ii)C1-6烷氧基，(iii)C1-6链烯基，(iv)C1-6炔基，(v)C4-10环烃基，(vi)苯基，(vii)苯硫基，(viii)被硝基、卤素、C1-6链烷酰氧基或环烷氧羰基取代的苯基，和(ix)式-Z-R13代表的基团，式中Z和R13的定义同上；和g)下式基团 式中A3和A4各自独立地选自(i)一个键，(ii)-O-(iii)-S(O)t-，其中t为0至2，(iv)-C(R17)2-，式中每个R17取代基独立地选自氢、C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基，或者所带的两个R17取代基一同构成0，(v)-N(R18)2-，式中每个R18取代基独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基、C4-10环烃基、苯基、被硝基、卤素、C1-6链烷酰氧基取代的苯基，或者所带的两个R18取代基一同构成C4-10环烃基，R16是如上定义的R12或R13，和u是0-4。
3.权利要求1的化合物，其中R是4-表-vancosaminyl，R1是氢，R2是NHCH3，R3是CH2CH(CH3)2，R4是CH2(CO)NH2，R5是氢，R6是4-表-vancosaminyl以及X和Y是Cl。
4.权利要求2的化合物，其中R是4-表-vancosaminyl，R1是氢，R2是NHCH3，R3是CH2CH(CH3)2，R4是CH2(CO)NH2，R5是氢，R6是4-表-vancosaminyl以及X和Y是Cl。
5.化合物4-[4-氯苯基]苄基-A82846B。
6.一种药用组合物，它包括权利要求1至5的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。
7.权利要求6中所述的药用组合物在治疗易感细菌感染方面的用途。
8.制备权利要求1至5之任一权项的化合物的方法，它包括(a)在惰性气氛下在甲醇中于约25℃至约100℃将i)下式糖肽抗生素与ii)在约25℃至约100℃的相应于权利要求1所述的基团R7的醛反应 式中X和Y各自独立地为氢或氯；R是氢，4-表-vancosaminyl，actinosaminyl或ristosaminyl；R1是4-表-vancosaminyl，acosaminyl，ristosaminyl，4-酮-vancosaminyl，或vancosaminyl；R2是氢或甘露糖；R3是-NH2，-NHCH3或-N(CH3)2；R4是-CH2CH(CH3)2，[对羟基，间氯]苯基，对-鼠李糖-苯基，[对-鼠李糖-半乳糖]苯基，[对-半乳糖-半乳糖]苯基，或[对-CH3O-鼠李糖]苯基；R5是-CH2(CO)NH2，苄基，对羟基苯基，或(对羟基，间氯)苯基；R6是氢，或甘露糖；b)继续反应直至生成席夫碱；和c)通过将金属硼氢化物于25℃至约100℃加至该混合物中而将所述席夫碱还原。
9.制备权利要求1至5之任一权项的化合物的方法，它包括在惰性气氛下在极性溶剂中于约25℃至约100℃将i)下式糖肽抗生素与ii)相应于权利要求1所述的基团R7的醛在iii)选自金属硼氢化物和均相或多相催化氢化剂的还原剂存在下反应足够长的时间以制得权利要求1的化合物；所述i)糖肽抗生素如下 式中X和Y各自独立地为氢或氯；R是氢，4-表-vancosaminyl，actinosaminyl或ristosaminyl；R1是4-表-vancosaminyl，acosaminyl，ristosaminyl，4-酮-vancosaminyl，或vancosaminyl；R2是氢或甘露糖；R3是-NH2，-NHCH3或-N(CH3)2；R4是-CH2CH(CH3)2，[对羟基，间氯]苯基，对-鼠李糖-苯基，[对-鼠李糖-半乳糖]苯基，[对-半乳糖-半乳糖]苯基，或[对-CH3O-鼠李糖]苯基；R5是-CH2(CO)NH2，苄基，对羟基苯基，或(对羟基，间氯)苯基；R6是氢，或甘露糖。
10.权利要求9的方法，其中，还原剂是氰基硼氢钠，并且该反应在约60℃至约70℃的温度进行约20至28小时。
11.权利要求9的方法，其中所述醛是4′-联苯甲醛。
全文摘要
本发明提供糖肽抗生素衍生物。这些衍生物对多种细菌具有抗菌活性，包括对耐万古霉素分离菌的活性。还提供了制备及使用这些糖肽抗生素衍生物化合物的方法。
文档编号C07K9/00GK1119649SQ9510004
公开日1996年4月3日 申请日期1995年1月27日 优先权日1994年1月28日
发明者R·D·G·库帕, T·I·尼卡斯, M·J·罗德里奎斯, N·J·施奈德, R·C·汤普森, M·J·赛费尔, B·E·哈夫, J·T·夸特罗切, M·A·施塔斯扎克, S·C·韦尔基 申请人:伊莱利利公司