5-ht3受体拮抗剂的制作方法
【专利说明】5-HT3受体拮抗剂 发明领域
[0001] 本发明提供是5-HT3受体拮抗剂，并且因此适用于治疗可通过抑制5-HT3受体治 疗的疾病的化合物，所述疾病如呕吐、疼痛、药物成瘾、神经变性病症和精神病症以及GI病 症。也提供含有所述化合物的药物组合物和用于制备所述化合物的方法。
[0002] 背景
[0003] 血清素3型（5-HT3)受体是血清素能系统的一部分。不同于这个系统的其它受 体（其都是G蛋白偶联受体），5-HT3受体是配体门控型离子通道，并且属于Cys环受体的 超家族，所述Cys环受体包括烟碱型乙酰胆碱受体、Y-氨基丁酸（GABA)A受体和甘氨酸 受体以及Zn+2活化的阳离子通道（参见Davies等，2003,J.Biol.Chem.，278, 712-717 ; Connolly等，2004,BiochemSocTrans32, 529-534)。5-肌3受体由排列在钠、钾和 钙离子可渗透性中心离子传导孔周围的5个亚单位构成（参见Boess等，1995,J. Neurochem. 64, 1401-1405;Connolly等，2004,BiochemSocTrans32, 529-534)。血清素 与5-HT3受体结合会打开通道，此进而导致神经元中的兴奋性反应。针对5-HT3受体报道 的功能性数据涉及5-HT3A或5-HT3AB受体，因为这些受体亚型的性质迄今为止已被最广泛 研宄。
[0004] 已知5-HT3受体是在枢神经系统中在涉及呕吐反射、疼痛处理、认知和焦虑控 制的区域中表达，并且在如以下疾病的发病机制中起作用：呕吐、偏头痛、药物成瘾以及 神经变性病症和精神病症，如焦虑和抑郁（参见Hewlett等，2003J.Clin.Psychiatry 64, 1025-1030;Kelley等，2003a，EurJ.Pharmacol.，461，19-25;Haus等，2000ScandJ RheumatolSuppl113, 55-58;以及Faris等 2006JaffectDisorder92, 79-90)、饮食病 症（Hammer等，1990AmJPhysiol259,R627-R636,以及Jiang和Gietzen1994Pharmacol BiochemBehav47, 59-63)、精神分裂症（参见Hermann等 1996BiochemBiophysRes Commun225, 957-960;Sirota等，2000AmJPsychiatry157, 287-289;Adler等，2005Am JPsychiatry162, 386-388;Koike等，Levkovitz等，2005SchizophrRes76,67-72)、 与精神分裂症相关的认知功能障碍（参见Zhang等，2006SchizophrRes88, 102-110 ; Akhondzadeh等，2009SchizophrRes107,206-212)、与帕金森氏病（Parkinson's disease)、亨廷顿氏舞蹈病（Huntington'sChorea)、早老性痴呆和阿兹海默氏病 (Alzheimer'sdisease)相关的认知功能障碍（参见Costall和Naylor2004CNSNeurol Disord3, 27-37)、物质滥用和成瘾（参见Johnson等，2002Psycho_pharmacology(Be rl) 160,408-413;Johnson，2004CNSDrugs18，1105-1118;Dawes等，2005AddictBehav 30, 1630-1637,Johnson2006DrugAlcoholDepend84, 256-263)、自闭症（autish)谱系病 症（参见Anderson等Neurogenetics10, 2〇9_216)以及疼痛（参见Kayser等，2〇〇7Pain 130, 235;Glaum等，1998NeurosciLett95, 313-317;Schworer和Ramadori1993Clin Investig71,659;Thompson和Lummis2007ExpOpinTherTargets, 11,527-540)。此外， 5-HT3受体在胃肠（GI)道中表达，并且因此可在GI病症，如消化不良、胃食管反流疾病和激 燥性肠综合征中起作用（参见Graeff1997PsychiatrClinNorthAm20,723;Thompson 和Lummis2007ExpOpinTherTargets, 11，527-540;Barnes等 2009Neuropharmacology56, 273)。也已发现5-HT3A亚单位在神经元外在免疫细胞（如单核细胞、软骨细胞、T细 胞）、滑膜组织和血小板中表达（Fiebich等，2004ScanJRheumatolSuppl, 9-11;Stratz 等，2008ThrombHaemost99,784)，并且发现5-肌3八、（：4在肠粘膜上皮中的固有层 (laminapropia)内表达（Kapeller等，JCompNeuro.，2008 ;509:356 - 371)，由此表明它 们可能涉及于免疫和炎症性疾病，如动脉粥样硬化、肌腱病变和纤维肌痛中。
