专利名称:泡腾对偶物，含有它们的组胺h2-拮抗药的泡腾组合物及其制造方法
本发明是关于泡腾对偶物，含有它们的组胺H2-拮抗药的泡腾组合物及其制备方法。这些组合物可配制成溶解时可泡腾的粉剂和片剂。
组胺是内生在哺乳动物体内的一种具有生理活性的化合物。组胺通过与称为受体的某些部位相互作用而产生其作用。一类受体称为组胺H1受体(Ash and Schild，Brit.J.pharmac.Chemother.27，427(1966))，通过这些受体传递的组胺的作用由通常称作“抗组胺剂”(组胺H1-拮抗药)的药物(例如新安替根)而阻滞。另一类组胺受体称为H2受体(Black等人，Nature 1972，236，385)。这些受体不被新安替根阻滞，但是可被丁咪胺阻滞。阻滞这些组胺H2受体的化合物称为组胺H2-拮抗药。
西咪替丁、famotidine ranitidine、nizatidine、丙炔替丁、lupitidine、mifentidine、niperotidine罗沙替丁、sufotidine、tuvatidine和zaltidine。都可作为经典的组胺H2-拮抗药。
上述产品可用于治疗胃十二指肠粘膜溃疡(十二指肠溃疡、良性胃溃疡、再发性溃疡和外科手术后的消化道溃疡)，消化性食道炎，食道、胃或十二指肠溃疡或糜烂而导致的出血和佐林格-埃利森综合症。
在患有再发性十二指肠溃疡的病人中，这些产品可用于防止复发。
组胺H2-拮抗药可以配制成片剂或含水悬浮液的形式用于口服。
欧洲专利申请公布号EP 0138540公开了西咪替丁口服药的组成，为了减少此化合物的苦味而配制成有合适味道的含水悬浮液;这些组合物可以含有抗酸药，即可含有医药上可以接受的碱性物质，如碳酸钙，以便能够中和胃酸。
与以前已知的组胺H2-拮抗药的口服用药形式和欧洲专利申请公布号EP 0138540中所述组合物的服用方式不同，本发明组合物是临时倒入含水载体(如饮用水)中，然后泡腾，从而导致组胺H2-拮抗药迅速溶解。根据最好的实施例，本发明的药用组合物可形成具有舒适味道的清彻溶液，因此本发明的药用组合物提出了一个特别合意的配方。
本发明组合物的特征在于贮藏过程中具有特别好的稳定性和补充抗酸药的能力。更具体地说，在咬嚼或吞咽片剂的情况下，由于没有体积限制，本发明的药用组合物可以含有相当量的抗酸药，如氢氧化铝或氢氧化镁或碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐，最好是碱金属碳酸氢盐。与传统的片剂配方相比，事实上已注意到含有碱金属碳酸氢盐的本发明的泡腾组合物并不改变H2-拮抗药的生物利用度，但可加速其吸收。
因此，本发明的泡腾剂型可以比一般的片剂更快地达到有效的血浆浓度，从统计学角度来看，生物利用度没有任何明显的减少。
为了比较传统的片剂和根据本发明制备的泡腾片剂相对的生物利用度，以二种不同的途径，连续4天给12个病人服用800毫克剂量的西咪替丁片剂。这些病人的性别有男有女，平均年龄为25岁(±1岁)，他们的体重为62千克(±3千克，经预先检查，他们的血液没有异常。
在10天间隔中，病人要接受传统的片剂治疗和泡腾片剂的治疗。
每个病例都在晚餐的中途，约19时用药。晚餐包括蔬菜汤、带有蛋黄酱的2个煮老的鸡蛋，蔬菜沙拉和水果沙拉。
通过高效液相色谱测定病人尿和血浆中西咪替丁的含量。
