专利名称：一种盐酸帕洛诺司琼的合成方法
技术领域：
本发明涉及盐酸帕洛诺司琼的新合成方法。
背景技术：
肿瘤化疗常常引发呕吐。2003年7月25日，瑞士Helsinn公司研发的化 合物选择性5-羟色胺受体拮抗剂一盐酸帕洛诺司琼获美国FDA批准用于预防 中至髙度致呕性化疗引发的急性和迟发性恶心呕吐，2个月后在美国首次上 市。本品在上市后第二个季度就被卫生界人士和癌症患者广泛接受，约有17.5 万个剂量被应用，很快成为预防恶心和呕吐的首选药。
关于盐酸帕洛诺司琼的合成目前已有一些文献报道，在专利方面国外有不 多的报道[1 4]( 1. 1996, 816; 2. 尸跳.b cfe"亂,1997,厶117-120;
3. US patent: US 5,510,486; 4. /. MW. C7zem., 1993, 36, 2645.)，而国内还没有。 总的归纳一下，有下面几条合成路线-
工艺路线l:以萘甲酸3为起始原料，在10%的钯碳催化氢化作用下，生 成5,6,7,8-四氢萘甲酸4。后者与二甲亚砜及GS)-3-氨基奎宁环胺盐酸盐进行酰 化反应生成酰胺5，其在正丁基锂的作用下生成双阴离子的中间体，后者在 iV,iV-二甲基甲酰胺的溶剂中与盐酸反应得到帕洛诺司琼的前体化合物1，最后 在10%的钯碳催化氢化作用下重结晶得到目标产物帕洛诺司琼2 (Scheme 1)。 在这条路线中有用到危险品一正丁基锂，同时最后一步需要进行手性柱拆分， 对仪器设备要求较高(需要用制备型的高效液相)且这步反应产率(26%)不理 想。综合以上，这条路线并不是最佳的。<formula>formula see original document page 4</formula>
Scheme 1[12]
(a)H2/10%Pd-C or Pt02; ⑨1. SOCl2; 2. (5)-3-aminoquinuclidine; 93% (c) 1. w-BuLi (2 equiv); 2. DMF; 3. HC1; 77% C鹏/腦Pd匿C; 26%
工艺路线2:以1,8-萘二甲酸酐6为起始原料，与CS)-3-氨基奎宁环胺盐酸 盐反应得到酰亚胺7的三氟醋酸盐，化合物7在10%的钯碳作用下选择性地催 化氢化其中的一个芳香环，得到酰亚胺8。后者与硼氢化钠反应，选择性地还 原发生在位阻小靠脂肪环近的羰碳上得到化合物9，经酸化去除络合上的硼化 物，同时进行脱水反应形成化合物1，而1到2的转变是通过10%的钯碳催化 氢化来实现的。整个路线的总产率为43。/。(Scheme2)。这条路线的产率比路线 l的产率高，但是实验中的d步骤中可能出现二醇的副产物，影响了主要产物 l的含量和提纯，如果有二醇的副产物干扰直接会影响目标产物的质量，导致 出现4个可能的非对映异构体。因此路线2也不是最经济合理的试验路线。
1 2 (palonosetron)
Scheme 2[34]
(a) (6)-3-aminoquinuclidine, 93%
(b) H2/10o/oPd-C
(c) NaBH4
(d) HCl/Z画PrOH, 81% for 7 to 1
(e) H2/10%Pd-C,57%
上述方法均存在某些不足之处，如具有收率低或后处理复杂，不易纯化及
其所用的试剂较危险等缺陷，因而必须改进。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的盐酸帕洛诺司琼的合成方法。该合成方法 的工艺过程简单、易于控制、对设备无特殊要求并可在同一反应器中或多个反 应器中分布进行合成。
根据本发明的目的，本发明采用合成路线3进行盐酸帕洛诺司琼的合成，
一种盐酸帕洛诺司琼的合成方法，反应过程依次包括
1) 将CS)-四氢萘甲酸与二氯亚砜和CS)-3-氨基-奎宁环胺反应，获得(& 。-奎
宁环四氢萘甲酰胺；
2) 将(& Q-奎宁环四氢萘甲酰胺与还原剂和三氟化硼乙醚反应，获得(& 5)-四氢萘甲基奎宁环胺；
