一种帕洛诺司琼口腔膜剂及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种通过口腔黏膜或舌下黏膜进行帕洛诺司琼给药的药物制剂。所述药物制剂包含0.1?25％(w/w)活性成分盐酸帕洛诺司琼，50?86.9％(w/w)成膜材料，1?8％(w/w)增塑剂，5?25％(w/w)的粘附剂，0.5?2％(w/w)的吸收促进剂。其中优选的增塑剂是聚山梨醇酯，优选的粘附剂是聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纤维素钠，优选的吸收促进剂是薄荷油或薄荷脑。
【专利说明】
一种帕洛诺司琼口腔膜剂及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及的是医药领域中的药物制剂，具体涉及一种以薄膜形式通过口腔粘膜 或舌下黏膜释放帕洛诺司琼的药物制剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 肿瘤已经成为威胁人类健康的头号杀手。化疗是治疗肿瘤病的主要的手段。化疗 引起的恶心、呕吐是癌症患者最常见的不良反应之一。严重的呕吐可导致脱水、电解质失 调、衰弱，甚至使患者拒绝再次治疗。目前主要使用的止吐药格拉司琼是5-羟色胺拮抗剂。
[0003] 帕诺洛司琼(Palonosetron Hydrochloride)是一种高效、高选择性的5-HT3受体 拮抗剂，与传统5-HT3受体拮抗剂相比，具有疗效高、作用时间长、用量小、不良反应少、耐受 性好的优点。
[0004] 瑞士Helsinn Healthcare成功开发了帕诺洛司琼注射剂，并于2003年7月获得美 国FDA批准上市。上市后很快便成为预防恶心和呕吐的首选药物。目前，上市的帕洛诺司琼 制剂还有胶囊剂和喷雾剂。尽管注射剂具有很多临床价值和优势，但是注射剂显然存在着 有关活性药物的稳定性和储存周期的特殊问题。注射剂不便于患者自行用药，并且会增加 污染和人为错误的风险。使用胶囊剂时，患者会因为这些药物诱发的呕吐或恶心将胃内容 物、化疗药物呕吐出来，而使药效减弱。还有些患者因吞咽困难而可能无法使用而使用胶 囊。
[0005] 因此，需要开发一种具有高生物利用度和较低副作用的帕洛诺司琼药物制剂。
【发明内容】
[0006] 为了满足临床患者的使用需求，发明人通过采用帕洛诺司琼口腔膜剂，能够使患 者使用无创、无痛、方便的膜剂；其他优势还有药物吸收快，起效快；药物不需要通过胃肠 道，从而避免药物呕吐影响药物生物利用度。
[0007] 本发明的发明人开发了一种通过口腔黏膜或舌下黏膜给药的帕洛诺司琼药物制 剂，该制剂具有较高的生物利用度。在一个实施方案中，该药物制剂是一种口腔膜剂形式。 本发明的帕洛诺司琼口腔膜剂外观均匀完整，厚薄一致，色泽均匀，无气泡，药品质量稳定， 该口腔膜剂能迅速粘附于口腔黏膜，能增加药物与口腔粘膜接触时间并促进药物吸收，使 药物获得较高的生物利用度。本发明的制剂使得帕洛诺司琼可以通过一种口腔黏膜给药或 者舌下给药。口腔上皮细胞是一个相对渗透非角化组织，组织内的血管直接连接颈静脉。
[0008] 本发明的药物制剂是通过将所述药物制剂贴附于受试者的口腔黏膜，或者舌下， 通过口腔黏膜或舌下给药。该药物制剂是通过口腔粘膜被吸收并进入到血液中。本发明的 药物制剂可以避开消化系统，经口腔黏膜或舌下吸收可在几分钟内进入到血液，发挥疗效。
[0009] 本发明的药物制剂具有良好的水溶性，在水中5分钟内就可完全溶解，并通常在3， 2，1分钟内溶解。本发明的药物制剂具有良好的生物利用度。本发明的药物制剂优选剂型是 膜剂，所述膜剂的重量为10_80mg，优选20-50mg。