虽然血浆中Cmax平均值(第一天和第四天服用这二种片剂后所观察到的血浆浓度的特征峰值)很接近(它们在第一天和第四天只相差3%和8%)，但分析表明，在第一天和第四天服泡腾片剂后第一小时测得的西咪替丁血浆浓度的平均值毫克/毫升-1比传统的片剂吸收后所观察的平均值要高得多。其结果列于下表。
表传统的片剂 泡腾片剂时间(h) 第一天 第四天 第一天 第四天0.25 0.053 0.135 1.791 1.600(0.026) (0.091) (0.242) (0.382)0.50 0.492 0.312 3.176 2.506(0.146) (0.148) (0.376) (0.345)0.75 1.532 0.937 3.088 2.459(0.515) (0.332) (0.322) (0.224)1.00 2.071 1.372 3.042 2.312(0.362) (0.427) (0.248) (0.183)注意括号中的数值是标准偏差。
因此，本发明的泡腾片剂比传统的片剂可以更快地达到有效的血浆浓度，从统计学角度来看，生物利用度没有任何明显的减少。
在零和24小时之间及27和96小时之间，尿中所排泄的西咪替丁的总量表明，对泡腾片剂和传统的片剂，实际上是相等的。
这些组合物可以配制成粉剂或片剂，它还可以含有本技术领域：
中熟知的各种不同的添加剂，该添加剂是结合剂、润滑剂(如聚乙烯吡咯烷酮、苯甲酸钠、聚乙二醇、L-亮氨酸或十二烷基硫酸镁)、调味剂和着色剂。在它们中间，硅化的苯甲酸钠作为润滑剂已经引起极大的兴趣。
制备药用泡腾组合物的原则是已知的(例如请看Pharmaceutical Dosage Forms(Tablets/Vol.l)by Lieberman H.A.and Lachman L.，M.Dekker eaitions New York，1980，chapter 5，Effervescent Tablets by R.Mohrle P.255-258)，为了改进组合物的稳定性或其制备方法，各种不同的工艺方法已经加以叙述。例如-法国专利1 484202叙述了泡腾组合物用的酸性化合物的制备方法，该方法的特征在于使有机多元酸以粉状的形式与碳酸氢钠反应，其量少于完全中和有机多元酸所需要的化学计算量;
-美国专利2 984543公开了稳定碳酸氢盐泡腾粉剂组合物的方法。其中，生成二氧化碳的化合物(即很细的碳酸盐或碳酸氢盐)用胶浆或天然或人造的亲水树胶溶液浸渍;
-美国专利2 985562公开了通过添加少量的一羧基氨基酸，随后在60℃和120℃之间进行热处理来改进泡腾组合物自由流动特性的方法。
-美国专利3105792公开了通过预先热处理碳酸氢盐改进泡腾片剂物理特性的方法。在热处理中，碳酸氢盐颗粒表面转变成相应的碳酸盐;
-美国专利3875073主张添加蛋白质使泡腾剂混合物具有抗潮湿的稳定性;
-美国专利3773922和3946996，专利合作条约(PCT)专利申请84/02468和比利时专利781358公开了制备泡腾片剂或颗粒剂的各种装置或方法;
-比利时专利760288公开了用碳酸盐或碳酸氢盐和酸制备的泡腾粉剂和片剂，其中所述的酸的成分是由纯柠檬酸二氢钠组成的;
-欧洲专利0011489公开了制备具有止痛作用的泡腾粉剂的方法，其特征是形成泡腾的物质或是柠檬酸二氢钠或是柠檬酸氢二钠;
-欧洲专利0076340公开了泡腾颗粒剂的制备方法，该方法是通过由几个重覆步骤组成的方法使其颗粒剂表面钝化;