3) 将(&》-四氢萘甲基奎宁环胺与氯甲酸三氯甲酯反应后，加入三氟化硼 乙醚溶液反应，产物加入盐酸和水反应，获得盐酸帕洛诺司琼，
合成路线3如下所示
2
a) S0C12, (5)-3-aminoqui皿clidine
b) NaBH4, BF3 OEt2
c) BF3 OEt2, C1C02CC13 。
该合成路线3具体包括如下步骤
1、将CS)-四氢萘甲酸(10)和氯化亚砜溶于有机溶剂中，常压及温度为30-80 °C，优选50。C反应l-6小时，滴加0S)-3-氨基-奎宁环胺，反应l-3小时，三者
摩尔比为1.0: 0.8-1.5: 0.8-1.5，优选摩尔比1.0: 1.0: 1.0。取样进行薄层层 析色谱分析显示反应完全，同时反应液由澄清变为混浊。降温、水洗、碱化、
提取、浓縮，得白色固体CS,5)-奎宁环四氢萘甲酰胺化合物(11)。 所述的有机溶剂为甲苯、二甲苯、苯等，优选为甲苯。
2、 在-10-15"C的温度下，将式(11)化合物和还原剂溶于有机溶剂中，然 后缓慢加入三氟化硼乙醚溶液，三者摩尔比为1.0: 3.0-6.0: 4.0-10.0，优选摩 尔比1.0: 4.0: 5.25。常压下温度由室温反应0.5小时升高为50-9(TC，优选60 °C，接着还原反应1-12小时，取样进行薄层层析色谱分析显示反应完全，同 时反应液由混浊变为澄清。降温、酸化、碱化、提取、浓縮，得到油状物(&》-四氢萘甲基奎宁环胺(12)。
所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化锌、氢化铝锂等， 优选硼氢化钠。
所述有机溶剂为二氯甲垸、丙酮、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯等，优选四 氢呋喃。
3、 在惰性气体的保护下，将式(12)化合物与氯甲酸三氯甲酯按摩尔比 1.0: 0.5-1.5溶于有机溶剂中，常温常压下反应10-36小时，加入三氟化硼乙 醚溶液1.5-6.0摩尔，(&5>四氢萘甲基奎宁环胺与氯甲酸三氯甲酯及三氟化硼 乙醚摩尔比分别为1.0: 0.5-1.5: 1.5-6.0,优选摩尔比1.0: 0.7: 3.0。 30-80°C,
优选6(TC反应3-12小时，取样进行薄层层析色谱分析显示反应完全，同时反 应液由澄清变为混浊。降温至常温，加入盐酸和水，30-80。C再反应0.5-3小时， 降温、碱化、提取、酸化、浓縮、重结晶、过滤、干燥得盐酸帕洛诺司琼(2)。
所述的有机溶剂为甲苯、二甲苯、苯等，优选为甲苯。所述的惰性气体为 氮气、氩气等，优选氮气。
本发明与现有技术相比，具有以下优点
1、 本发明所用原料易得，价格低廉、制得的盐酸帕洛诺司琼成本较低;
2、 本发明所用的有机溶剂均可回收利用，降低成本；
3、 本发明无特殊、有毒害试剂使用，有利于环保；
4、 本发明常压操作，反应条件温和，工艺简便，设备简单，成本低， 易于工业化大生产；
5、 本发明制备盐酸帕洛诺司琼过程中，中间体和最终产品质量容易控
制；
6、 本发明产品收率较高，收率在60%左右，纯度较好，易于分离提纯。
具体实施例方式
现结合实施例，对本发明作进一步描述。
材料来源
OS)-四氢萘甲酸AR(> 98.0%):成都丽凯手性技术有限公司 0S)-3-氨基-奎宁环胺AR(》98.0%):北京百灵威化学技术有限公司 氯化亚砜AR:上海亭新化工试剂厂 三氟化硼乙醚AR:中国医药(集团)上海化学试剂公司 氯甲酸三氯甲酯AR(98%):深圳市迈瑞尔化学技术有限公司
其他常规试剂市售购买。
实施例1式(11)化合物(&6)-奎宁环四氢萘甲酰胺的制备