[ΟΟ?Ο]本申请中使用的"约"，是指在限定范围的±10%内。
[0011]除非另有规定，"％"在本申请中指的是重量百分比％ (w/w)。
[0012]本发明的药物制剂，包含0.1-25% (w/w)帕洛诺司琼，50-86.9% -种或多种成膜 剂，1-8% (w/w)-种或多种增塑剂，5-25 % (w/w)的一种或多种粘合剂，以及0.5-2% -种或 多种促渗透剂。
[0013] 所述药物制剂中的活性成分是帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐，例如，帕洛诺 司琼盐酸盐。所述药物制剂中帕洛诺司琼的量约为0 . 〇〇5-28mg，优选约0.05-20mg，或约 0.1-15mg。所述药物制剂中帕洛诺司琼的含量一般约为0.005-35%，优选0.05-35 %，0.1~ 35%，0.2-30%，0.5-25%，或l-20%(w/w)。
[0014] 本发明药物组分是通过口腔粘膜或舌下粘膜给药，膜剂需要达到合适的载药需 求。理想的膜不能太脆，在接触唾液时膜剂能够快速释放药物。另外成膜材料与帕洛诺司琼 需具有很好的相容性。本发明所述药物制剂选用的的成膜材料包括羟丙甲基纤维素，羧甲 基纤维素钠，黄原胶，果胶，羟丙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，聚环氧乙烷，海藻酸钠和壳聚 糖等。优选低粘度的羟丙基纤维素，低粘度的羟丙基纤维素和羟丙甲基纤维素的混合物，其 中羟丙基纤维素粘度范围在300-600mPa. s (10 % )，羟丙甲基纤维素粘度范围在3-50mPa. s (2% )，成膜材料的用量约为40-90% (w/w)，或45-90% (w/w)，使用所述成膜材料制备的膜 剂柔韧性和粘附性都很好。
[0015] -般制备口腔膜剂，柔韧性好坏是成膜的关键。为了提高膜的柔韧性和光滑度，本 发明筛选了不同的增塑剂，选用的增塑剂为吐温80,吐温20,甘油，聚乙二醇，丙二醇，己二 醇和聚丙二醇。筛选其他增塑剂发现所制备的膜仍然质脆，拉伸性改善不大。
[0016] 药物被口腔黏膜吸收的速度和粘附于口腔黏膜上的时间会影响到生物利用度。为 了提高药物的生物利用度，本发明筛选了各种粘附剂和吸收促进剂。本发明发现不同的粘 附剂对药物生物利用度有着不同的影响，有些粘附剂甚至会抑制药物的溶解和降低生物利 用度。本发明所用的粘附剂包括聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基纤维素钠，聚谷氨酸，聚苯乙酸磺 酸，聚卡波菲，卡波姆，聚羧乙烯，透明质酸，硫酸右旋糖酐，硫酸软骨素，或他们的混合物， 优选粘附剂羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮，粘度大约为20-200mPa.s(2%)，粘附剂用 量约为2-30%(w/w)，优选5-25%(w/w)。本发明所述粘附剂具有良好的粘附性，不会影响药 物的溶解。但是如果粘附剂的用量大于31%，例如粘附剂的用量为40%时，能显著改善所制 备膜的粘附特性，但抑制了药物的溶出，降低药物的生物利用度。
[0017] 影响口腔粘膜药物制剂的生物利用度的另一个因素是药物通过颊粘膜吸收的速 度。为了增加药物透过粘膜的吸收速度，将在本药物组分中添加一种或多种吸收促进剂。本 发明在研究帕诺洛司琼口腔膜剂的过程中，发现常用的吸收促进剂有丙二醇，泊洛沙姆，脱 氧胆酸钠，十二烷基硫酸钠，薄荷油，桉叶油，薄荷脑，油酸，聚山梨醇酯，山梨醇月桂酸酯、 月桂酸甘油酯，氮酮，或他们的混合物。优选的促吸收剂为薄荷油和薄荷脑，所述促吸收剂 可以提高生物利用度至80%以上。