-法国专利申请公布号2552308公开了通过结晶的固体有机酸和二氧化碳源组成的泡腾混合物，其中，酸的晶体提供含碳酸钙的保护层;
-英国专利申请2091625，2093052和2093376公开了可用于制备泡腾颗粒剂和用来处理其表面以增加抗湿性能的各种不同装置。
已经注意到，由于酸的存在，组胺H2-拮抗药不稳定，因而使得从组胺H2-拮抗药(西咪替丁)、二氧化碳源(碳酸氢钠)和酸(柠檬酸)的混合物制备泡腾组合物的方法出现了一个特殊问题，并且用柠檬酸二氢钠取代柠檬酸仍不能满意地改进组胺H2-拮抗药的稳定性，而用柠檬酸氢二钠取代柠檬酸会大大地减弱溶液的泡腾和组胺H2-拮抗药的溶解性。
然而，只要柠檬酸以柠檬酸二氢钠或钾/柠檬酸氢二钠或二钾对偶物的形式出现，其重量比为8/1和1/10之间，最好是2/1和6/10之间，那末保持可以接受的泡腾水平而不影响组胺H2-拮抗药的稳定性是可能的，这就是本发明的目的。
例如，当制备含有柠檬酸的西咪替丁泡腾片剂时，发现西咪替丁立即降解。当用纯的柠檬酸一钠盐取代柠檬酸时，在70℃条件下，一星期后，降解38%。在同样条件下，使用本发明的泡腾对偶物则没有发现降解作用。
此处的“对偶物”定义为用湿法制颗粒，接着干燥多元羧酸和碱性二氧化碳源的混合物而得到的产物。其重量至少要与根据介质酸度进行化学计算的量相适应，但是在上述操作条件下，酸仅部分地中和。
因此，本发明的对偶物是抗酸泡腾对偶物，它们可由药物上可以接受的多元羧酸和二氧化碳源制得，其特征是对偶物中会有柠檬酸二氢钠或钾和柠檬酸氢二钠或二钾，其重量比在8/1和1/10之间，最好是2/1和6/10之间。
由化学计量的柠檬酸和碳酸氢钠制得的对偶物，当可能有的二氧化碳量释放掉24%至54%时，停止反应而达到上述效果。
显然对偶物中还可以加入不同的添加剂，这和组成最后组合物时的方法相同。已经发现，在这些添加剂中苯甲酸盐和硅化的微小颗粒状的碱性苯甲酸盐是尤其有用的。
附带提一下，在先有技术中，熟悉该项技术的人员主要关心湿气存在下酸/二氧化碳源对偶物本身的稳定性。而在本发明中，首要的目的是也使药物的有效成分稳定。
通过下列实施例说明本发明，此实施例不限制本发明的范围。
实例1带干燥系统的制粒混合机，包括与真空泵连接的恒温夹套容器、装固体物质的孔、使灌注的液体成分散状的孔、保证充分均匀混合的装置和大气压出口装置。将混合机加热至100℃(±5℃)，通过1毫米孔径的栅条筛倒入43.250千克粉状的无水柠檬酸和56.750千克碳酸氢钠。混合物在剧烈搅拌下加热。当产物的温度达到40℃(±1℃)时，夹套恒温在75℃(±1℃)。
当混合物的温度达到45℃(±1℃)时，在减压(600毫米汞柱)条件下，喷入160毫升水，并将大气压出口装置敞开。混合物在剧烈搅拌下反应40分钟。然后降低搅拌速度，并在剧烈和连续抽真空的条件下干燥，引起剩余压力和温度(大约5至10℃)的降低，反应就此停止。一旦产物干燥，温度有所回升。
然后解除真空，并使产物通过2毫米孔径的栅条筛使其符合标准。
经化学计算可以得到具有64.2%泡腾活性的对偶物(以最初可能的二氧化碳百分数表示)78.5千克，相当于由32.2%柠檬酸二氢钠、31.4%柠檬酸氢二钠和36.4%碳酸氢钠构成的组合物。所有的百分数是按重量/重量计算的，二氧化碳剂量是用已知量的柠檬酸和碳酸氢钠确定的标准用容量法测定的。
