一种新型合成3,6-二甲基-2,5-哌嗪二酮的方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种新型合成3, 6-二甲基-2, 5-赃嗦二酬的方法，属有机合成技术领 域。
【背景技术】
[0002] 3, 6-二甲基-2, 5-赃嗦二酬是一种生化试剂，同时也是合成2, 5-二甲基赃嗦的原 料。可通过金属钢还原合成2, 5-二甲基赃嗦。2, 5-二甲基赃嗦是一种非常重要的化工原 料和医药中间体，可用来合成医药、农药、染料和表面活性剂等多种精细化学品。在医药领 域由赃嗦为原料可合成氣赃酸，化晚酸等哇诺酬类药物的合成；在兽药领域由赃嗦的无机 酸盐可用于病虫害的防治；在表面活性剂领域，赃嗦的胺基氨被长链烷基取代或烷氧基取 代的衍生物可用作润湿剂，乳化剂，分散剂和清洁剂。同时还可用于橡胶助剂，聚合物的合 成等多个领域。
[0003] 目前有报道了的制备方法，具体如下： 文献UDokl.Akad.NaukSSSRSer.Khim.，1991，vol. 318，# 4p. 905 - 906)， Wk丙氨酸为原料经过固定床高溫反应合成了 3, 6-二甲基-2, 5-赃嗦二酬。该工艺条件 苛刻，且后处理工艺复杂，不适合进行工业化生产。
[0004] 文南犬2(Nonappa;Ahonen,Kari;Lahtinen,Manu;Kolehmainen,Erkki；Green Chemistry, 2011,vol. 13, # 5p. 1203 - 1209)，同样采用心丙氨酸为原料，通过微 波反应，高溫实验室条件下也合成了 3, 6-二甲基-2, 5-赃嗦二酬。该工艺反应溫度要求 200°C，且反应设备要求苛刻，且存在安全隐患。
[0005] 文献 3 (化ibata;As址ina，BulletinoftheQiemicalSocietyofJapan, 1926，vol. 1，p. 72)，介绍了 丙氨酸为原料，采用丙Ξ醇作为溶剂，高溫条件下合 成3, 6-二甲基-2, 5-赃嗦二酬的方法，其后处理精制比较麻烦，由于高溫反应，成本也比较 局。
[0006] 文献 4 (Abderhalden;Gebelein，Hoppe_Seyler'SZeitschriftfuerPHysiolo gischeChemie，1926，vol. 152，p. 131)? 丙氨醜-心丙氨酸为原料在 200-22(TC的条 件下通过自身缩合合成3, 6-二甲基-2, 5-赃嗦二酬，高溫反应，且成本较高。
[0007] 文献 5 (Anal}fticalQiemistry, 1993,vol. 65, # 14P. 1861 - 1867)?丙 氨酷-k丙氨酸为原料，通过甲醇的氨体系合环合成3, 6-二甲基-2, 5-赃嗦二酬。
[0008] 其他文献中还介绍了丙氨酷丙氨酸为原料，W盐酸作为催化剂或二苯胺为催 化剂合成3, 6-二甲基-2, 5-赃嗦二酬。综上所述的几种合成方法，工艺条件苛刻，且后处 理工艺复杂，成本较高。不适合进行工业化生产。
[000引
【发明内容】
： 本发明的目的在于克服上述不足，提供一种反应条件溫和且产品质量及收率相对较高 的合成3, 6-二甲基-2, 5-赃嗦二酬的方法。
[0010] 本发明的目的是运样实现的：一种丙氨酸和醇合成3, 6-二甲基-2, 5-赃嗦二酬 法，其特征在于：它wk丙氨酸和醇为起始原料，经醋化、环合离屯、制得。
[0011] 第一步：醋化反应： 由k丙氨酸和醇在催化剂作用下合成醋化物。反应式如下：
R:代表异丙基或叔下基。