[0018] 因帕洛诺司琼本身味苦，为了增加患者顺应性，药物组分中可以含有一种或多种 甜味剂改善其苦味，该赋形剂来源于天然植物或者化学合成。比如蔗糖，葡萄糖，糖精纳，果 糖，木糖醇，甜菊糖，阿斯巴甜，三氯蔗糖，纽甜和安塞蜜，其中优选三氯蔗糖。一种甜味剂的 用量大约为 0.01-2.5%，优选 0.05-1.5%或大约 0.1-1 % (w/w)。
[0019] 本发明的药物制剂具有显著优点：帕洛诺司琼膜剂可完全溶解和粘附于口腔黏膜 上，使得患者能够很容易的进行帕洛诺司琼自行给药。帕洛诺司琼膜剂给药时无需饮水，特 别适合于接受化疗的患者和饮水会呕吐的患者。帕洛诺司琼膜剂能迅速释放帕洛诺司琼， 生物利用度高于50%，甚至可高于60%，70%，或80%。
[0020] 本发明提供了一种帕洛诺司琼口腔膜制剂的制备方法，包括以下步骤：
[0021] a.将处方量活性成分，促渗剂，增塑剂，甜味剂，粘附剂和成膜材料在搅拌下依次 加入适宜的溶剂中形成稳定和均质的粘稠液，抽真空或静置去掉气泡；
[0022] b.将无气泡的成膜液均匀涂抹在传送带上，传送至热空气干燥箱中干燥；
[0023] c.将干燥后的膜剂切割成适宜的大小形状后包装。
[0024]上述制备步骤a中的溶剂选自纯化水，乙醇，异丙醇，乙酸乙酯和叔丁醇中的一种 或者几种的混合液。所选溶剂需能够使得所有材料均能完全溶解，形成均质透明的粘稠液。 优选15-45 %或20-40 %的醇水溶液，不仅能够完全溶解所有材料，形成均质透明的粘稠液， 而且能够降低干燥的温度和加速干燥的速度。如果醇水溶液中乙醇含量超过46%，例如醇 水溶液中乙醇含量为50%，所制备的成膜混合液成浑浊状态，所制备的膜不光滑，有很多颗 粒物。在一个实施例中，成膜液中含有10 %药物处方组分和90 %的醇水溶液，所述醇水溶液 含有15-45%乙醇。本发明提供一种水溶性成膜液，所述成膜液含有约10%药物处方组成， 约10-40%乙醇和水。
[0025] 上述制备步骤b中使用的干燥温度为40~100°C，优选55~80°C。在一个实施例中， 将无气泡的成膜液均匀涂抹在传送带上，传送至热空气干燥箱中干燥，最终形成膜剂；
[0026] 上述制备步骤c，薄膜从衬底移除之后，被切割为适当的大小，包装。
[0027] 通过本发明制备得到的口腔膜剂，根据口腔粘膜给药的最佳面积比例，其大小为 长1~4cm、宽1~4cm，优选口腔膜剂的长2~3cm、宽1 · 5~2.5cm。
[0028] 制剂的PH值可以通过赋形剂来调节，也可以采用PH调节剂。一种PH调节剂含缓冲 液或酸性物质，使药物组分得PH值维持在5-8。适用的酸包括有机酸如乙酸，丙酸，乙醇酸， 丙酮酸，草酸，苹果酸，丙二酸，琥珀酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁 桃酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸，以及它们的混合物。pH调节剂的用量一般为 0.1-10%或 0.5-2%〇
[0029] 为了延长贮藏期，本发明的药物制剂可选择性地加入一种防腐剂，但是防腐剂不 得与活性成分帕洛诺司琼和赋形剂发生相互作用。优选的防腐剂包括乙醇，苯甲醇，苯酚， 苯氧乙醇，苯乙醇，氯丁醇，苯扎氯铵，苄索氯铵，苯甲酸，溴硝丙二醇，丁基羟基苯甲酸酯， 西曲溴铵，氯己定，氯甲酚，甲酚，尼泊金乙酯，甘油，咪脲，对羟基苯甲酸甲酯，苯汞硼酸盐， 硝酸苯汞，丙二醇，对羟基苯甲酸丙酯，山梨酸，硫柳汞，或它们的混合物。用量范围大约为 0.01-10%，或0.05-2% (w/v)〇