将CS)-四氢萘甲fe(0.17mol)和氯化亚砜(0.18mol)及甲苯加入250mL的反应 瓶中，然后加热升温至5(TC反应1小时，滴加(5)-3-氨基-奎宁环胺(0.17mo1)， 5(TC反应1小时，取样进行薄层层析色谱分析显示反应完全，同时反应液由澄 清变为混浊。冷却至室温，加入0.3L水和13.5mL的50%氢氧化钠溶液，乙酸 乙酯提取，无水硫酸钠干燥后，得到白色固体，减压蒸掉溶剂，得白色固体， 收率93%。 TLC(板层析)显示11为单一化合物(&》-奎宁环四氢萘甲酰胺化 合物熔点(Mp)为:190-19rC;旋光为
02()=-56.40 1.0， CH2C12); ^-NMR(CDCl3) 5 1.34-1.59(m， 5H), 1.65-1.97 (m, 3H), 2.11-2.29 (m， 5H)， 2.34-2.86 (m, 4H), 3.59 (m， 1H), 3.79 (m， 1H), 5.92 (br d, 1H, exchange w池D20), 6.93-7.05 (m, 4H)。
实施例2式(11)化合物(&5)-奎宁环四氢萘甲酰胺的制备
将OS)-四氢萘甲酸(0.17mol)和氯化亚砜(0.26mol)及甲苯加入250mL的反应 瓶中，然后加热升温至8(TC反应6小时，滴加OS)-3-氨基-奎宁环胺(0.26mo1)， 8(TC反应3小时，取样进行薄层层析色谱分析显示反应完全，同时反应液由澄 清变为混浊。冷却至室温，加入0.3L水和13.5mL的50%氢氧化钠溶液，乙酸 乙酯提取，无水硫酸钠干燥后，得到白色固体，减压蒸掉溶剂，得白色固体， 收率86%。
实施例3式(12)化合物(&》-四氢萘甲基奎宁环胺的制备
(&5)-奎宁环四氢萘甲酰胺化合物(0.16mol)和硼氢化钠(0.64mol)及四氢呋 喃0.9L加入2000ml的反应瓶中，温度控制在-10 15。C之间，然后缓慢加入三 氟化硼乙醚溶液(0.84mo1)，滴加完毕，升温至室温，反应30分钟，温度升高 至6(TC反应2小时，取样进行薄层层析色谱分析显示反应完全，同时反应液 由混浊变为澄清。冷却至2(TC以下，缓慢加入2N盐酸(0.69L)溶液，浓縮至 0.75L，冷却状态下加入50Q/。的氢氧化钾(271g)，乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干 燥，过滤浓縮得到油状物(&》-四氢萘甲基奎宁环胺，总收率〉98%。 TLC(板层 析)12显示为单一化合物(&^-四氢萘甲基奎宁环胺旋光为
020=-32.3 (c 1.0, CH2C12); iH-NMR(CDCl3) 51.33-1.60 (m， 6H), 1.65-1,72 (m, 3H), 2.19-2.44 (m, 6H)， 2.62-2.86 (m， 4H)， 2.96-3.08 (m, 2H), 6.08 (br d, 1H, exchange w池D20), 6.94-7.08 (m, 4H)。
实施例4式(12)化合物(&》-四氢萘甲基奎宁环胺的制备
(&5)-奎宁环四氢萘甲酰胺化合物(0.16mol)和硼氢化钠(0.96mol)及四氢呋 喃0.9L加入2000ml的反应瓶中，温度控制在-10 15。C之间，然后缓慢加入三 氟化硼乙醚溶液(1.60mo1)，滴加完毕，升温至室温，反应30分钟，升温至70 。C反应12小时，取样进行薄层层析色谱分析显示反应完全，同时反应液由混 浊变为澄清。冷却至20。C以下，缓慢加入2N盐酸(0.69L)溶液，浓縮至0.75L， 冷却状态下加入50。/。的氢氧化钾(271g)，乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，过 滤浓缩得到油状物(S，5)-四氢萘甲基奎宁环胺12,总收率90%。
实施例5帕洛诺司琼盐酸盐的制备
