4-甲基二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明具体涉及一种4-甲基二氨嚼巧类化合物及其药物组合物，进一步涉及所 述化合物或所述药物组合物在制备药物中的用途，尤其是在制备用于预防、处理、治疗或减 轻己型肝炎化BV)感染的药物中的用途。
【背景技术】
[0002] 己型肝炎病毒属于肝病毒科。它可引起急性的和或持续/渐进的慢性病。己型肝 炎病毒还引起病理形态中的许多其他的临床表征一尤其是肝脏的慢性炎症、肝硬化和肝 细胞的癌变。另外，与下型肝炎的共同感染在疾病的发展过程中会产生不利影响。
[0003] 被许可用于治疗慢性肝炎治疗的常规药物是干扰素和拉米夫定（lamivudine)。然 而，干扰素只具有中等的活性，并具有较高的毒副反应；虽然拉米夫定（lamivudine)具有 良好的活性，但其耐药性在治疗过程中增幅迅速，并在停止治疗之后常常出现反弹效应，拉 米夫定（3-TC)的 ICs。值为 300nM(Science, 299(2003)，893-896)。
[0004] Deres等报道了 W Bay41-4109、Bay39-5493为代表的杂芳环取代的二氨嚼巧 类（HA巧化合物，该类化合物能够通过阻止正常核衣壳的形成起到抑制皿V复制的作用。 Bay41-4109在临床研究中表现了较好的药物代谢参数（Science, 299(2003)，893-896)。对 其作用机制的研究发现，杂芳环取代的二氨嚼巧类化合物通过与核也蛋白的113-143氨基 酸残基作用，改变了形成核衣壳的二聚体之间的夹角，导致形成不稳定的膨胀核衣壳，加速 核也蛋白的降解炬iochem. Pharmacol. 66(2003)，2273-2279)。
[0005] 目前仍然需要有新的能够有效地用作抗病毒药物的化合物，尤其是用作治疗和/ 或预防己型肝炎的药物。 发明摘要
[0006] 本发明涉及一种新的4-甲基二氨嚼巧类化合物及其药物组合物，W及所述化合 物或所述药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、处理、治疗或减轻病毒性疾 病，尤其是己型肝炎（皿V)感染或己型肝炎感染引起的疾病。
[0007] -方面，本发明涉及一种化合物，其为式（I)或（la)所示的化合物或式（I)或 (la)所示化合物的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、前药、立体 异构体、氮氧化物或药学上可接受的盐，
[0008]
【主权项】
1. 一种化合物，其为式（I)或（Ia)所示的化合物或式（I)或（Ia)所示化合物的对映 异构体、非对映异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、氮氧化物或药学 上可接受的盐，
其中，R1为C 6_1(|芳基或C η杂芳基； R3为C 6_1Q芳基或C i_9杂芳基； A 为一个键、-0-、-S-或-N (R5)-; 各R2和R 5独立地为氢或C η烷基； R为如下子结构式：
其中，为-(CR8R8a) "rN (R8) -、- (CR8R8a) -O- (CR8R8a) 2_、- (CR8R8a) ^-S ( = 0) 或-(CR7R6) m_0_ ； Q 为-(CR8R8a)m-; X 为- (CR8R8a) n-(CR8R9)-(CR8R8a) n-、- (CR8R9a)n-(CR8R8a) -(CR8R8a) n- (CR8R9) -0-或-(CR8R9a) n- (CR8R8a)，0-; 各R4独立地为氢、氟、氯、溴、羟基、氨基或烷基，或当两个R4连接在同一个碳原子时，R 4 和R4和与之相连的碳原子一起形成如下基团：-C ( = CH 2)-; 各R7独立地为氢或烷基； 各R6独立地为烷基；或R6和R7和与之相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基； 各R8和R 83独立地为氢、氰基或烷基，或R 83和R8和与之相连的碳原子一起形成环烷基 或杂环基； 各 R9独立地为-(CR uiRicia)^-ΟΗ、三唑基、四唑基、-(CRuiRicia)，(：（ = 0)0-Rn、-(CRuiRicia) = 0)qN(Rn)2、_(CRiciRicia) ni-N(Rn)2、-S( = 0)QOR1^-(CRiciRicia)_"-(：( = 0)0-(CRiciR10a) m-0C( = 0) O-R11,-(CR10R10a) m-0C( = 0)-R11,-(CR10R10a) m-C( = 0) 〇-(CR10R10a) m-〇C (= 0)-R11、-(CRuiRicia)，(：（ = 0)O-(CRuiRicia)，(：（ = 0)O-R11 或-(CR ( = 0)N(R11)2; 各 R9a独立地为三唑基、-(CRiciRicia)n-0C( = 0)-Rn、_(CRiciRicia)n-C( = 0)0-Rn、_(CRiciR10a) = 0)qN(Rn)2、_(CRiciRicia) ni-N(Rn)2、-S( = 0)q0Rn、-(CRiciRicia) n-C( = 0)0-(CRiciR10a) m-0C( = 0) O-R11,-(CR10R10a) n-C( = 0)0-(CR10R10a) m-0C( = 0)-R11,-(CR10R10a) n-C( = 0) 0-(0?1°!?1°%-^ = 