一种4,6-嘧啶二胺类化合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种4, 6-嘧啶二胺类化合物及其制备 方法和应用。
【背景技术】
[0002] 恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，其特点是细胞或变异细 胞异常增殖。目前人类因恶性肿瘤引起的死亡占所有疾病死亡率的第二位，仅次于心脑血 管疾病。由于现有抗肿瘤药物存在毒性大、易产生耐药性等缺点，所以研制靶向性抗肿瘤药 物一直是全球药业公司和各国政府重点关注和发展的领域。
[0003] 表皮生长因子受体（EGFR)是一种受体酪氨酸激酶，能激活并诱导癌细胞增殖、存 活和迀移的信号路径，从而导致各种表皮癌（如皮肤癌、乳腺癌、卵巢癌以及和非小细胞 肺癌、头颈部肿瘤、肠癌、膀胱癌）的发生。EGFR是一种催化性的跨膜受体蛋白，在细胞膜 内侧有一个催化区域，细胞膜外侧有一个配体结合区域。当配体也就是表皮生长因子结 合到结合区域时EGFR被激活，而与配体竞争结合位点或直接干扰EGFR的催化位点可抑 制EGFR的活性。自从1994年Fry等发现4-苯胺基喹唑啉（PD153035)作为EGFR酪氨酸 激酶的特异性抑制剂以来，喹唑啉类化合物成为抗癌药物研制的热点之一，已发展出第一 代及第二代的靶标药物。第一代EGFR可逆抑制剂吉非替尼ZD1839(IreSSa)和埃罗替尼 OSI-774(TarCeVa)等因其良好的抗癌活性已经商品化。然而，它们对癌细胞生长仅产生抑 制效果，无法有效地灭杀癌细胞，且长期使用会导致肿瘤的耐药，因此它们在临床上的效果 受到限制，这就促使了新一代EGFR不可逆抑制剂的研发。而且，研宄表明在获得性耐药患 者的EGFR上检测到了继发性突变I790M、L858R、d746-750等。
[0004] 目前，EGFR抑制剂的构效关系还不明朗，有的结构差别很小的化合物，其针对 EGFR抑制的效果却有很大差别。能否发明出一种化合物可针对EGFR激酶产生抑制效果并 能够对抗EGFR高表达的肿瘤细胞的活性，成为本领域技术人员亟待解决的技术问题。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的之一是为解决EGFR抑制剂的构效关系不明朗，有的结构差别很小 的化合物，其针对EGFR抑制的效果却有很大差别，不能够实现有效抑制EGFR激酶以及抗 EGFR高表达的肿瘤细胞活性的问题。本发明为了解决上述技术问题，提供一种4, 6-嘧啶二 胺类化合物及其制备方法和应用，本发明经过大量的实验，设计出了并合成了两种具有良 好抗EGFR活性的含烷氧基基团的4, 6-二苯基氨基嘧啶类化合物，其具有优良的EGFRw4^ 制效果，并对突变型EFGRl858K、EGFRd746_75°激酶具有很好的抑制活性以及较好的对抗EGFR高 表达的肿瘤细胞的活性。
[0006] 为了达到上述技术效果，本发明的技术方案包括：
[0007] -种4, 6-嘧啶二胺类化合物，具有以下通式⑴或（II)的结构：
[0008]
【主权项】
1. 一种4, 6-嘧啶二胺类化合物，其特征在于，具有以下通式（I)或（II)的结构：
式⑴和式（II)中的1?1、1?2、1?3、1?4分别为(：1~04的烷烃基。
2. 根据权利要求1所述的一种4, 6-嘧啶二胺类化合物，其特征在于，所述Rl、R2、R3、 R4为甲基。