[0030] 本发明提供了一种新型帕洛诺司琼经口腔粘膜或舌下粘膜给药的治疗方法。该方 法包括在诊断患者呕吐症状后，通过颊粘膜或舌下粘膜给药本发明的药物制剂。
[0031] 本发明制备的口腔黏附给药制剂，用于哺乳动物，例如人，马，狗和猫。以人的治疗 为最优。
【具体实施方式】
[0032] 下面将结合实施例进一步的详细说明本发明。需要指出的是，以下说明仅仅是对 本发明要求保护的技术方案的举例说明，并非对这些技术方案的任何限制。本发明的保护 范围以所附权利要求书记载的内容为准。
[0033] 实施例1盐酸帕洛诺司琼口腔膜剂(对照实施例）
[0034] 制备方法:将薄荷油、三氯蔗糖、甘油、盐酸帕洛诺司琼、透明质酸和羟丙甲基纤维 素溶于30%乙醇水溶液，搅拌至完全溶解。每片膜中各组分所占重量百分比如下表所示。静 置或抽真空消除气泡;将成膜液均匀涂布于基材上，再于55~80°C下干燥，乙醇溶液在干燥 过程中挥发，成膜后，将膜取出，切割成适合的大小和形状，并立即包装。
[0035] 所制备膜剂每片膜重32mg，每片膜中含有以下成分，所配制成膜液是将下述成分 溶解在28811^的30%乙醇水溶液中： 盐酸帕洛诺司琼 0.5mg (1.56% w/w) 轻丙甲基纤维素 27.6mg (86.14%w/w) 甘油 Q，3_mg
[0036] 透明质酸 3.2mg .(10% w/w.) 薄荷油 0.3mg (1% w/w) 三氯鹿糖 O.lmg (0.3%w/w)
[0037] 根据上述处方制备的盐酸帕洛诺司琼口腔膜剂质脆，加入增塑剂甘油抗拉伸性能 改善较小。
[0038]实施例2盐酸帕洛诺司琼口腔膜剂
[0039]制备方法:将薄荷油、三氯蔗糖、吐温80、盐酸帕洛诺司琼、透明质酸和羟丙甲基纤 维素溶于30%乙醇水溶液，搅拌至完全溶解。每片膜中各组分所占重量百分比如下表所示。 静置或抽真空消除气泡;将成膜液均匀涂布于基材上，再于55~80°C下干燥，乙醇溶液在干 燥过程中挥发，成膜后，将膜取出，切割成适合的大小和形状，并立即包装。
[0040] 所制备膜剂每片膜重32mg，每片膜中含有以下成分，所配制成膜液是将下述成分 溶解在28811^的30%乙醇水溶液中： 盐酸帕洛诺司琼 0,5mg (1.56%w/w) 轻丙甲基纤维素 2_7.6mg :(86.14%w/w) 吐温 80 0.3mg (l%w/w)
[0041] 透明质酸 3.2mg (10%w/w) 薄荷油 0,3_mg. _(1% _w/w ) 三氯蔗糖 O.l.mg (0.3% w/w)
[0042]根据上述处方制备的盐酸帕洛诺司琼口腔膜剂成膜性好，具有抗拉伸性。膜剂在 水中完全溶解时间为30s，30min药物溶出76.32%。
[0043]实施例3盐酸帕洛诺司琼口腔膜剂
[0044]制备方法:将薄荷油、三氯蔗糖、吐温80、盐酸帕洛诺司琼、透明质酸和羟丙基纤维 素溶于30%乙醇水溶液，搅拌至完全溶解。每片膜中各组分所占重量百分比如下表所示。静 置或抽真空消除气泡;将成膜液均匀涂布于基材上，再于55~80°C下干燥，乙醇溶液在干燥 过程中挥发，成膜后，将膜取出，切割成适合的大小和形状，并立即包装。
[0045] 所制备膜剂每片膜重32mg，每片膜中含有以下成分，所配制成膜液是将下述成分 溶解在28811^的30%乙醇水溶液中： 盐酸帕洛诺司琼 0.5mg (1.56%w/w) 羧丙基纡维素 .27.6mg〈86,14%w/w): 吐温 80 0.3mg： (61% w/w)
