一类哌啶噻唑衍生物及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明的技术方案设及含嗽晚唾挫衍生物，具体设及嗽晚唾挫衍生物。
【背景技术】
[0002] 植物病源病毒、真菌、细菌是影响现代农业生产的重要因素之一，由该些病原物引 起的各种病害严重影响农产品的产量和品质。化学杀菌剂是保证减少病害保证农产品产率 和质量的重要手段之一，但杀菌剂的广泛和不合理使用，使得我国农田的病原菌对现有传 统杀菌剂已产生了明显的抗性（贾俊超，等.病原菌对Strobilurin类杀菌剂抗药性机理 的研究进展.农药学学报，2008,10(1) ; 1-9.)。甲氧基丙締酸醋类杀菌剂是在我国农田使 用最为广泛的杀菌剂之一，目前在我国农田也产生了明显的抗性（赵平，等.甲氧基丙締酸 醋类杀菌剂的开发及抗性发展现状.农药，2011,50巧）；547-542.)，开发结构更加新颖、简 单、具有不同作用机制的杀菌剂是解决抗性的有效途径之一。
[0003] 唾挫类衍生物具有广泛的生物活性，据文献报道，唾挫类衍生物具有抗菌、镇痛、 消炎、抗惊厥、强屯、、抗癌、抗结核和驱虫等活性（化arshiral，E. M.，et al.Synthesis， characterization and antimicrobial activities of some thiazole derivatives. J.化g.化em.，2012,2(3) ;69-73.)。除此么外，还具有广泛的农药活性如杀虫、杀菌、除 草、植物生长调节、抗病毒等（陈才俊，等.唾挫类杀虫剂的研究进展.农药，2005,44(2); 53-55.)。嗽晚类衍生物具有广泛的生物活性，嗽晚类生物碱广泛分布于植物界，并显示 多种生物活性（Richerson，G. B.，et al. Dnymaic euqilibrium of neurotransmitters not 化st for reup-take anymore. J.Neuro 地 ysiol.，2003,90 ;1363_1374.)。嗽晚类 衍生物在农药方面也表现出广泛的生物活性，如杀菌剂苯诱晚、除草剂嗽草丹、植物生长 调节剂甲嗽鐵等都具有较好的生物活性（Jiang aiigan，et al.Desi即，synthesis and antifungal activity of novel triazole derivatives containing substituted 1， 2, 3-triazole-pipe;ridine side chains. Elur. J. Med. Qiem，2014,82 ;49〇-497)。将活 性亚结构单元唾挫环和嗽晚环结合进行研究已有专利文献报道炬lack, Janice. Novel herbicides, W02007071900A1 ;Pasteris，et aUungicidal amides, W02008091580A2)。
[0004] 本发明利用农药分子设计的原理将嗽晚基团引入唾挫类化合物中，设计合成了一 类含嗽晚环的唾挫类新化合物，并进行了系统的生物活性筛选，W期为新农药的创制提供 更多高效的侯选化合物。
【发明内容】
[0005] 本发明所要解决的技术问题是：提供新的嗽晚唾挫衍生物的合成方法，提供该类 化合物调控农业、园艺和卫生W及林业植物害虫和植物病原物的生物活性及其测定方法， 同时提供该些化合物在农业领域、园艺领域、林业领域W及卫生领域的中应用。
[0006] 本发明解决该技术问题所采用的技术方案是；具有农业领域、园艺领域、林业W及 卫生领域杀虫活性、杀菌活性、抗植物病毒活性、诱导植物产生抗病活性的嗽晚唾挫衍生物 的化学结构通式见式II:
[0007]
【主权项】
1. 一类哌啶噻唑衍生物，其特征在于：具有如式II所示的结构通式：
其中，R选自H、H· HCl、2- (5H)呋喃酮-4-基、2-氯吡啶-5-亚甲基、炔丙基、三氟甲磺 酰基或Ir2 } R2选自甲基、乙氧基、叔丁氧基、三氟甲基、苯并-1，2, 3-噻二唑-7-基、3,4-二 氯异噻唑-5-基、3-三氟甲基-5-甲基吡唑-1-亚甲基、3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基）-IH-吡 唑-5-基、IH-吲哚-3-亚甲基、4-甲基-1，2, 3-噻二唑-5-基、环己基、环丙基、2-甲 基-4-三氟甲基噻唑-5-基、2-氯吡啶-5-基；X选自0、NH，R1选自2, 2-二氟乙基、异丙 基、炔丙基、环己基、5-甲基-1，2,3-噻二唑-4-亚甲基、环丙基、1，1-二氯烯丙基、5-溴吡 口定 _2-基、1，2, 3,4-四氛蔡基。
2. 权利要求1所述的哌啶噻唑衍生物的合成方法，具体合成路线如下：
其中，R选自H、H· HCl、2- (5H)呋喃酮-4-基、2-氯吡啶-5-亚甲基、炔丙基、三氟甲磺 酰基或R2选自甲基、乙氧基、叔丁氧基、三氟甲基、苯并-1，2, 3-噻二唑-7-基、3,4-二 氯异噻唑-5-基、3-三氟甲基-5-甲基吡唑-1-亚甲基、3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基）-IH-吡 唑-5-基、IH-吲哚-3-亚甲基、4-甲基-1，2,3-噻二唑-5-基、环己基、环丙基、2-甲 基-4-三氟甲基噻唑-5-基、2-氯吡啶-5-基；X选自0、NH，R 1选自2, 2-二氟乙基、异丙 基、炔丙基、环己基、5-甲基-1，2,3-噻二唑-4-亚甲基、环丙基、1，1-二氯烯丙基、5-溴吡 口定 _2-基、1，2, 3,4-四氛蔡基； 由于基团R和Y的不同，在由化合物VIII合成化合物II时有多种不同的合成方法，具 体包括以下几种合成方法： 当R为^r2且Y为羟基时，由化合物VIII合成化合物π的方法如下：
其中：R2选自甲基、乙氧基、叔丁氧基、三氟甲基、苯并-1，2,3-噻二唑-7-基、3,4_二氯 异噻唑-5-基、3-三氟甲基-5-甲基吡唑-1-亚甲基、3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基）-IH-吡 唑-5-基、IH-吲哚-3-亚甲基、4-甲基-1，2, 3-噻二唑-5-基、环己基、环丙基、2-甲 基-4-三氟甲基噻唑-5-基、2-氯吡啶-5-基；X选自0、NH，R1选自2, 2-二氟乙基、异丙 基、炔丙基、环己基、5-甲基-1，2,3-噻二唑-4-亚甲基、环丙基、1，1-二氯烯丙基、5-溴吡 啶-2-基、1，2,3,4-四氢萘-1-基；X选自ΝΗ、0; 当R为炔丙基、^r2且Y为氯原子时，由化合物VIII合成化合物II的方法如下： -
O 其中R1选自2,2_二氟乙基、异丙基；R2为乙氧基；X为NH ; 当R为2 (5H)呋喃酮-4-基且Y为羟基时，由化合物VIII合成化合物II的方法如下： _
r\ 其中：R1为2, 2-二氟乙基，X为NH ; 当R为2-氯-5-氯甲基吡啶基且Y为Cl时，由化合物VIII合成化合物II的方法如 下：
其中：R1为2, 2-二氟乙基，X为NH ; 当R为三氟甲磺酰基且Y为氯原子时，由化合物VIII合成化合物II的方法如下：
其中R1为异丙基，X为NH; 当R为H · HCl时，合成该化合物相应的盐酸盐的方法如下：
其中R1为异丙基；X为NH; 本发明中合成噻唑类化合物Π 的中间体I的合成路线为：
本发明的目标化合物的合成以及生物活性测定的具体方法分为以下步骤： A.中间体IV的制备： 将10毫摩尔的III置于100毫升两口圆底烧瓶中，再加入26毫摩尔的三乙胺，20毫 升二氯甲烷，氮气保护，冰浴搅拌，向反应体系中滴加13毫摩尔溶于20毫升二氯甲烷中的 二碳酸二叔丁酯，即Boc2O,滴加完毕后室温搅拌过夜，反应完后向反应体系中滴加1摩尔 /升的盐酸，调节PH值至5左右，分离出有机层，无机层用二氯甲烷洗一遍，合并有机层并 分别用水、饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗一遍，合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋转蒸 发除去溶剂，得白色粗品IV，向所得的粗品中加入50毫升的正己烷后室温搅拌，搅拌十分 钟后再次抽滤，用正己烷洗滤饼两次，自然晾干得白色固体IV，用所得纯品计算收率，收率 92% ； B. 中间体V的制备： 在100毫升圆底烧瓶中依次加入10毫摩尔的中间体IV，5. 05毫摩尔的劳森试剂，25毫 升乙二醇二甲醚，10毫升二氯甲烷，室温搅拌过夜，反应完后减压浓缩除去溶剂，残余物用 适量的乙酸乙酯稀释，有机层依次用饱和碳酸钾洗两遍、饱和食盐水洗一遍，无水硫酸钠干 燥，抽滤，旋转蒸发除去溶剂得黄色固体V，收率100% ; C. 中间体VI的制备： 在100毫升单口圆底烧瓶中加入10毫摩尔的中间体V，20毫升四氢呋喃，室温搅拌， 向反应体系中滴加11毫摩尔的溴代丙酮酸乙酯，滴加完毕后改为回流反应2小时，反应完 后向直接将反应液浓缩除去溶剂，残余物用适量乙酸乙酯溶解，有机层依次用1摩尔/升 氢氧化钠洗两遍，饱和食盐水洗一遍，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋转蒸发除去溶剂，残余物经 200~300目硅胶柱层析纯化得中间体VI，洗脱剂体积比为乙酸乙酯/60~90摄氏度馏分 的石油酿=1/3 ;用所得纯品计算收率，收率70-90% ; D. 中间体I的制备 在100毫升单口圆底烧瓶中加入10晕摩尔的中间体VI，15毫升四氢呋喃，15毫升无水 甲醇，室温搅拌，后向反应瓶中加入20毫摩尔的氢氧化钠，3毫