[0005] 目前市场上的5-HT3拮抗剂仅被核准用于治疗呕吐或激燥性肠综合征。合乎需要 的是发现可用于治疗适合由5-HT3受体减轻的其它疾病的5-HT3拮抗剂，所述其它疾病如 精神分裂症和与精神分裂症相关的认知病症。本发明可实现这个需求和相关需求。合乎需 要的是发现具有合乎需要的药代动力学和药效学性质（如选择性超过对烟碱a7受体的选 择性）的5-HT3拮抗剂。
[0006] 5-HT3 受体的某些拮抗剂描述于US4, 789, 763;US4, 803, 199;US4, 886, 808;US 4,910, 193;US5,334,831;EP0 469 449 ;和EP0 491 664 中。TGF-0 的某些抑制剂描述 于EP1 156 045中，并且肾炎的某些治疗剂描述于EP1 243 268中。5-HT4的某些拮抗剂 描述于EP0 708 105中。烟碱a7受体的某些配体描述于W0 2007/038367中。某些P2X7 拮抗剂公开于W0 2009/023623中。
[0007] 概述
[0008] 在第一方面，本发明是关于一种式（I)化合物：
【主权项】
1. 一种式（I)化合物： 其中：
Z是O或NRa，其中Ra是氢或C H烷基； R1是具有下式（a)-(h)的环：
R2是氢、C η烷基或C η卤烷基； 各R3独立地是氛、C i_6烷基、C i_6烷氧基、C i_6齒烷氧基或卤代基，并且可存在于所述环 中的任何碳原子上； R4是吡啶基或吡唑基，各自任选被一个或两个独立地选自C η烷基、C η卤烷基、C η卤 烷氧基、Cp6烷氧基、氛基或卤代基的取代基取代； Xp X2、&和X 4都是CR 5或X i、X2、&和X 4中的一个是N，并且其它是CR 5; 各R5独立地是氢、C η烷基、卤代基、羟基或氰基，前提是至少一个R 5是氢； X5是N或CR 6,其中R6是氢、C η烷基或卤代基； 或其药学上可接受的盐或其N-氧化物。
2. 如权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R1是具有式（a)或（d)的环。
3. 如权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R 1是具有式（e)、（f)或（g) 的环。
4. 如权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R 1是具有式（e)的环。
5. 如权利要求1-4所述的化合物或药学上可接受的盐，其中各R 3是氢。
6. 如权利要求1-4所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R 2是氢，并且各R 3是氢。
7. 如权利要求1-4所述的化合物或药学上可接受的盐，其中各R 3独立地是氢或甲基， 并且R2是C ^烷基。
8. 如权利要求1-4所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R2是甲基，并且各R3是氢。
9. 如权利要求1-8所述的化合物或药学上可接受的盐，其中X i、X2、\和X 4都是CR 5。
10. 如权利要求1-8所述的化合物或药学上可接受的盐，其中X i、X2、&和X 4都是CR 5， 并且各Rg是氣。
11. 如权利要求1-8所述的化合物或药学上可接受的盐，其中XnXyXjP X 4中的一个 是N，并且其它是CR5。
12. 如权利要求1-8所述的化合物或药学上可接受的盐，其中X 1是N，并且X 2、&和X 4 是 CR5。
13. 如权利要求1所述的化合物，其选自： (IR, 5S，7S) -1-(吡啶-3-基）-IH-吲哚-3-甲酸3-氧杂-9-氮杂双环[3. 3. 1] 壬-7-基酯； (IR, 5S，7S) -I- (1- (2-氟乙基）-IH-吡唑-4-基）-IH-吲哚-3-甲酸 9-甲基-3-氧 杂_9_氣杂双环[3. 3. 1]壬_7_基醋； N-((1R，5S，7S)-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3. 3. 1]壬-7-基）-1-(吡 啶-2-基）-IH-吲哚-3-甲酰胺； N-((1R，5S，7S)-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3. 3. 1]壬-7-基）-1-(吡 啶-4-基）-IH-吲哚-3-甲酰胺； N-((1R，5S，7S)-9-甲基-d3-3-氧杂-9-氮杂双环[3. 3. 1]壬-7-基）-1-(吡 啶-3-基）-IH-吲哚-3-甲酰胺； N-((1R，5S，7S)-9-甲基-d3-3-氧杂-9-氮杂双环[3. 3. 1]壬-7-基）-1-(吡 啶-2-基）-IH-吲哚-3-甲酰胺； N-((1R，5S，7S)_9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3·3· 1]壬-7-基）-1-(吡 啶-2-基）-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶-3-甲酰胺； N-((1R，5S，7S)_9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3·3· 1]壬-7-基）-1-(吡 啶-3-基）-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶-3-甲酰胺； 