[0046] 透明质酸 3.2mg (10%w/w) 薄荷油 0.3mg (l%w/w) 三氯鹿糖 O.lmg (0,3%w/w)
[0047] 根据上述处方制备的盐酸帕洛诺司琼口腔膜剂。所制备膜在水中完全溶解时间为 30s，30min药物全部溶出，生物利用度42.34 % (参见实施例11)。
[0048]实施例4盐酸帕洛诺司琼口腔膜剂
[0049]制备方法:将薄荷油、三氯蔗糖、吐温80、盐酸帕洛诺司琼、聚乙烯吡咯烷酮和羟丙 基纤维素溶于30%乙醇水溶液，搅拌至完全溶解。每片膜中各组分所占重量百分比如下表 所示。静置或抽真空消除气泡；将成膜液均匀涂布于基材上，再于55~80°C下干燥，乙醇溶 液在干燥过程中挥发，成膜后，将膜取出，切割成适合的大小和形状，并立即包装。
[0050] 所制备膜剂每片膜重32mg，每片膜中含有以下成分，所配制成膜液是将下述成分 溶解在28811^的30%乙醇水溶液中： 盐酸帕洛诺司琼 O.Snig (1.56% w/w> 轻丙基纤维素 27,6mg (86,14%w/w) 吐温 80_ 0.3mg (1% w/w)
[0051] 聚乙烯吡咯烷酮 3.2mg (10% Ww) 薄荷油 0.3mg. (_l%w/w)_ 三氯鹿糖 O.lmg (0.3%w/w)
[0052] 实验结果显示:根据上述处方制备的盐酸帕洛诺司琼口腔膜剂成膜性好，具有抗 拉伸性;膜在水中完全溶解时间为30s，30min药物全部溶出，生物利用度83.70 % (参见实施 例10)〇
[0053]实施例5:盐酸帕洛诺司琼口腔膜剂
[0054]制备方法:将薄荷油、三氯蔗糖、吐温80、盐酸帕洛诺司琼、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙 基纤维素和羟丙甲基纤维素溶于20%乙醇水溶液，搅拌至完全溶解。每片膜中各组分所占 重量百分比如下表所示。静置或抽真空消除气泡;将成膜液均匀涂布于基材上，再于55~80 °C下干燥，乙醇溶液在干燥过程中挥发，成膜后，将膜取出，切割成适合的大小和形状，并立 即包装。
[0055] 所制备膜剂每片膜重32mg，每片膜中含有以下成分，所配制成膜液是将下述成分 溶解在28811^的20%乙醇水溶液中： 盐酸帕洛诺司琼 0.5mg (1.56%w/w0 羟丙基纤维素 7,4mg (23.14%w/w) 羟丙甲基纤维素 12,gmg <40%w/w)
[0056] 吐温 80 2.56mg (8%w/w) 聚乙烯吡咯烷酮 8mg (25%w/w) 薄荷油 0.64mg (2%w/w) 三氯蔗I唐 0.· 1 mg. (0 · 3% w,'w)
[0057] 根据上述处方制备的盐酸帕洛诺司琼口腔膜剂，成膜性和抗拉伸性均较好。该膜 在水中完全溶解时间为30s，30min药物全部溶出，生物利用度81.41 % (参见实施例10)。 [0058]实施例6盐酸帕洛诺司琼口腔膜剂
[0059]制备方法:将薄荷油、三氯蔗糖、吐温80、盐酸帕洛诺司琼、聚乙烯吡咯烷酮和羟丙 基纤维素溶于30%乙醇水溶液，搅拌至完全溶解。每片膜中各组分所占重量百分比如下表 所示。静置或抽真空消除气泡；将成膜液均匀涂布于基材上，再于55~80°C下干燥，乙醇溶 液在干燥过程中挥发，成膜后，将膜取出，切割成适合的大小和形状，并立即包装。
[0060]所制备膜剂每片膜重32mg，每片膜中含有以下成分，所配制成膜液是将下述成分 溶解在28811^的30%乙醇水溶液中： 盐酸帕洛诺司琼 0.5tog Π ._56%. w:/w) 羟丙基纤维素 iSmg (56.14%W/W) 吐温 80 0.3mg (l%w/w)
