专利名称：治疗用的泡腾组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的含有泡腾对偶物的颗粒、含有此颗粒的药用制剂，本发明也涉及其制备方法和该制剂在治疗中的应用。
泡腾药用制剂在本领域中是公知的。简而言之，该组合物包括一种对偶物，它含有酸如柠檬酸或其一氢或二氢盐和二氧化碳源如碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，如碳酸氢钠。干燥时，这些物质在一起不起反应，但在水存在下反应，结果释放二氧化碳并产生泡腾作用。给药前，该药物组合物可以是溶解在水中用的片剂或喷洒在水上用的可分散的粉剂形式。在制备组合物时将对偶物成分混合在一起。重要的是要避免水，以防止过早泡腾。在以柠檬酸或其一氢盐/碳酸氢钠为对偶物时，过早泡腾会生成二氧化碳，当药物对酸敏感时还会产生另外的和不希望的降解作用。
适用于泡腾制剂的药物为西咪替丁，由Smith Kline & FrenchLaboratories以Tagamet投放市场。含有200mg西咪替丁和柠檬酸/碳酸氢钠化学计量对偶物的泡腾片剂已在几个欧洲国家上市。该对偶物由湿颗粒法来制备。泡腾制剂也有助于克服西咪替丁的苦味。另外，EP0233853-A(Laboratoires Smith Kline & French)描述了泡腾对偶物特别适用于H2拮抗剂，如对酸敏感的西咪替丁。对偶物含有一定比例的单和二碱金属柠檬酸盐混合物。这可以用碱金属碳酸盐或碳酸氢盐的水溶液处理柠檬酸，通过部分地中和而制得，并在放出一定量二氧化碳时停止反应。该方法分为几步，包括湿法制粒和干燥。更简单、更有效的方法在商业上是有吸引力的。
我们现已发现，如果使用包括滚轴压制机的干颗粒技术将对偶物各成分混合在一起可更有效地制备改进的对偶物。在制药技术中，滚轴压制机的使用越来越普及。该技术取决于使细粉的压实，结果得到不定形的碎片或薄片。然后，将这些薄片破碎，以便经过筛得到使用者所需大小的颗粒。
在Pharmaceutical Dosage FormsTablets，Voll，ed H ALieberman and L Lachman(Marcel Dekkel，1980)中描述了使用滚轴压制法制备含有硫酸氢钠/碳酸氢钠对偶物的颗粒，然后混合成用于清洁便桶的泡腾片剂。
因此，本发明提供含有泡腾对偶物的药用颗粒，其特征在于该对偶物包括无水的粉末状柠檬酸钠和粉末状碳酸氢钠，并使用滚轴压制机制备所述颗粒。
现已发现所述颗粒更快且更完全地溶于水中并在成分之间不产生化学反应。
使用一定大小范围的颗粒的无水粉末状柠檬酸单钠来制备最有用的颗粒。无水粉末状柠檬酸单钠盐的合适等级包括基本上(即大约大于90％)在0至500微米，优选355微米，更优选0到250微米范围内的颗粒。合适的等级可从Roche(柠檬酸单钠无水粉末，最多含有5％w/w大于0.250mm的颗粒)、Boehringer Ingelheim(柠檬酸单钠wasserfreiArt-Nr661511，至少含有90％w/w小于0.150mm的颗粒)、Jungbunzlauer(最多含有5％w/w大于0.355mm的颗粒)和Haarmann&Reimer Corp.(最多含有1％大于0.500mm的颗粒)购得。
合适等级的粉末状碳酸氢钠包括基本上(即约大于90％)在0到500微米，优选270微米，更优选0到130微米范围内的颗粒。合适等级的粉末状碳酸氢钠可从Solvay，例如0到13(颗粒大小经过筛法确定，大于0.16mm的最多为15g/kg)和超细颗粒(经过筛法确定颗粒大小，大于0.125mm最多为20g/kg)。
发现用较小颗粒制备的片剂比用较大颗粒制备的片剂更硬，但是在别的方面类似。
本发明的颗粒可用包括下列步骤的方法制备a)将对偶物成分混合在一起；b)滚轴压制混合物以便得到薄片；c)使薄片破碎而获得颗粒；和d)如果需要，按大小筛选颗粒。