[0012] 所述醇为异丙醇或正下醇，异丙醇最佳，醇的使用量为原料k丙氨酸的3-10倍重 量，最好6-8倍的范围内，反应结束后采用碱中和后处理调节抑值。碱为碳酸钟、氨氧化钢 等，氨氧化钢最佳。
[0013] 第二步自身缩合 第一步所得的有机相，先常压低溫（40-60°C)蒸馈回收溶剂；然后60-90°C常压蒸馈， 逐渐蒸出反应生成的异丙醇。得到缩合产物和醋化物的混合溶液。反应式如下：
R:代表异丙基或叔下基。
[0014] 母液继续重复自身缩合及析晶操作，可提高总收率。
[0015] 作为优选方案，具体工艺步骤如下： 第一步：醋化反应 反应蓋内加入有机醇，k丙氨酸，催化剂，降溫至10-25°C之间；逐渐滴加氯化亚讽， 控制反应液溫度35°CW下；滴加完毕升溫至回流，保溫；减压浓缩至干，加入庚烧带溶剂一 次；采用二氯甲烧溶解，逐渐滴加碱液，调抑值至10-11，静置分层，水相用二氯甲烧反萃一 次；合并有机相，并用饱和盐水洗涂，硫酸钢干燥，得到二氯甲烧的k丙氨酸醋溶液； 第二步：自身环合 将二氯甲烧溶液先溫度范围45-60°C常压浓缩至基本无溶剂流出；抬高反应蓋夹套溫 度，然后升溫至溫度范围65-80°C，继续常压蒸馈18-5地，优选20h，静置析晶，溶剂分散，离 屯、，烘干得到成品。
[0016] 与现有合成方法相比，本发明方法最突出的特点是反应步骤少、反应条件溫和、且 操作简单。产品纯度高。适合大规模工业化生产。
[0017]
【附图说明】： 图1是本发明的工艺流程框图。
[0018]
【具体实施方式】： 下面通过实例进一步说明本发明。
[001引 实例1 : 第一步：合成醋化物 反应蓋内加入75g心丙氨酸，480g异丙醇，2gN，N-二甲基甲酯胺。降溫至15°C左右， 逐渐向反应蓋内滴加150g氯化亚讽，控制反应液溫度在25°CW下。滴加完毕，逐渐升溫至 回流。液相检测原料残余小于5%。夹套切换循环水降溫至60°CW下。夹套60-65°C减压蒸 馈至无溶剂流出。采用正庚烧带溶剂一次。降溫至15°CW下，加入lOOOg二氯甲烧溶解。 采用150g的30%液碱溶液调抑值大于11。静置分层收集下层有机相，上层水相二氯甲烧 反萃一次。合并有机相，水洗，干燥。得到k丙氨酸异丙醋的二氯甲烧溶液。
[0020] 第二步：自身缩合反应。
[0021] 将第一步得到的二氯甲烧溶液转入干净的反应蓋中。夹套通入60°C的热水。常压 蒸馈回收二氯甲烧。至基本无溶剂采出。夹套热水升溫至80°C，继续常压蒸馈10-1化。蒸 馈结束。冷却至10-15°C。静置放置24-3化，至有大量白色固体析出。向反应蓋内加入500g 乙酸乙醋。揽拌2小时后，离屯、，收集产品。50°C减压烘干得到产品40.Ig。收率33. 4%。
[0022] 母液继续重复自身缩合及析晶操作，可提高总收率。
[002引 实例2 : 反应蓋内加入75邑心丙氨酸，480g异丙醇，2gN，N-二甲基甲酯胺。降溫至15°C左右，逐 渐向反应蓋内滴加150g氯化亚讽，控制反应液溫度在25°CW下。滴加完毕，逐渐升溫至回 流。液相检测原料残余小于5%。夹套切换循环水降溫至60°CW下。夹套60-65°C减压蒸馈 (压力范围-75kpa至-95kpa)至无溶剂流出。采用正庚烧带溶剂一次。降溫至15°CW下， 加入lOOOg二氯甲烧溶解。采用150g的30%液碱溶液调抑值大于11。静置分层收集下层 有机相，上层水相二氯甲烧反萃一次。合并有机相，水洗，干燥。得到k丙氨酸叔下醋的二 氯甲烧溶液。
[0024] 第二步的操作条件(包括蒸馈溫度，及后处理有机溶剂）不变，可得到产品41. 9g。 收率35%。