实例2分别调节温度为20℃(±2℃)，相对湿度为20%(±1%)，将1千克的西咪替丁、15千克实例1最后得到的对偶物和700克已成为微小颗粒状的苯甲酸钠充分地混合。
此混合物在可选择压力的冲压机上压片。此冲压机装有1.670克重的20毫米直径的园平冲模，最后得到剂量为100毫克的西米替丁片剂。
片剂用牛皮纸/聚乙烯(12.5克)/铝(30毫米)/聚乙烯(25克)复合膜密封的小袋包装。
为了测定片剂的稳定性，在70℃(±1℃)条件下，包装袋于干燥炉中贮藏7天和在60℃(±1℃)于干燥炉中贮藏10天。用PARTISIR-10-SCX柱(阳离子交换树脂，由WHATMAN Inc.，Clifton，N.J.，U.S.A.制备和销售)进行高效液相色谱分析，用0.075M硫酸铝(65份体积)、光谱级的甲醇(35份体积)和适量氨水的混合物(PH7)作为流动相;研究结果表明，西咪替丁最终降解产物应是N-氨基甲酰-N′-甲基-N′-〔2-(5-甲基-4-咪唑甲硫基)乙基〕-胍和N-甲基-N′-〔2-(5-甲基-4-咪唑甲硫基)乙基〕-胍。但是在上述条件下，没有测出西咪替丁降解产物的痕跡，这就表明片剂是十分稳定的。另一方面，从1千克西咪替丁、700克苯甲酸钠构成的简单混合物和具有63.2%泡腾活性的混合物制得片剂，上述泡腾活性与实例1最后得到的对偶物的活性是相同的，具有泡腾活性的对偶物含有4.575千克柠檬酸二氢钠，5.050千克柠檬酸氢二钠和5.385千克碳酸氢钠，在相同的压片和贮藏条件下，于70℃，经7天后，分析表明含5.8%N-氨基甲酰-N′-甲基-N′-〔2-(5-甲基-4-咪唑甲硫基)乙基〕-胍和0.5%N-甲基-N′-〔2-(5-甲基-4-咪唑甲硫基)乙基〕-胍，于60℃，经10天后，表明含8.5%N-氨基甲酰-N′-甲基-N′-〔2-(5-甲基-4-咪唑甲硫基)乙基〕-胍和0.6%N-甲基-N′-〔2-(5-甲基-4-咪唑甲硫基)乙基〕-胍。
实例3带干燥系统的制粒混和机，包括与真空泵连接的恒温夹套容器、装固体物质的孔、使灌注的液体成分散状的孔、保证充分均匀混合的装置和大气压出口装置。将混合机加热至100℃(±5℃)，通过1毫米孔径的栅条筛倒入33.560千克粉状的无水柠檬酸和44.040千克碳酸氢钠。混合物在剧烈搅拌下加热。当产物的温度达到43℃(±1℃)时，恒温夹套器的温度在65℃(±1℃)。
当混合物的温度达到51℃(±1℃)时，在减压(600毫米汞柱)条件下，喷入165毫升的水，并将大气压出口装置打开。混合物在剧烈搅拌下反应35分钟。然后降低搅拌速度，并在剧烈连续抽真空下干燥，反应停止。
当产物已干燥时，解除真空，然后使产物通过2毫米孔径栅条筛孔使产物符合标准。
按化学计量制得具有67.8%泡腾活性的对偶物(以最初可能有的二氧化碳百分数表示)61.2千克，相当于由38.6%柠檬酸二氢钠、22.9%柠檬酸氢二钠和38.5%碳酸氢钠构成的组合物。所有的百分数是按重量/重量计算的，二氧化碳剂量是根据用已知量的柠檬酸和碳酸氢钠确定的标准用容量分析法进行测定的。
实例4利用实例2所叙述的方法，用实例3所制得的对偶物制备西咪替丁片剂，试验小袋包装的稳定性。
在70℃(±1℃)贮藏7天后，应用高效液相色谱分析，没有测出西米替丁降解产物，即N-氨基甲酰-N′-甲基-N′-〔2-(5-甲基-4-咪唑甲硫基)乙基〕-胍和N-甲基-N′-〔2-(5-甲基-4-咪唑甲硫基)乙基〕-胍的痕跡。