[0061] 聚乙烯吡咯烷酮 12.8mg (40%w/w) 薄荷油 0.3mg (l%w/w) 三氯蔗糖 O.lmg (0.3%w/w)
[0062]根据上述处方制备的盐酸帕洛诺司琼口腔膜剂成膜性好，具有抗拉伸性。该膜剂 在水中完全溶解时间为50s，30min药物溶出81.32%，生物利用度为40.39% (参见实施例 11)〇
[0063]实施例7:盐酸帕洛诺司琼口腔膜剂
[0064]制备方法:将薄荷油、三氯蔗糖、吐温80、盐酸帕洛诺司琼、羧甲基纤维素钠和羟丙 基纤维素溶于40%乙醇水溶液，搅拌至完全溶解。每片膜中各组分所占重量百分比如下表 所示。静置或抽真空消除气泡；将成膜液均匀涂布于基材上，再于55~80°C下干燥，乙醇溶 液在干燥过程中挥发，成膜后，将膜取出，切割成适合的大小和形状，并立即包装。
[0065] 所制备膜剂每片膜重32mg，每片膜中含有以下成分，所配制成膜液是将下述成分 溶解在28811^的40%乙醇水溶液中： 盐酸帕洛诺司琼 0.5mg (1.56%w/w) 轻丙基纤维素 27.82mg (86,94%w/w)
[0066] 吐温 80 1.6rag (5%w/w) 羧甲基纤维素钠 1.6mg (5%w/w) 薄荷油 0.16mg (0.5%w/w)
[0067] 三氯-簾糖 （).32mg (l%w/w)
[0068] 根据上述处方制备的盐酸帕洛诺司琼口腔膜剂，该膜剂在水中完全溶解时间为 30s，30min药物全部溶出，生物利用度为80.52 % (参见实施例11)。
[0069]实施例8盐酸帕洛诺司琼口腔膜剂
[0070]制备方法:将薄荷脑、三氯蔗糖、吐温80、盐酸帕洛诺司琼、聚乙烯吡咯烷酮和羟丙 基纤维素溶于30%乙醇水溶液，搅拌至完全溶解。每片膜中各组分所占重量百分比如下表 所示。静置或抽真空消除气泡；将成膜液均匀涂布于基材上，再于55~80°C下干燥，乙醇溶 液在干燥过程中挥发，成膜后，将膜取出，切割成适合的大小和形状，并立即包装。
[0071]所制备膜剂每片膜重32mg，每片膜中含有以下成分，所配制成膜液是将下述成分 溶解在28811^的30%乙醇水溶液中： 盐酸帕洛诺司琼 8mg (25%w/w) 羟丙基_维素· 1.6.mg (50%\\Λν) 吐温 80 2.56mg CK%w/w)
[0072] 聚乙烯吡哈炼酮 4.8mg (15%w/vv) 薄荷脑 0.32mg (l%w/w) 三氯蔗糖 0J2mg (:1 % w/w>
[0073] 实验结果显示:根据上述处方制备的盐酸帕洛诺司琼口腔膜剂成膜性好，具有抗 拉伸性;膜在水中完全溶解时间为30s，30min药物全部溶出，生物利用度79.09 % (参见实施 例12)。
[0074]实施例9:盐酸帕洛诺司琼口腔膜剂
[0075]制备方法:将薄荷油、三氯蔗糖、吐温80、盐酸帕洛诺司琼、羧甲基纤维素钠和羟丙 基纤维素溶于50%乙醇水溶液，搅拌至完全溶解。每片膜中各组分所占重量百分比如下表 所示。静置或抽真空消除气泡；将成膜液均匀涂布于基材上，再于55~80°C下干燥，乙醇溶 液在干燥过程中挥发，成膜后，将膜取出，切割成适合的大小和形状，并立即包装。
[0076] 所制备膜剂每片膜重32mg，每片膜中含有以下成分，所配制成膜液是将下述成分 溶解在28811^的50%乙醇水溶液中： 盐酸帕洛诺司琼 0 Sng: (1.56% w/w) 羟丙基纤维素 27.82mg (86.94%w/w) 吐温 8.0 1.6mg (5% \\-/w )
[0077] 羧:甲基纤雒素钠 ：1.6tng (5%w/w> 薄荷油 0.jl6m_g_ .(0,.5? w/w) 三氯蔗糖 0.32mg (l%w/w)