将(&5>四氢萘甲基奎宁环胺12(0.16mol)溶于0.43L甲苯中，在氮气保护 下，滴加氯甲酸三氯甲酯(O.llmol)，再加入53.4mL甲苯，搅拌反应18小时后， 加入三氟化硼乙醚溶液(0.48mo1)，滴加完毕，回流反应5小时，取样进行薄层 层析色谱分析显示反应完全，同时反应液由澄清变为混浊。冷却至3(TC，加 入2N盐酸(244mL)和水(244mL)，再回流1小时，然后冷却至10°C，加入50% 氢氧化钾107g，再加入0.43L乙酸乙酯过滤，水相用乙酸乙酯提取分离，浓
縮有机相，乙酸乙酯层加入异丙醇0.58L，加入4N的氯化氢乙醇溶液(43.8mL)， 冷却至5'C，析出固体。减压蒸掉溶剂，加入活性炭，用异丙醇和水重结晶。 过滤，减压干燥即得盐酸帕洛诺司琼2，收率大于65%。熔点大于28(TC，文 献值(US 5,510,486)为303°C。旋光为
02()=-90.5 (c 1.0, CHC13)，文献值为 [a]D2Q=-90.2 (c 1.0, CHC13)。核磁共振氢谱测试结果与文献值 一 致。 !H-NMR(Me2S0-^) S 1.32 (br q， 1H),1.64-2.15 (m, 7H), 2,25 (m， 1H), 2.72-2.96 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 3.17-3.33 (m, 4H), 3.48 (m, 2H)， 3.66 (m, 1H), 3.82 (dd， 1H, 7=4.6, 1L7 Hz), 4.82 (m, 1H)， 7.28 (m， 2H)， 7.74 (dd, 1H， J:2.1， 6.8 Hz), 11.0 (br s, 1H, exchange with D20)。
实施例6帕洛诺司琼盐酸盐的制备
将CS,5)-四氢萘甲基奎宁环胺12(0.16mol)溶于0.43L甲苯中，在氮气保护 下，滴加氯甲酸三氯甲酯(0.24mo1)，再加入53.4mL甲苯，搅拌反应18小时后， 加入三氟化硼乙醚溶液(0.96mo1)，滴加完毕，回流反应12小时，取样进行薄 层层析色谱分析显示反应完全，同时反应液由澄清变为混浊。冷却至30°C， 加入2N盐酸(244mL)和水(244mL)，再回流1小时，然后冷却至10°C，加入 50%氢氧化钾107§，再加入0.43L乙酸乙酯过滤，水相用乙酸乙酯提取分离， 浓缩有机相，乙酸乙酯层加入异丙醇0.58L，加入4N的氯化氢乙醇溶液 (43.8mL)，冷却至5"C，析出固体。减压蒸掉溶剂，加入活性炭，用异丙醇和 水重结晶。过滤，减压干燥即得盐酸帕洛诺司琼2，收率为58%。
权利要求
1.一种盐酸帕洛诺司琼的合成方法，反应过程依次包括1)将(S)-四氢萘甲酸与二氯亚砜和(S)-3-氨基-奎宁环胺反应，获得(S，S)-奎宁环四氢萘甲酰胺；2)将(S，S)-奎宁环四氢萘甲酰胺与还原剂和三氟化硼乙醚反应，获得(S，S)-四氢萘甲基奎宁环胺；3)将(S，S)-四氢萘甲基奎宁环胺与氯甲酸三氯甲酯反应后，加入三氟化硼乙醚溶液反应，产物加入盐酸和水反应，获得盐酸帕洛诺司琼，合成路线为id="icf0001" file="A2006101568740002C1.gif" wi="107" he="63" top= "93" left = "21" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中aSOCl2，(S)-3-aminoquinuclidinebNaBH4，BF3·OEt2cBF3·OEt2，ClCO2CCl3。
2. 权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤l)中，在有机 溶剂中将(5)-四氢萘甲酸与二氯亚砜反应，反应条件为常压、温度为30-80 °C，反应时间l-6小时，然后在相同温度下加入(5)-3-氨基-奎宁环胺反应 1-3小时，三者摩尔比为1.0: 0.8-1.5: 0.8-1.5。