[00巧]母液继续重复自身缩合及析晶操作，可提高总收率。
[0026] 实例 3 : 第一步同实例1。
[0027] 第二步将打浆用的有机溶剂改为醋酸异丙醋，其他操作条件(包括反应溫度，后处 理操作）不变。可得干品39. 5g，收率33%。
[0028] 应该理解的是，本发明实例的制备方法仅仅用于说明本方法。而不是对本发明的 限制。在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单修改都属于对发明要求的的保护范 围。除非特殊说明，本发明的收率均为摩尔收率。
【主权项】
1. 一种新型合成3, 6-二甲基-2, 5-赃嗦二酬的方法，其特征在于：它Wk丙氨酸为 原料经过醋化，自身环合制得； 第一步：醋化反应 由k丙氨酸与醇在催化条件下醋化合成k丙氨酸醋，反应式如下：R:代表异丙基或叔下基； 第二步：自身环合： k丙氨酸醋粗品在50-90°C常压浓缩过程自身环合成产品，反应式如下：R:代表异丙基或叔下基； 产品及k丙氨酸醋的混合产品，趁热放下至静置析晶蓋，降溫至l〇-15°C之间，静置 24-3化后，加入有机溶剂，打浆，离屯、，烘干得到成品。2. 根据权利要求1所述的一种新型合成3, 6-二甲基-2, 5-赃嗦二酬的方法，其特征在 于：所述的催化剂是N，N-二甲基甲酯胺。3. 根据权利要求1所述的一种新型合成3, 6-二甲基-2, 5-赃嗦二酬的方法，其特征在 于：所述的醇是乙醇，异丙醇，叔下醇。4. 根据权利要求1所述的一种新型合成3, 6-二甲基-2, 5-赃嗦二酬的方法，其特征在 于：所述的有机溶剂为醋酸异丙醋或醋酸乙醋。5. 根据权利要求1所述的一种新型合成3, 6-二甲基-2, 5-赃嗦二酬的方法，其特征在 于：自身环合、静置析晶后的母液可重复自身缩合及析晶操作。6. 根据权利要求1所述的一种新型合成3, 6-二甲基-2, 5-赃嗦二酬的方法，其特征在 于：具体工艺步骤如下： 第一步：醋化反应 反应蓋内加入有机醇，k丙氨酸，催化剂，降溫至10-25°C之间；逐渐滴加氯化亚讽， 控制反应液溫度35°CW下；滴加完毕升溫至回流，保溫；减压浓缩至干，加入庚烧带溶剂一 次；采用二氯甲烧溶解，逐渐滴加碱液，调抑值至10-11，静置分层，水相用二氯甲烧反萃一 次；合并有机相，并用饱和盐水洗涂，硫酸钢干燥，得到二氯甲烧的k丙氨酸醋溶液； 第二步：自身环合 将二氯甲烧溶液先溫度范围40-60°C常压浓缩至基本无溶剂流出；抬高反应蓋夹套溫 度，然后升溫至溫度范围60-90°C，继续常压蒸馈18-5地，静置析晶，溶剂分散，离屯、，烘干 得到成品。7. 根据权利要求6所述的一种新型合成3, 6-二甲基-2, 5-赃嗦二酬的方法，其特征在 于：所述第二步中，将二氯甲烧溶液先溫度范围45-60°C常压浓缩至基本无溶剂流出；抬高 反应蓋夹套溫度，然后升溫至溫度范围65-80°C，继续常压蒸馈20h，静置析晶，溶剂分散， 离屯、，烘干得到成品。
【专利摘要】本发明涉及一种新型合成3,6-二甲基-2,5-哌嗪二酮的方法，其特征在于：它是以L-丙氨酸和醇为起始原料，经过酯化，自身环合制得。与现有合成方法相比，本发明最突出的特点是反应步骤少，反应条件温和，分离简单，原料成本低，收率在30%以上，母液可重复利用，产品纯度高，适宜进行工业化生产。
【IPC分类】C07D241/08
【公开号】CN105367505
【申请号】CN201510864171
【发明人】李军奇, 高桂祥, 汪静莉
【申请人】苏利制药科技江阴有限公司
【公开日】2016年3月2日
【申请日】2015年12月1日