[0078] 根据上述处方制备盐酸帕洛诺司琼口腔膜剂，采用50%乙醇水溶液配制成膜液呈 浑浊不透明状态，所制备盐酸帕洛诺司琼口腔膜剂不平整，膜剂中肉眼可见许多颗粒。
[0079] 实施例10帕洛诺司琼口腔膜剂生物利用度
[0080] 在比格犬上进行药代试验，每组设6只。分别给予（i)实施例4、5所制备的盐酸帕洛 诺司琼口腔膜剂组；和（ii)盐酸帕洛诺司琼注射，剂量为〇.〇5mg/kg，分别于每次给药前 (Omin)及给药后2min，5min，15min，30min，lh，2h，3h，4h，8h，24h取血，并米用LC-MS/MS法测 定血浆中帕洛诺司琼浓度，计算实施例4、5所制备的口腔膜剂的生物利用度分别为83.70 % 和81.41 %。结果见表1。
[0081] 表1不同成膜材料及用量对帕洛诺司琼口腔膜剂生物利用度影响的比较
[0082]
[0083]
[0084] 实施例11帕洛诺司琼口腔膜剂生物利用度
[0085] 在比格犬上进行药代试验，每组设6只。分别给予（i)实施例3、4、6、7所制备的盐酸 帕洛诺司琼口腔膜剂;和（ii)盐酸帕洛诺司琼注射，剂量为〇. 〇5mg/kg，分别于每次给药前 (Omin)及给药后2min，5min，15min，30min，lh，2h，3h，4h，8h，24h取血，并米用LC-MS/MS法测 定血浆中帕洛诺司琼浓度，计算实例3、4、6、7所制备口腔膜剂的生物利用度结果分别为 42.34%、83· 70%、40· 39%和80.52%。结果见表2。
[0086] 表2不同粘附剂及用量对帕洛诺司琼口腔膜剂生物利用度影响的比较
[0087]
[0088] 实施例12不同吸收促进剂对帕洛诺司琼口腔膜剂生物利用度的影响
[0089] 在比格犬上进行药代试验，每组设6只。分别给予（i )0.05mg/kg实施例4和0.8mg/ kg实施例8所制备的盐酸帕洛诺司琼口腔膜剂;和（i i)0.05mg/kg盐酸帕洛诺司琼注射，分 别于每次给药前(Omin)及给药后2min，5min，15min，30min，lh，2h，3h，4h，8h，24h取血，并采 用LC-MS/MS法测定血浆中帕洛诺司琼浓度，计算实施例4、8所制备的口腔膜剂的生物利用 度分别为83.70 %和79.09 %。结果见表3。
[0090]表3不同吸收促进剂对帕洛诺司琼口腔膜剂生物利用度的影响
[0091]
[0092] 实施例13:盐酸帕洛诺司琼口腔膜剂
[0093]制备方法:将薄荷脑、三氯蔗糖、吐温80、盐酸帕洛诺司琼、羧甲基纤维素钠和低粘 度羟丙基纤维素溶于30%乙醇水溶液，搅拌至完全溶解。每片膜中各组分所占重量百分比 如下表所示。静置或抽真空消除气泡;将成膜液均匀涂布于基材上，再于55~80°C下干燥， 乙醇溶液在干燥过程中挥发，成膜后，将膜取出，切割成适合的大小和形状，并立即包装。
[0094] 所制备膜剂每片膜重64mg，每片膜中含有以下成分，所配制成膜液是将下述成分 溶解在57611^的30%乙醇水溶液中： 盐酸帕洛诺:司:琼 10mg ( 15.63% w/w) 轻丙基纤维素 45.68mg (71.37%w/w) IlLiiA 80 0.64mg (1% w/w )
[0095] 竣甲基纤维素钠 6,4mg (10%w/w) 薄荷脑 （).t>4mg ( 1% w/w ) 三氯鹿糖 0:.64mg
[0096] 根据上述处方制备的盐酸帕洛诺司琼口腔膜剂，该膜剂在水中完全溶解时间为 90s，45min药物全部溶出，生物利用度为70.32 % (实验方案参见实施例11)。实施例14:数据 汇总