实例5带干燥系统的制粒混合机，包括与真空泵连接的总容量为130升(有效容量为90升)的热水循环夹套容器、装固体物质的孔、使灌注的液体成分散状的孔、保证充分均匀混合的装置、高速旋转的切刀和大气压出口装置。将此混合机加热至65℃，在剧烈搅拌下，通过1毫米孔径的栅条筛倒入20.975千克粉状的无水柠檬酸，27.525千克碳酸氢钠和1.500千克聚乙二醇(分子量为6000)。利用旋转切刀破碎物料，然后在剧烈搅拌下加热。当混合物温度达到51℃时，将300毫升水分成六等份、每间隔3分钟喷入一次，并从第一次加水算起，在剧烈搅拌下使混合物反应31分钟。
在剧烈和连续的抽真空干燥后，反应停止。以低速、不连续的操作应用混合装置，可以维持物料的均匀性。
干燥后，按化学计量制得39.200千克具有70.3%泡腾活性(以最初可能有的二氧化碳的百分数表示)的对偶物，相当于由42.25%，柠檬酸二氢钠、15.5%柠檬酸氢二钠、38.65%碳酸氢钠和3.6%聚乙二醇构成的组合物，所有百分数是以重量/重量来计算的，二氧化碳剂量是根据用已知量的柠檬酸和碳酸氢钠确定的标准用容量分析法进行测定的。
实例6利用实例2所叙述的方法，用实例5所制得的对偶物制备西咪替丁片剂，并试验小袋包装的稳定性。
于40℃(±1℃)贮藏20天后，利用高效液相色谱分析，没有测出西咪替丁降解产物N-氨基甲酰-N′-甲基-N′-〔2-(5-甲基-4-咪唑甲硫基)乙基〕-胍和N-甲基-N′-〔2-(5-甲基-4-咪唑甲硫基)乙基〕-胍的痕跡。
实例7为了测定以西咪替丁为基础的泡腾组合物可接受性的限度，制备比先前实例的泡腾活性还要高的对偶物。为此，按照实例1所叙述的方法进行制备，但反应时间从40分钟减到25分钟。
按化学计量制得85千克具有78%泡腾活性的对偶物，根据实例2的方法，将该对偶物用于制备西咪替丁片剂。
稳定性试验表明，在片剂制备结束时西咪替丁明显地降解，降解产物即N-氨基甲酰-N′-甲基-N′-〔2-(5-甲基-4-咪唑甲硫基)乙基〕-胍(0.89%)，于70℃(±1℃)经一星期贮藏后，有6%的降解。
然而，根据实例2的方法，从1千克西咪替丁、700克苯甲酸钠以及由8.405千克柠檬酸二氢钠和6.595千克碳酸氢钠所组成并与上述对偶物具有相同泡腾活性(78%)的混合物制得的片剂，其稳定性试验表明，于70℃经7天后，此片剂含有的降解产物为38%的N-氨基甲酰-N′-甲基-N′-〔2-(5-甲基-4-咪唑甲硫基)乙基〕-胍和4%的N-甲基-N′-〔2-(5-甲基-4-咪唑甲硫基)乙基〕-胍，于50℃经10天后，则含有4%的N-氨基甲酰-N′-甲基-N′-〔2-(5-甲基-4-咪唑甲硫基)乙基〕-胍。
实例8采用实例4的方法，但用相等量的硅化苯由酸钠并补充10%的硅油(50厘沲)代替实例2中的苯甲酸钠。以此法得到的片剂表明，在70℃经7天后没有出现降解作用，在60℃经10天后也没有出现降解作用。
实例9用实例7中柠檬酸二氢钠和碳酸氢钠的混合物制得的片剂试验硅化苯甲酸盐有限的保护作用。
为此，按照实例2的方法，但分别用相等量的柠檬酸二氢钠/碳酸氢钠混合物和补充10%硅油(50厘沲)的硅化苯甲酸钠来代替所述的对偶物和苯甲酸钠制得西咪替丁片剂。在70℃贮藏7天后，对其稳定性进行试验。在这些条件下，N-氨基甲酰-N′-甲基-N′-〔2-(5-甲基-4-咪唑甲硫基)乙基〕-胍的含量从38%降至12%，N-甲基-N′-〔2-(5-甲基-4-咪唑甲硫基)乙基〕-胍含量从4%降至1.2%。
