由4-氨基-2,5-二甲氧基嘧啶制备2-氨基-5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶的改 ...的制作方法
【专利说明】由4-氨基-2, 5-二甲氧基嘧啶制备2-氨基-5, 8-二甲氧 基[1,2, 4]三唑并[1,5-c]嘧啶的改善方法
【背景技术】
[0001] 本申请提供了由4-氨基-2, 5-二甲氧基嘧啶制备2-氨基-5, 8-二甲氧基[1，2, 4] 三唑并[1，5-c]嘧啶的改善方法。
[0002] 美国专利8, 143, 395B2描述了避免使用肼和卤化氰来制备某些2-氨基-5, 8-二 烷氧基[1，2, 4]三唑并[1，5-c]嘧啶的方法。在该方法中，使4-氨基-2, 5-二烷氧基嘧啶与 例如乙氧基羰基异硫氰酸醋（S=C=N-C02Et)在极性非质子溶剂中反应，得到[(2, 5-二 烷氧基嘧啶-4-基）氨基]硫代羰基氨基甲酸乙酯，然后其与羟胺盐在碱的存在下反应， 得到[(2, 5-二烷氧基嘧啶-4-基）氨基](羟基亚氨基）甲基氨基甲酸乙酯。在加热之 后，该中间体经一系列的反应环化，得到所需的2-氨基-5, 8-二烷氧基[1，2, 4]三唑并 [1，5-c]_嘧啶。尽管美国专利8, 143, 395B2中描述的方法消除了对肼和卤化氰的需要，但 是其在生成几当量的气态副产物方面带来了新的挑战。期望开发出制备2-氨基-5, 8-二 烷氧基[1，2, 4]-三唑并[l，5-c]嘧啶的较合理且较安全的方法。
【发明内容】
[0003] 本申请提供了由4-氨基-2, 5-二甲氧基嘧啶制备2-氨基-5, 8-二甲氧基[1，2, 4] 三唑并[l，5-c]嘧啶的改善方法。在一些实施方式中，式（I)的2-氨基-5, 8-二烷氧基 [1，2,4]三唑并[l，5-c]嘧啶在下述方法中制备，
【主权项】
1. 制备式（I)的2-氨基-5, 8-二烷氧基[1，2, 4]三唑并[1，5-C]-嘧啶的方法，
其中!^是^-仏烷基 所述方法包括：在约60°C至约110°C的温度向极性或非极性的非质子溶剂中的下式的 [(2, 5-二烷氧基嘧啶-4-基）氨基]硫代羰基氨基甲酸酯连续添加羟胺的水溶液：
其中R如前定义。
2. 权利要求1的方法，其中R是CH 3。
3. 权利要求1-2任一项的方法，其中所述非质子溶剂是非极性的。
4. 权利要求1-3任一项的方法，其中所述非质子溶剂是甲苯。
5. 权利要求1-4任一项的方法，其中步骤（i)和（ii)的温度为至少60°C。
6. 权利要求1-5任一项的方法，其中步骤（i)和（ii)的温度为至少80°C。
7. 权利要求1-6任一项的方法，其中[(2, 5-二烷氧基嘧啶-4-基）氨基]硫代羰基氨 基甲酸酯如下形成：使下式的4-氨基-2, 5-二烷氧基嘧啶
其中R如前定义 与下式的C1-C4烷氧基羰基异硫氰酸酯在极性或非极性的非质子溶剂中在约60°C至约 110°C的温度接触 S = C = N-C (O) OR 其中R如前定义。
8. 制备式（I)的2-氨基-5, 8-二烷氧基[1，2, 4]三唑并[1，5-c]_嘧啶的方法，
其中R表示C1-C4烷基 所述方法包括： i) 使下式的4-氨基-2, 5-二烷氧基嘧啶
其中R如前定义 与下式的C1-C4烷氧基羰基异硫氰酸酯在极性或非极性的非质子溶剂中在约60°C至约 110°C的温度接触 S = C = N-C (O) OR 其中R如前定义， 得到下式的[(2, 5-二烷氧基嘧啶-4-基）氨基]硫代羰基氨基甲酸酯 其中R如前定义；和
ii) 在约60°C至约IKTC的温度向极性或非极性的非质子溶剂中的[(2, 5-二烷氧基嘧 啶-4-基）氨基]硫代羰基氨基甲酸酯连续添加羟胺的水溶液，得到2-氨基-5, 8-二烷氧 基[1，2,4]三唑并[l，5-c]嘧啶。
9. 权利要求8的方法，其中R表示CH 3。
10. 权利要求8-9任一项的方法，其中所述非质子溶剂是非极性的。
11. 权利要求8-10任一项的方法，其中所述非质子溶剂是甲苯。
12. 权利要求8-11任一项的方法，其中步骤（i)和（ii)的温度为至少60°C。
13. 权利要求8-12任一项的方法，其中步骤（i)和（ii)的温度为至少80°C。
【专利摘要】在改善的方法中由4-氨基-2,5-二烷氧基嘧啶制备5-取代的-8-烷氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺，在所述方法中气态副产物的生成通过连续添加作为游离碱的羟胺来控制。
【IPC分类】C07D487-00
【公开号】CN104768954
【申请号】CN201380058735
【发明人】D·C·布兰德, C·T·哈密尔顿
【申请人】美国陶氏益农公司
【公开日】2015年7月8日
【申请日】2013年9月11日
【公告号】CA2884110A1, EP2895487A1, US9115135, US20140081024, WO2014043148A1