[0097] 表4汇总了实施例1-9和实施例13的处方所含成分和及各成分所占重量百分比 (%)〇
[0098]表4.数据汇总表
【主权项】
1. 一种帕洛诺司琼口腔膜剂，其特征在于:其所述的药物组分含有ο. 1-25 % (w/w)的帕 洛诺司琼及/或其药学上可接受的盐类，50-86.9% (w/w)的一种或多种成膜材料，1-8% (w/ w)的一种或多种增塑剂，5-25 % (w/w)的一种或多种粘附剂和0.5-2% (w/w)的一种或多种 吸收促进剂， 其中所述的增塑剂选自聚山梨醇酯，聚乙二醇，丙二醇，己二醇和聚丙二醇中的一种或 多种;所述的吸收促进剂选自薄荷油，薄荷醇，丙二醇，泊洛沙姆，脱氧胆酸钠，月桂基硫酸 钠，桉树油，油酸，山梨醇月桂酸酯，月桂酸甘油酯和氮酮中的一种或多种。2. 根据权利要求书1所述的帕洛诺司琼口腔膜剂，其特征在于，所述的每片膜剂的重量 为10_80mg。3. 根据权利要求书1所述的帕洛诺司琼口腔膜剂，其中所述成膜材料选自包括羟丙基 纤维素，羟丙甲基纤维素，黄原胶，果胶，聚环氧乙烷，海藻酸钠和壳聚糖中的一种或多种。4. 根据权利要求书1所述的帕洛诺司琼口腔膜剂，其中所述成膜材料为低粘度羟丙基 纤维素，羟丙基纤维素和羟丙甲基纤维素的混合物。5. 根据权利要求书1所述的帕洛诺司琼口腔膜剂，其中所述增塑剂选自吐温80和吐温 20中的一种或两者的混合物。6. 根据权利要求书1所述的帕洛诺司琼口腔膜剂，其中所述粘附剂选自聚乙烯吡咯烷 酮，羧甲基纤维素钠，聚谷氨酸，聚苯乙酸磺酸，聚卡波菲，卡波姆，聚羧乙烯，透明质酸，硫 酸右旋糖酐和硫酸软骨素中的一种或多种。7. 根据权利要求书1所述的帕洛诺司琼口腔膜剂，其中所述粘附剂为聚乙烯吡咯烷酮 或羧甲基纤维素钠。8. 根据权利要求书1所述的帕洛诺司琼口腔膜剂，其中所述吸收促进剂为薄荷油，薄荷 脑中的一种或其混合物。9. 根据权利要求书1所述的帕洛诺司琼口腔膜剂，还包含甜味剂，所述甜味剂选自三氯 蔗糖，蔗糖，葡萄糖，糖精钠，果糖，木糖醇，甜菊糖，阿斯巴甜，纽甜和安赛蜜中的一种或多 种。10. 根据权利要求书9所述的帕洛诺司琼口腔膜剂，所述甜味剂用量为0.01~2.5% (w/ w) 〇11. 一种制备帕洛诺司琼口腔膜剂的成膜溶液，该溶液体系由10%的权利要求书1中所 述的药物组合物，10-40 %的有机溶剂和纯化水组成。12. 权利要求书2所述的帕洛诺司琼口腔膜剂制备方法，包括以下步骤： a. 将处方量帕洛诺司琼，成膜材料，增塑剂，粘附剂，吸收促进剂和甜味剂加入含有机 溶剂的水溶液中并搅拌至完全溶解，消除气泡，配制成成膜液； b. 将步骤(a)所制备成膜液均匀涂布在基材上，并干燥成膜； c. 将干燥后的膜从基材上取下。13. 根据权利要求书12所述的帕洛诺司琼口腔膜剂制备方法，其中所述步骤a中的有机 溶剂选自乙醇，异丙醇，乙酸乙酯和叔丁醇中的一种或者几种的混合液。14. 根据权利要求书13所述的帕洛诺司琼口腔膜剂制备方法，其中所述的水溶液含有 10-40% (v/v)的有机溶剂。15. 根据权利要求书14所述的帕洛诺司琼口腔膜剂制备方法，其中所述的有机溶剂为 乙醇。16.-种帕洛诺司琼口腔膜剂的，其特征在于，其给药方法包括以下步骤:将权利要求 书2所述的帕洛诺司琼口腔膜剂粘贴于受试者的口腔颊粘膜或舌下粘膜进行给药。
【文档编号】A61K47/44GK105997955SQ201610487192
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年6月28日
【发明人】朱海健, 凌榕镔, 罗晴, 叶英
【申请人】力品药业（厦门）有限公司