合适地，对偶物成分在控制的温度(如约20℃)和控制的相对湿度(如约20％RH)下混合在一起并在滚轴压制机中制成薄片。可在线性压制强度范围内进行滚轴压制，适合的值受柠檬酸单钠和碳酸氢钠颗粒大小的影响。对于较小的颗粒(如柠檬酸单钠的等级如以上所述来自Boehringer Ingelheim，而碳酸氢钠的等级来自Solvay)，发现约20KN/cm的线性滚轴压制强度产生适于进一步加工成最终产品形式(如片剂)的颗粒。对于较大的颗粒(如来自Jungbunzlauer的柠檬酸单钠)来说，优选约30KN/cm的线性压制强度。因此，将所得薄片破碎而获得颗粒，经筛选得到进一步加工所需大小的颗粒，使用0到1250微米大小范围的颗粒是合适的。在进一步使用前，使用标准测定方法标定所得颗粒的泡腾力。
合适的是，将本发明的颗粒包括在药物配方中。因此，本发明的另一方面是提供一种含有颗粒的药物制剂，该颗粒包括泡腾对偶物和药物，所述药物可以任意地混入颗粒中，其特征在于对偶物含有无水粉末状柠檬酸单钠和粉末状碳酸氢钠，且用滚轴压制机来制备颗粒。
合适的是，颗粒可含有对偶物成分，并且可任意地含有其它可药用的赋型剂和/或药物。因此，本发明的又一方面是提供含有颗粒的药用制剂，该颗粒含有泡腾对偶物和药物，其特征在于该对偶物含有无水粉末状柠檬酸单钠和粉末状碳酸氢钠，且用滚轴压制机来制备颗粒。
合适的药物包括本领域公知的H2-拮抗剂如雷尼替丁、西咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁和roxatine或其可药用盐。有代表性的药物为西咪替丁或其盐酸盐。其它合适的药物包括那些直接从柜台上出售的药物(非处方药物)如镇痛药，如阿斯匹林、酮洛芬、萘普生、扑热息痛和布洛芬。可混入此泡腾对偶物的其它合适产物包括不消化产物、维生素补充剂和抗生素。
合适的是，药物以一定的量混入，以致于各片剂含有单位剂量的特定药物如200mg西咪替丁或500mg扑热息痛。
合适的药用制剂包括泡腾片剂和含有水可分散的粉末小囊剂。
在加工成最终形式之前可通过将滚轴压制形成的颗粒与其它成分混合在一起制备本发明的药用制剂。滚轴压制可扩大到包括其它成分，如药物和赋型剂如润滑剂、崩解剂、芳香剂和甜味剂。对于片剂来说，最后的工艺可包括使用压片机压制成片剂。
优选地，将上文定义的柠檬酸单钠和碳酸氢钠混合在一起，然后优选在没有水的情况下，用滚轴压制成薄片，并将薄片破碎而获得颗粒。然后将由此获得的颗粒与药物(如西咪替丁(或其盐酸盐)、常规的制片成分或填充剂和任选的甜味剂、香味剂和润滑剂混合在一起，并在合适的控制室温的条件下压制或填充而分别形成片剂或小囊剂。合适的片剂将具有6到12Kp的硬度。发现最终片剂的硬度受用于制备颗粒的线性滚轴压制强度的影响。而合适的线性压制强度又受柠檬酸单钠和碳酸氢钠颗粒大小的影响。对于较小的颗粒(如以上所述来自BoehringerIngelheim的柠檬酸单钠等级和来自Solvay的碳酸氢钠等级)来说，优选的线性滚轴压制强度约为20KN/cm。已发现较高线性压制强度产生的颗粒并入片剂中时得到较硬的片剂(高达17Kp)。线性压制强度低于16KN/cm时，发现所得片剂非常软。对于较大颗粒(如来自Jungbunzlauer的柠檬酸单钠)来说，优选约30KN/cm的线性压制强度(linear compaction strength)。含有西咪替丁的片剂在40℃贮存2个月后未显示西咪替丁降解的问题。
另外，也可将药物(例如西咪替丁与对偶物成分混合在一起，然后将混合物进行滚轴压制，接着破碎而获得颗粒。然后可将这些颗粒与甜味剂、芳香剂和润滑剂混合并压制成片剂。也可将甜味剂和芳香剂混入开始的混合物中，然后进行滚轴压制。
合适的甜味剂在本领域是公知的，包括天冬甜精、糖精钠、乙酰氨基磺酸钾和环己烷氨基磺酸钠。
合适的润滑剂在本领域中也是公知的，包括PEG 6000，苯甲酸钠和二甲基硅油。
本发明的制剂也可包括本领域中公知的其它赋型剂和试剂，例如崩解剂，湿润剂和着色剂。
本发明的药用制剂用于治疗其中所含药物治疗的同一疾病。因此，本发明的再一方面是提供一种上文所定义的用于治疗的药用制剂。本发明也提供应用上文所定义的对偶物制备用于治疗的药物。含有H2-拮抗剂如西咪替丁的所述药用制剂可用于治疗十二指肠、胃、复发和胃溃疡消化性食管炎，并用于处理因上部胃肠道出血而处于高度危险状态的病人。