还按照实例2的方法，利用实例2所述的柠檬酸二氢钠/柠檬酸氢二钠/碳酸氢钠的混合物制得片剂，并用它试验硅化苯甲酸钠有限的保护作用。已观察到，在60℃贮藏10天后，N-氨基甲酰-N′-甲基-N′-〔2-(5-甲基-4-咪唑甲硫基)乙基〕-胍和N-甲基-N′-〔2-(5-甲基-4-咪唑甲硫基)乙基〕-胍的含量分别从8.5%降至6.3%和从0.6%降至0.2%。
实例10带干燥系统的制粒混合机，包括与真空泵连接的恒温夹套容器，装固体物质的孔、使灌注的液体成分散状的孔、保证充分均匀混合的装置和大气压出口装置，将此混合机加热至100℃，通过1毫米孔径的栅条筛倒入33.560千克粉状的无水柠檬酸和44.040千克碳酸氢钠，在剧烈搅拌下，加热此混合物。当产物温度达到43℃(±1℃)时，夹套容器恒温在65℃(±1℃)。
当混合物的温度达到51℃(±1℃)时，将二份155毫升水以雾状形式喷入，每间隔5分钟加入一次，并且保持剧烈搅拌，使混合物反应50分钟(从第一次加水计算起)。
然后降低搅拌速度，剧烈抽空干燥，使反应停止，引起剩余压力和温度(大约5℃至10℃)降低。一旦物料干燥，温度有所回升。
按化学计量制得具有59%泡腾活性的对偶物57.7千克，相当于由23.1%柠檬酸二氢钠，43.4%柠檬酸氢二钠和33.5%碳酸氢钠组成的组合物。
实例11在通常的室温条件下(26℃和50-55%相对湿度)，将2.500千克西咪替丁与实例10最后得到的25千克对偶物充分地混合，此混合物分装在用50克牛皮复合纸、12.5克聚乙烯、30毫米铝和25克聚乙烯密封的小袋内。
为了试验这样包装的粉剂的稳定性，小袋于60℃(±1℃)在干燥炉里贮藏6个星期，然后，用高效液相色谱分析，没有测出降解产物，然而在相同贮藏条件下，2.5千克西咪替丁、10.815千克粉状的无水柠檬酸和14.185千克碳酸氢钠所组成的袋装混合物，其分析结果表明含有0.5%N-甲基-N′-〔2-(5-甲基-4-咪唑甲硫基)乙基〕-胍。
在相同贮藏条件下，2.5千克西咪替丁、12.058千克柠檬酸二氢钠和9.456千克碳酸氢钠的混合物，含有2.3%N-氨基甲酰-N′-甲基-N′-〔2-(5-甲基-4-咪唑甲硫基)乙基〕-胍和0.2%N-甲基-N′-〔2-(5-甲基-4-咪唑甲硫基)乙基〕-胍。
实例12带干燥系统的制粒混合机，包括与真空泵连接的恒温夹套容器、装固体物料的孔、使灌注的液体成分散状的孔、保证充分均匀混合的装置和大气压出口装置，混合机加热至100℃，通过1毫米孔径的栅条筛装入36.750千克粉状的无水柠檬酸和63.250千克碳酸氢钠，此混合物在剧烈搅拌下加热。当产物的温度达到40℃时，夹套恒温在75℃。当混合物的温度达到45-46℃，在剧烈搅拌下，喷入160毫升雾状的水。使混合物反应30分钟(±3分)。然后使搅拌速度降低，剧烈抽真空干燥，使反应停止，引起剩余压力和温度的降低(大约5℃至10℃)。一旦物料干燥，温度有所回升。
解除真空，物料通过2毫米孔径的栅条筛孔使其符合标准。
得到78.4千克含有过量碳酸氢盐并具有60.5%泡腾活性的对偶物，相当于由24.45%柠檬酸二氢钠、28.05%柠檬酸氢二钠和47.5%碳酸氢钠组成的组合物。