3. -种制备权利要求1或2任一项所述的4, 6-嘧啶二胺类化合物的方法，其特征在 于： 制备具有所述通式（I)的结构的化合物的方法包括以下步骤： 步骤一：制备中间产物：取lg4, 6-二氯嘧啶放入反应瓶中并加入30mL乙醇、碘化钾， 超声溶解，磁力搅拌，80°C加热回流，取2, 5-二烷氧基苯胺1. 275g置于另一圆底烧瓶中，并 加入10mL乙醇溶解，以每5分钟5滴滴加入4, 6-二氯嘧啶溶液中，滴完后继续回流1~2 小时，抽滤，重结晶得中间产物6-氯-N- (2, 5-二烷氧基苯基）-嘧啶-4-胺； 步骤二：制备具有所述通式（I)的结构的化合物粗品：取中间产物6-氯-N-(2, 5-二烷 氧基苯基）-喃啶-4-胺lOOmg放入烧瓶中，并加入3-甲氧基苯胺120mg与30mg对甲基苯 磺酸溶于30mL乙醇中，搅拌、80°C加热回流6小时，取反应液进行TLC跑板，紫外荧光下观 察反应完全后，冷却，抽滤，重结晶得具有所述通式（I)的结构的化合物粗品； 步骤三：提纯：加入饱和NaHC03，搅拌1小时，抽滤，过层析柱得所述通式（I)的结构的 化合物； 制备具有所述通式（II)的结构的化合物的方法包括以下步骤： 步骤一：制备具有所述通式（II)的结构的化合物粗品：取lg4, 6-二氯嘧啶放入反应 瓶中并加入30mL乙醇，0. 5mol对甲基苯磺酸，超声溶解，放入磁石，搅拌、80°C加热回流，取 2mol2, 5-二烷氧基苯胺溶解，磁力搅拌，80°C加热回流6小时，取反应液进行TLC跑板，紫 外荧光下观察反应完全，抽滤，重结晶得具有所述通式（II)的结构的化合物粗品。 步骤二：提纯：向所述步骤一制备出具有所述通式（II)的结构的化合物粗品中加入饱 和NaHC03，搅拌1小时，抽滤，过层析柱得到具有所述通式（II)的结构的化合物； 其中，所述2, 5-二烷氧基苯胺中的烷氧基为C1~C4的烷烃基，所述6-氯-N- (2, 5-二 烷氧基苯基）-嘧啶-4-胺中的烷氧基为C1~C4的烷烃基。
4. 权利要求1或2任一项所述的4, 6-嘧啶二胺类化合物的应用，其特征在于，可用于 广谱性抑制EGFR激酶活性，对抗EGFR表达的肿瘤细胞的活性。
5. 根据权利要求4所述的4, 6-嘧啶二胺类化合物的应用，其特征在于，所述的EGFR激 酶是野生型或耐药突变的EGFR激酶。
6. -种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1或权利要求2任一项所述的4, 6-嘧 啶二胺类化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
7. 根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，其剂型可为胶囊、片剂、口服液、注 射剂、粉剂、膏剂或外用药液中的任一种。
8.权利要求6或7任一项所述的药物组合物的应用，其特征在于，所述药物组合物可用 于治疗肺癌、乳腺癌、肠癌、卵巢癌、肾癌、膀胱癌、口腔癌、喉癌、食道癌、胃癌中的任一种。
【专利摘要】本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种4,6-嘧啶二胺类化合物及其制备方法和应用，所述4,6-嘧啶二胺类化合物为N4，N6-(2,5-二烷氧基苯基)-嘧啶二胺类化合物或N4-(2,5-二烷氧基苯基)-N6-(3-烷氧基苯基)-嘧啶二胺类化合物，具体的所述烷氧基可为C1～C4的烷烃基。本发明的一种4,6-嘧啶二胺类化合物，可用于广谱性抑制EGFR激酶活性，对抗EGFR表达的肿瘤细胞的活性。所述的EGFR激酶是野生型或耐药突变的EGFR激酶，为新药物筛选提供了基础。并且本发明的提供4,6-嘧啶二胺类化合物的合成方法，其合成工艺简单，有利于工业化生产。
【IPC分类】A61P35-00, C07D239-48, A61K31-505
【公开号】CN104844526
【申请号】CN201510179620
【发明人】叶发青, 王跃武, 俞淑芳, 王宇, 陈弟, 陈梁芳, 宋晓琴, 谢自新, 梁广, 李校堃, 刘志国, 林丹, 张金三
【申请人】温州医科大学
【公开日】2015年8月19日
【申请日】2015年4月16日