5_ 氟-N-((1R，5S，7S)_9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基）-1-(吡 啶-2-基）-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶-3-甲酰胺； 5_ 氟-N-((1R，5S，7S)_9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基）-1-(吡 啶-3-基）-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶-3-甲酰胺； N-((1R，5S，7S)_9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3. 3. 1]壬-7-基）-1-(2-甲基吡 啶-3-基）-IH-吲哚-3-甲酰胺； N-((1R，5S，7S)_9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3. 3. 1]壬-7-基）-1-(4-甲基吡 啶-3-基）-IH-吲哚-3-甲酰胺； N-((1R，5S，7S)_9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3·3· 1]壬-7-基）-1-(吡 啶-3-基）-IH-吲哚-3-甲酰胺； I- (1-甲基-IH-吡唑-4-基）-N- ((IR, 5S，7S) -9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3. 3. 1] 壬-7-基）-IH-吲哚-3-甲酰胺； I- (1-甲基-IH-吡唑-3-基）-N- ((IR, 5S，7S) -9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3. 3. 1] 壬-7-基）-IH-吲哚-3-甲酰胺； I- (1-甲基-IH-吡唑-5-基）-N- ((IR, 5S，7S) -9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3. 3. 1] 壬-7-基）-IH-吲哚-3-甲酰胺， N-((IR, 5S，7S)-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3. 3. 1]壬-7-基）-1-(1H-吡 唑-4-基）-IH-吲哚-3-甲酰胺， I- (1-(二氟甲基）-IH-吡唑-4-基）-N- ((IR, 5S，7S) -9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环 [3·3· 1]壬-7-基）-IH-吲哚-3-甲酰胺； (IR, 5S，7S)-1-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）-IH-吲哚-3-甲酸9-甲基-3-氧杂-9-氮 杂双环[3. 3. 1]壬-7-基酯； N-((IR, 5S，7S)-3-氧杂-9-氮杂双环[3·3· 1]壬-7-基）-1-(吡啶-3-基）-IH-吲 哚-3-甲酰胺； N-((IR, 5S，7S)-3-氧杂-9-氮杂双环[3. 3. 1]壬-7-基）-1-(1-甲基-IH-吡 唑-4-基）-IH-吲哚-3-甲酰胺； (IR, 5S，7S) -I- (1H-吡唑-4-基）-IH-吲哚-3-甲酸9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环 [3·3· 1]壬-7-基酯； N- ((IR, 5S，7S) -3-氧杂-9-氮杂双环[3. 3. 1]壬-7-基）-I- (1H-吡唑-4-基）-IH-吲 哚-3-甲酰胺；和 N-((1R，5S，7S)_9-乙基-3-氧杂-9-氮杂双环[3·3· 1]壬-7-基）-1-(1-甲基-IH-吡 唑-4-基）-IH-吲哚-3-甲酰胺； 或各以上提及的化合物的药学上可接受的盐。
14. 一种药物组合物，其包含如权利要求1-13所述的化合物和药学上可接受的赋形 剂。
15. -种如权利要求1-13所述的化合物的用途，其用作药剂。
【专利摘要】本发明提供式(I)的5-HT3受体拮抗剂：所述受体拮抗剂适用于治疗可通过抑制5-HT3受体治疗的疾病，如呕吐、疼痛、药物成瘾、神经变性病症和精神病症以及GI病症。也提供含有所述化合物的药物组合物和用于制备所述化合物的方法。
【IPC分类】C07D498-08, C07D403-04, C07D401-04, C07D401-12, C07D451-12, C07D401-14, C07D471-02, C07D487-14
【公开号】CN104768943
【申请号】CN201380045326
【发明人】S·希驰库克, H·蒙恩斯城, H·雷查德, 孙会凯, 菊地正太, T·麦克林, M·霍普金斯
【申请人】武田药品工业株式会社
【公开日】2015年7月8日
【申请日】2013年7月16日
【公告号】CA2879115A1, EP2875011A1, EP2875012A1, US9012447, US20140024644, US20150182533, WO2014014951A1, WO2014014962A1