3. 权利要求2所述的合成方法，其特征在于步骤l)中所述的有机溶 剂为甲苯、二甲苯或苯。
4. 权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于所述步骤1)中CS)-四氢 萘甲酸二氯亚砜(》-3-氨基-奎宁环胺的摩尔比为1.0: 1.0: 1.0，反应温度 为50。C，所述有机溶剂为甲苯。
5. 权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤2)中，在-10-15 °C 的温度下先将(& Q-奎宁环四氢萘甲酰胺与还原剂溶于有机溶剂中，然后缓慢 滴加三氟化硼乙醚，三者摩尔比为1.0: 3.0-6.0: 4.0-10.0，常压下温度由室温 反应0.5小时升高为50-90 。C，接着还原反应1-12小时。
6. 权利要求5所述的合成方法，其特征在于所述还原剂选自硼氢化钠、硼 氢化钾、硼氢化锂、硼氢化锌和氢化铝锂；所述有机溶剂选自二氯甲烷、丙酮、 甲苯、四氢呋喃和乙酸乙酯。
7. 权利要求5或6所述的合成方法，其特征在于OS, Q-奎宁环四氢萘甲酰 胺还原剂三氟化硼乙醚的摩尔比为1.0: 4.0: 5.25，反应温度为60。C，所述还原剂为硼氢化钠，所述有机溶剂为四氢呋喃。
8. 权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤3)中，在惰性气体的 保护下，按(&5>四氢萘甲基奎宁环胺与氯甲酸三氯甲酯摩尔比为1.0: 0.5-1.5 溶于有机溶剂中，在常温常压下反应10-36小时，加入三氟化硼乙醚溶液1.5-6.0 摩尔，30-80。C反应3-12小时后，降温至常温，加入盐酸和水，30-80T再反 应0.5-3小时。
9. 权利要求8所述的合成方法，其特征在于所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、 或苯，所述的惰性气体为氮气或氩气。
10. 权利要求8或9所述的合成方法，其特征在于CS, 5)-四氢萘甲基奎宁环胺氯甲酸三氯甲酯三氟化硼的摩尔比为1.0: 0.7: 3.0，加入三氟化硼乙醚溶液后反应温度为60°C，所述有机溶剂为甲苯，所述惰性气体为氮气。
11. 权利要求2、 5或8所述的合成方法，其特征在于所述l)、 2)、 3)步 骤中分别进一步包括对产物进行鉴定和/或纯化分离的步骤。
12. 权利要求11所述的合成方法，其特征在于所述鉴定为薄层层析色谱 分析，所述纯化分离包括降温、酸化、碱化、提取、浓縮和/或过滤、重结晶 的步骤。
13. 权利要求1所述的方法，其特征在于所述反应过程在同一反应器或 不同反应器中进行。
全文摘要
本发明公开了一种盐酸帕洛诺司琼的新合成方法，所述方法包括如下步骤1)将(S)-四氢萘甲酸与二氯亚砜和(S)-3-氨基-奎宁环胺反应，获得(S，S)-奎宁环四氢萘甲酰胺；2)将(S，S)-奎宁环四氢萘甲酰胺与还原剂和三氟化硼乙醚反应，获得(S，S)-四氢萘甲基奎宁环胺；3)将(S，S)-四氢萘甲基奎宁环胺与氯甲酸三氯甲酯反应后，加入三氟化硼乙醚溶液反应，产物加入盐酸和水反应，获得盐酸帕洛诺司琼，合成路线如上所示，其中aSOCl<sub>2</sub>，(S)-3-aminoquinuclidinebNaBH<sub>4</sub>，BF<sub>3</sub>·OEt<sub>2</sub>cBF<sub>3</sub>·OEt<sub>2</sub>，ClCO<sub>2</sub>CCl<sub>3</sub>。
文档编号C07D453/02GK101186607SQ20061015687
公开日2008年5月28日 申请日期2006年11月15日 优先权日2006年11月15日
发明者刘碧秀, 吴永福, 吴筱昆, 田 唐, 丹 朱, 黄传贯 申请人:深圳海王药业有限公司