实例13利用实例2的方法，用实例12的对偶物制备西咪替丁片剂，试验小袋包装的稳定性。
在60℃(±1℃)条件下贮藏13天后，用高效液相色谱测出0.3%N-氨基甲酰-N′-甲基-N′-〔2-(5-甲基-4-咪唑甲硫基)乙基〕-胍。
另一方面，在相同的贮藏条件下，由1千克西咪替丁和700克苯甲酸钠以及3.740千克柠檬酸二氢钠、4.12千克柠檬酸氢二钠和7.140千克碳酸氢钠组成并与上述对偶物具有相同泡腾活性的混合物混合而制得的片剂，其降解产物为10.1%N-氨基甲酰-N′-甲基-N′-〔2-(5-甲基-4-咪唑甲硫基)乙基〕-胍和1.38%N-甲基-N′-〔2-(5-甲基-4-咪唑甲硫基)乙基〕-胍。
实例14带干燥系统的制粒混合机包括与真空泵连接的恒温夹套容器、装固体物料的孔、使灌注的液体成分散状的孔、保证充分均匀混合的装置和大气压出口装置，将混合机加热至100℃(±5℃)，通过1毫米孔径的栅条筛倒入43.250千克粉状无水柠檬酸和56.750千克碳酸氢钠。混合物在剧烈搅拌下加热。当产物温度达到40℃时，夹套恒温在75℃。当混合物温度达到45-46℃，夹套温度达75℃时，在剧烈搅拌下，喷入160毫升雾状的水。使混合物反应40分钟。然后使搅拌速度降低，剧烈抽真空干燥，反应即停止，引起剩余压力和温度的降低(大约5至10℃)。一旦物料干燥，温度有所回升。此时，解除真空，使物料通过2毫米孔径的栅条筛使其符合标准。
按化学计量制得78.600千克具有62%泡腾活性的对偶物，相当于由28.8%柠檬酸二氢钠、35.8%柠檬酸氢二钠和35.4%碳酸氢钠组成的组合物。
实例15在温度为20℃，相对湿度为20%的室温条件下，1.1445份西咪替丁盐酸盐与15份由实例14得到的对偶物充分地混合，混合物分装在用50克牛皮复合纸、12.5克聚乙烯、30毫米铝和25克聚乙烯密封的小袋内。
为了试验这样包装的粉剂的稳定性，小袋在60℃贮藏一星期，此后，用高效液相色谱分析，没有测出降解产物的痕跡。
在相同贮藏条件下，由1.1455份西咪替丁盐酸盐，8.5125份碳酸氢钠和6.4875份粉状的无水柠檬酸组成的混合物在60℃贮藏一星期后，含有59.6%N-氨基甲酰-N′-甲基-N′-〔2-(5-甲基-4-咪唑甲硫基)乙基〕-胍和3.5%N-甲基-N′-〔2-(5-甲基-4-咪唑甲硫基)乙基〕-胍。
在相同的贮藏条件下，由1.1455份西咪替丁盐酸盐、8.410份柠檬酸二氢钠和6.590份碳酸氢钠组成的混合物在60℃贮藏一星期后，含有3.6%N-氨基甲酰-N′-甲基-N′-〔2-(5-甲基-4-咪唑甲硫基)乙基〕-胍。
在相同的贮藏条件下，由1.1445份西咪替丁盐酸盐、4.320份柠檬酸二氢钠、5.380份柠檬酸氢二钠和5.300份碳酸氢钠组成的混合物与实例14最后所得到的对偶物具有相同的泡腾活性(62%)，在60℃贮藏一星期后，它含有3.2%N-氨基甲酰-N′-甲基-N′-〔2-(5-甲基-4-咪唑甲硫基)乙基〕-胍。
实例16带干燥系统的制粒混合机，包括与真空泵连接的恒温夹套容器、装固体物料的孔、使灌注的液体成分散状的孔，保证充分均匀混合的装置和大气压出口装置，混合机加热至100℃，通过1毫米孔径的栅条筛倒入36.750千克粉状的无水柠檬酸、63.250千克碳酸氢钠。在剧烈搅拌下加热混合物。当产物温度达到40℃(±1℃)时，夹套恒温在75℃(±1℃)。