现通过下述实施例说明本发明。实施例1含有200mg的泡腾片1.化学计算量的滚轴压制的泡腾颗粒粉末状无水柠檬酸单钠(来自B Ingelheim)1426.2g粉末状碳酸氢钠(来自Solvay) 1118.8g将组分混合在一起并在20-25℃温度下和约20％RH之下以20KN/cm的线性压制强度进行滚轴压制。然后将薄片压碎并经过筛而进行颗粒大小分类以获得用于片剂中的颗粒。
2.片剂w/w化学计算量的滚轴压制泡腾颗粒2545g西咪替丁碱基200.0芳香剂 27.5天冬甜精15.0糖精钠 8.0PEG 600020.0苯甲酸钠100.0将合适比例加大的上述组分在20-25℃和约20％RH下在混合装置中混合在一起，并将所得混合物在安装有22mm冲头的旋转压片机上压制成片。所得扁平圆片重为2915.5mg，硬度约6-12Kp，在20℃下水中的溶出时间为45到75秒。实施例2含有500mg扑热息痛的泡腾片1.化学计算量的滚轴压制的泡腾颗粒粉末状无水柠檬酸单钠(来自Jungbunzlauer)1426.2g粉末状碳酸氢钠0/13(来自Solvay) 1118.8g将组分混合在一起并在20-25℃和约20％RH之下以30KN/cm的线性压制强度进行滚轴压制。然后将薄片破碎并过1.25mm筛而进行颗粒大小分类，以获得片剂中使用的颗粒。
2.片剂(w/w)化学计算量的滚轴压制泡腾颗粒1840.0mg扑热息痛(粉末状)500.0mg山梨醇 400.0mgPEG 6000100.0mg聚山梨醇油酸酯803.0mgSodium Sacharinate 8.0mg(总量 2851.0mg)将聚山梨醇油酸酯80与部分山梨醇混合以获得均匀的干燥混合物。混合后，将剩余的山梨醇和其它成分在20-25℃和约20％RH条件下，在混合装置中混合在一起。在安装有20mm冲头的压片机上将所得混合物压制成片。所得片剂具有下列特点重量 2851mg厚度 约4.48mm溶解时间 约45秒
权利要求
1.含有泡腾对偶物的药用颗粒，其特征在于该对偶物包括粉末状无水柠檬酸单钠和粉末状碳酸氢钠，且采用滚轴压制机来制备该颗粒。
2.一种含有颗粒的药用制剂，所述颗粒含有泡腾对偶物和可任意地混入该颗粒的药物，其特征在于所述对偶物包括粉末状无水柠檬酸单钠和粉末状碳酸氢钠，并采用滚轴压制机来制备该颗粒。
3.权利要求1或2的药用颗粒或含有此颗粒的制剂，其中粉末状无水柠檬酸单钠基本上为0到500微米大小的颗粒。
4.权利要求3的药用颗粒或含有此颗粒的制剂，其中粉末状无水柠檬酸单钠基本上为0到355微米大小的颗粒。
5.权利要求4的药用颗粒或含有此颗粒的制剂，其中粉末状无水柠檬酸单钠基本上为0到250微米的颗粒。
6.权利要求1-5中任何一项所述的药用颗粒或含有此颗粒的制剂，其中粉末状碳酸氢钠基本上为0到500微米大小的颗粒。
7.权利要求6所述的药用颗粒或含有此颗粒的制剂，其中粉末状碳酸氢钠基本上为0到270微米范围大小的颗粒。
8.权利要求7所述的药用颗粒或含有此颗粒的制剂，其中粉末状碳酸氢钠基本上为0到130微米大小的颗粒。
9.权利要求1-8中任何一项所述的药用颗粒或制剂，其中药物为H2拮抗剂或镇痛药。
10.权利要求9所述的药用颗粒或含有此颗粒的制剂，其中药物为西咪替丁或其盐酸盐或扑热息痛。
11.权利要求2-10中任何一项所述的药用制剂，它们为片剂或水可分散的粉剂。
12.制备权利要求1和3到9中任何一项所定义的药用颗粒的方法，该方法包括下列步骤a)将对偶物成分混合在一起；和b)滚轴压制混合物而得到薄片；c)破碎薄片而获得颗粒；和d)如果需要，按大小筛分颗粒。
13.制备权利要求2-11中任何一项所定义的任一药用制剂的方法，该方法包括将权利要求1到10中任何一项所述颗粒与赋型剂和任选的药物以合适的量并以任何顺序混合。
14.含有泡腾对偶物的通过滚轴压制得到的颗粒在制备用于治疗的药物中的应用。
全文摘要
将含有粉末状无水柠檬酸单钠和粉末状碳酸氢钠的泡腾对偶物通过滚轴压制机制备的颗粒配制成药用组合物。
文档编号A61K47/12GK1193906SQ96196469
公开日1998年9月23日 申请日期1996年6月28日 优先权日1995年7月5日
发明者J·A·G·门顿 申请人:史密斯克莱恩比彻姆药物实验室