0)0-Rn或-(CR1QRlcla)n-C( = 0)N(Rn)2; 各Rltl和R 1(la独立地为氢、卤素、卤代烷基或烷基，或R 1(liP R 1(1和与之相连的碳原子一 起形成环烷基或杂环基，或形成如下基团：-C ( = 0)-; 各R11独立地为氢、烷基、烷氧基、羟基、烷基-S ( = 0) 、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、 杂环基-s( = 〇),-、杂芳基-s( = ο)Γ、芳基烷基、环烷基-s( = ο)Γ或芳基-s( = 0)Γ ; 各η独立地为1、2、3或4 ; 各m独立地为0、1、2、3或4 ; 各q独立地为0、1或2 ; 其中，R1、R2、R3、R4、R5、R 6、R7、R8、R8a、R9、R 9a、R1(l、R1IP R 11 中所述的烷氧基、烷基-S (= 〇) Γ、杂环基-S ( = 0),_、杂芳基-S ( = 0),-、环烷基-S ( = 0)Γ、芳基-S ( = 0)Γ、芳基、 C6_1Q芳基、杂芳基、C g杂芳基、烷基、C η烷基、环烷基、杂环基、芳基烷基、卤代烷基、三唑基 和四唑基可以任选地被氢、氟、氯、溴、碘、氧代（=0)、亚甲基（=CH 2)、烷基、烷氧基、氰基、 芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、-C00H、羟基、硝基、烷氨基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤 代烷基取代的芳基、卤素取代的芳基或三氟甲磺酰基单取代或相同或不同的多取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中， R为如下子结构式：
各R4独立地为氢、氟、氯、溴、羟基、氨基或C η烷基，或当两个R4连接在同一个碳原子 时，R4和R4和与之相连的碳原子一起形成如下基团：-C( = CH2)-; 各R7独立地为氢或C η烷基； 各R6独立地为C η烷基；或R6和R7和与之相连的碳原子一起形成C 3_6环烷基或C 2_9杂 环基； 各R8和R8a独立地为氢或C η烷基，或R &和R8和与之相连的碳原子一起形成C 3_6环烷 基或C2_9杂环基； 各 R9独立地为-(CR uiRicia)^-ΟΗ、三唑基、四唑基、-(CRuiRicia)，(：（ = 0)0-Rn、-(CRuiRicia) = 0)qN(Rn)2、_(CRiciRicia) ni-N(Rn)2、-S( = 0)QOR1^-(CRiciRicia)_"-(：( = 0)0-(CRiciR10a) m-0C( = 0) O-R11,-(CR10R10a) m-0C( = 0)-R11,-(CR10R10a) m-C( = 0) 〇-(CR10R10a) m-〇C (= 0)-R11、-(CRuiRicia)，(：（ = 0)O-(CRuiRicia)，(：（ = 0)O-R11 或-(CR ( = 0)N(R11)2; 各 R9a独立地为三唑基、-(CRiciRicia)n-0C( = 0)-Rn、_(CRiciRicia)n-C( = 0)0-Rn、_(CRiciR10a) = 0)qN(Rn)2、_(CRiciRicia) ni-N(Rn)2、-S( = 0)q0Rn、-(CRiciRicia) n-C( = 0)0-(CRiciR10a) m-0C( = 0) O-R11,-(CR10R10a) n-C( = 0)0-(CR10R10a) m-0C( = 0)-R11,-(CR10R10a) n-C( = 0) = 0)O-R11 或-(CR 1QR1Qa)n-C( = 0)N(R11)2; 各Rltl和R 1Qa独立地为氢、氟、氯、溴、碘、C i_4卤代烷基或C i_4烷基，或R 1IP R 1(1和与之 相连的碳原子一起形成C3_6环烷基或C 2_9杂环基； 各R11独立地为氢、C i_4烷基、C i_4烷氧基、羟基、C i_4烷基-S ( = 0) q-、C6_1(l芳基、C i_9杂 芳基、c3_6环烷基、c2_9杂环基、c 2_9杂环基-s( = 0) 杂芳基-s( = 0) Γ、(：6_1(ι芳基Ci_4 烷基、c3_6环烷基-s ( = ο)或 c6_1(l芳基-s ( = 0) q-。
3.根据权利要求2所示的化合物，其中， R为如下子结构式：
各R4独立地为氢、氟、氯、溴、羟基、氨基、甲基、乙基或丙基，或当两个R4连接在同一个 碳原子时，R4和R4和与之相连的碳原子一起形成如下基团：-C( = CH2)-; 各R7独立地为氢、甲基、乙基或丙基； 各R6独立地为甲基、乙基或丙基；或R6和R7和与之相连的碳原子一起形成环己基、环 戊基、环丁基或环丙基； 各R8和R8a独立地为氢、甲基、乙基或丙基，或R85P R8和与之相连的碳原子一起形成环 己基、环戊基、环丁基或环丙基； 各 R9独立地为-(CR uiRicia)^-ΟΗ、三唑基、四唑基、-(CRuiRicia)，(：（ = 0)0-Rn、-(CRuiRicia) = 0)qN(Rn)2、_(CRiciRicia) ni-N(Rn)2、-S( = 0)QOR1^-(CRiciRicia)_"-(：( = 0)0-(CRiciR10a) m-0C( = 0) O-R11,-(CR10R10a) m-0C( = 0)-R11,-(CR10R10a) m-C( = 0) 〇-(CR10R10a) m-〇C (= 0)-R11、-(CRuiRicia)