当此混合物的温度达到45-46℃和夹套的温度是75℃时，在剧烈搅拌下，喷入160毫升雾状的水。使混合物反应28分30秒。然后降低搅拌速度，剧烈连续抽真空干燥，引起剩余压力和温度的降低(大约5至10℃)，反应停止。一旦物料干燥，温度有所回升。
然后解除真空，物料通过2毫米孔径的栅条筛使其符合标准。
按化学计量制得73.520千克含过量碳酸氢钠并具有61.9%泡腾活性的对偶物，相当于由26.3%柠檬酸二氢钠、25.7%柠檬酸氢二钠和48%碳酸氢钠组成的组合物。
实例17在温度为20℃，相对湿度为20%的室温条件下，将1.1445份西咪替丁盐酸盐和15份实例16最后所得到的对偶物充分混合，此混合物分装在用50克牛皮复合纸、12.5克聚乙烯、30毫米铝和25克聚乙烯密封的小袋内。
为了试验这样包装的粉剂的稳定性，小袋在60℃贮藏一星期，此后，用高效液相色谱分析，没有测出降解产物。
在相同的贮藏条件下，由1.1445份西咪替丁盐酸盐、9.4875份碳酸氢钠和5.5125份粉状的无水柠檬酸组成的混合物在60℃贮藏一星期后，含有40.9%N-氨基甲酰-N′-甲基-N′-〔2-(5-甲基-4-咪唑甲硫基)乙基〕-胍和0.8%N-甲基-N′-〔2-(5-甲基-4-咪唑甲硫基)乙基〕-胍。
在相同的贮藏条件下，由1.445份西咪替丁盐酸盐、6.97份柠檬酸二氢钠和8.03份碳酸氢钠组成的混合物在60℃贮藏一星期后，含5.4%N-氨基甲酰-N′-甲基-N′-〔2-(5-甲基-4-咪唑甲硫基)乙基〕-胍。
在相同的贮藏条件下，由1.445份西咪替丁盐酸盐、3.94份柠檬酸二氢钠、3.86份柠檬酸氢二钠和7.20份碳酸氢钠组成并与实例16最后所得到的对偶物之一具有相同的泡腾活性(61.9%)的混合物，在60℃经一星期贮藏后，含4.9%N-氨基甲酰-N′-甲基-N′-〔2-(5-甲基-4-咪唑甲硫基)乙基〕-胍。
权利要求
1.制备抗酸泡腾对偶物的方法，其中，柠檬酸与经化学计算最低限量的碱金属碳酸盐或碳酸氢盐混合，并且将均匀的混合物制成颗粒，该方法的特征在于使混合物反应，直至得到对偶物，其中，柠檬酸转变成一或二碱金属柠檬酸盐，重量比大约在 8/1 和 1/10 之间，然后将物料干燥，使反应停止。
2.按权利要求
1所述的制备抗酸泡腾对偶物的方法，其中重量比大约在2/1和6/10之间。
3.按照权利要求
1和2所述的任一方法，其中，柠檬酸/碳酸盐或碳酸氢盐的混合物是符合化学计量的，当可能有的二氧化碳释放约23～54%时，将反应停止。
4.按照权利要求
1～3所述的任一种制备抗酸泡腾对偶物的方法，其中使用碳酸氢钠，并且其中一碱金属和二碱金属柠檬酸盐是柠檬酸二氢钠和柠檬酸氢二钠。
专利摘要
泡腾对偶物，含有泡腾对偶物的药用组合物和通过柠檬酸与碱金属碳酸盐或碳酸氢盐反应制备该对偶物的方法。使此混合物反应，放出二氧化碳，直至柠檬酸转变成一和二碱金属柠檬酸盐。该泡腾对偶物包含一和二碱金属柠檬酸盐的混合物，其重量比为8/1和1/10之间。按照本发明的特殊实施例，为了同时治疗胃酸过多和组胺H
文档编号A61K9/46GK87100378SQ87100378
公开日1987年8月19日 申请日期1987年1月21日
发明者勒内·塔拉尔, 雅基·芒斯翁 申请人:史密斯·克林·弗伦奇公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan