专利名称：一种4-氯-2,6-二甲基-嘧啶的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种4-氯-2，6- 二甲基-嘧啶的合成方法，属医药，化工技术领域。
背景技术：
4 -氯_2，6 - 二甲基-嘧啶是一种白色固体，是一种重要的药物合成中间体。4 -氯_2，6 - 二甲基-嘧啶在未来的药物合成中占有重要地位，是很多医药的重要中间体，所以有必要开发出一种具有原材料价格低廉，合成工艺简单以及产率高的合成方法
发明内容
本发明在以乙酰乙酸乙酯和盐酸乙脒为原料的前提下，经过多次试验摸索，最终确定了本专利的工艺线路。本发明是以乙酰乙酸乙酯和盐酸乙脒为起始原料，在加醇中以氢氧化钾为碱，加热回流得条件下关环得到4-羟基-2，6- 二甲基-嘧啶的粗品，经过纯化得到4-羟基-2，6- 二甲基-嘧啶纯品，所得到的4-羟基-2，6- 二甲基-嘧啶在三氯氧磷与三乙胺中回流生成4-氯-2，6- 二甲基-嘧啶，将反应液倒入冰水中，氢氧化钾调到弱碱性，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干即得到4-氯-2，6- 二甲基-嘧啶的纯品。上述4-氯-2，6- 二甲基-嘧啶的合成方法，其特征在于本发明的起始原料是指以乙酰乙酸乙酯和盐酸乙脒为起始原料。上述4-氯-2，6-二甲基-嘧啶的合成方法，其特征在于4_羟基-2，6-二甲基-嘧啶的纯化方法是用乙酸乙酯打浆。。上述4-氯-2，6- 二甲基-嘧啶的合成方法，其特征在于合成4-氯-2，6_ 二甲基-嘧啶石用氢氧化钾调到弱碱性是指PH指为8-9之间。上述4-氯-2，6- 二甲基-嘧啶的合成方法，其特征在于在3L三口瓶中加入2升的甲醇、211克乙酰乙酸乙酯及138克氢氧化钾，放热，机械搅拌约I小时，加入266克盐酸乙脒，加热回流，搅拌过夜。反应完全后，冷却到室温，过滤。滤液旋干，得黄色絮状固体。500毫升乙酸乙酯洗三次，得白色絮状固体，油泵拉干得化合物181克白色固体即4-羟基-2，6- 二甲基-嘧啶。在具机械搅拌、冷凝管的2L三口瓶中投入4-羟基-2，6- 二甲基-嘧啶181克，分批少量多次加入500毫升三氯氧磷，有大量白雾生成。加完后滴加147克三乙胺，有大量白烟生成。加完后,加热回流,搅拌过夜。反应完全后,取一 20L的桶，力口入10升冰水混合物，将反应液分批倒入冰块中，并搅拌。同时保持温度低于0°C。加完后，氢氧化钾调PH值到8-9之间。同时要保持温度不高于10 °C。1000毫升乙酸乙酯萃取，200毫升饱和食盐水洗涤。分出有机层，无水Na2SO4干燥，旋干(注产品易挥发，要低温旋！)。硅胶过柱。低温旋蒸，油泵拉干，得4-氯-2，6- 二甲基-嘧啶105g。上述以乙酰乙酸乙酯与盐酸乙脒原料合成4-氯-2，6- 二甲基-嘧啶的化学反应及反应式如下
(I)合成4-羟基-2，6- 二甲基-嘧啶反应方程式为
权利要求
1.4-氯-2，6- 二甲基-卩密唳的合成方法，是米用以乙酸乙酸乙酯和盐酸乙脉为起始原料，在加醇中以氢氧化钾为碱，加热回流得条件下关环得到4-羟基-2，6- 二甲基-嘧啶的粗品，经过纯化得到4-羟基-2，6- 二甲基-嘧啶纯品，所得到的4-羟基-2，6- 二甲基-嘧啶在三氯氧磷与三乙胺中回流生成4-氯-2，6- 二甲基-嘧啶，将反应液倒入冰水中，氢氧化钾调到弱碱性，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干即得到4-氯-2，6-二甲基-嘧啶的纯品。
2.如权利要求所述4-氯-2，6-二甲基-嘧啶的合成方法，其特征在于本发明的起始原料是指以乙酰乙酸乙酯和盐酸乙脒为起始原料。
3.如权利要求所述4-氯-2，6-二甲基-嘧啶的合成方法，其特征在于4_羟基-2，6- 二甲基-嘧啶的纯化方法是用乙酸乙酯打浆。
4.如权利要求所述4-氯-2，6-二甲基-嘧啶的合成方法，其特征在于合成4-氯_2，6- 二甲基-嘧啶石用氢氧化钾调到弱碱性是指PH指为8-9之间。
5.如权利要求所述4-氯-2，6-二甲基-嘧啶的合成方法，其特征在于所述4-氯_2，6- 二甲基-嘧啶的合成方法制得在3L三口瓶中加入2升的甲醇、211克乙酰乙酸乙酯及138克氢氧化钾，放热，机械搅拌约I小时，加入266克盐酸乙脒，加热回流，搅拌过夜，反应完全后，冷却到室温，过滤，滤液旋干，得黄色絮状固体，500毫升乙酸乙酯洗三次，得白色絮状固体，油泵拉干得化合物181克白色固体即4-羟基-2，6-二甲基-嘧啶，在具机械搅拌、冷凝管的2L三口瓶中投入4-羟基-2，6- 二甲基-嘧啶181克，分批少量多次加入500毫升三氯氧磷，有大量白雾生成，加完后滴加147克三乙胺，有大量白烟生成，加完后，加热回流，搅拌过夜，反应完全后，取一 20L的桶，加入10升冰水混合物，将反应液分批倒入冰块中，并搅拌，同时保持温度低于0°C，加完后，氢氧化钾调pH值到8-9之间，同时要保持温度不高于10 °C，1000毫升乙酸乙酯萃取，200毫升饱和食盐水洗涤，分出有机层，无水Na2SO4干燥，旋干(注产品易挥发，要低温旋！)，硅胶过柱，低温旋蒸，油泵拉干，得4-氯-2，6- 二甲基-嘧啶105g。
全文摘要
本发明公开了一种4-氯-2,6-二甲基-嘧啶的合成方法，4-氯-2,6-二甲基-嘧啶是一种重要的化工原料，有必要找出一条原材料价格低廉，方法简单的合成工艺，通过大量实验摸索，我们找到一条以乙酰乙酸乙酯和盐酸乙脒为原材料的合成工艺，该方法原材料价格低廉，合成工艺简单，产率高，是一条很好的合成4-氯-2,6-二甲基-嘧啶的工艺路线。
文档编号C07D239/30GK103012278SQ20121049014
公开日2013年4月3日 申请日期2012年11月27日 优先权日2012年11月27日
发明者李春雷, 丁炬平, 张仁延, 余强 申请人:盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司