专利名称：3,3-二甲基环丙烷-1,2-二甲酸酐的合成方法
技术领域：
本发明涉及3，3- 二甲基环丙烷-1，2- 二甲酸酐，具体的说是涉及一种3，3- 二甲 基环丙烷-1，2-二甲酸酐的合成方法，所合成的化合物是抗丙型肝炎病毒的新药的重要中 间体。
背景技术：
抗丙肝新药的研究一直是国内外重要的研究课题，目前化合物(I )已经进入 临床研究，为治疗丙肝带来了新的希望。3，3_ 二甲基环丙烷-1，2-二甲酸酐是合成化合 物(I )的重要中间体。目前国内外报导的合成3，3_ 二甲基环丙烷-1，2-二甲酸酐的主 要方法有以下几种(1)专利CN1805931A中介绍了以第一菊酸乙酯为原料，在丙酮中用高 锰酸钾进行氧化，经亚硫酸钠，浓硫酸处理再在碱性条件下水解得到3，3-二甲基环丙烷 1，2_ 二甲酸，然后在醋酐中进行环合得到3，3_ 二甲基环丙烷-1，2-二甲酸酐。(2)专利 CN10102680A公开了 3，3- 二甲基环丙烷_1，2- 二甲酸酐合成的改进方法，主要是由焦亚硫 酸钠代替了亚硫酸钠，减少了酸的用量，在关环过程中加入了醋酸钠，降低了反应温度，对 工业化生产做出了一定的贡献。但是这些方法都是以第一菊酸酯为原料，反应生成杂质很 多，氧化反应不完全，易停留在氧化的中间阶段，不易进行分离纯化，丙酮不能回收利用，并 且这些方法都是将原料先溶解在丙酮中，分批加入高锰酸钾，在这个过程中，反应放热非常 剧烈，放出大量氧气，偶尔发生燃烧现象，极易发生爆炸，远远不能满足工业化安全生产的 要求。另外反应收率较低，成本高，这些都不利于工业化生产。 化合物(I )
发明内容
本发明的目的是提供一种工业化安全，收率高，成本低，易于操作的合成3，3- 二 甲基环丙烷-1，2-二甲酸酐的方法。主要解决现有合成方法存在的收率低、反应生成杂质 多、反应不完全、提纯困难和易爆炸等技术问题。为实现上述目的，本发明采用以下的技术方案一种3，3- 二甲基环丙烷-1，2- 二 甲酸酐的合成方法，包括以下步骤以二氯菊酸甲酯为原料，用高锰酸钾氧化，经后处理生 成3，3- 二甲基-1，2-环丙烷二甲酸，再在醋酐中关环生成3，3- 二甲基环丙烷-1，2- 二甲 酸酐。本发明在操作氧化反应时将二氯菊酸甲酯滴加到高锰酸钾的混悬液中。
本发明在氧化反应中的溶剂使用水或丙酮，或者水和和丙酮的混合溶剂，水和丙 酮的体积比为1 0 20。优选的水和丙酮的体积比为1 9。本发明的氧化反应温度在10-40°C。本发明的合成路线如下 本发明的有益效果是本发明采用二氯菊酸甲酯为原料，收率高，产品易于纯化， 对溶剂的要求低。同时可以使用水，丙酮，以及水和丙酮的混合溶剂作为氧化反应的溶剂， 不易发生燃烧。同时本发明改变了物料的加料顺序，将二氯菊酸甲酯反过来滴加到高锰酸 钾混悬液中，可以通过控制滴加二氯菊酸甲酯的速度控制反应温度，使得反应平稳的进行， 适合工业化大规模安全生产的需要。本发明的另一优点是溶剂可以回收利用，大大降低了 有机溶剂的使用量，既降低了成本，同时对环境的污染较小。综上所述，本发明是提供了一 个适合工业化安全生产，收率高，成本低，具有商业竞争力的合成3，3_ 二甲基环丙烷-1， 2-二甲酸酐的方法。
具体实施例方式第一步3，3-二甲基环丙烷-1，2-二甲酸的制备实施例1 在50L的反应釜中，投入15L水和5. 60kg高锰酸钾，搅拌，冷却至10_15°C，缓慢滴 加二氯菊酸甲酯2. 20kg，加完后在25-40°C反应，气相色谱监测原料，反应4-6小时后原料 消失后，将反应液冷却至10°C，加入22L的水，分批加入6. 50kg的亚硫酸钠，搅拌30分钟， 保持温度在35°C以下，滴加4. 5L浓硫酸，滴加完后继续搅拌30分钟，过滤，滤液用甲基叔丁 基醚进行萃取(5LX 3)，合并有机层，浓缩至2. 5L。然后向浓缩液中滴加重量含量为30%的 氢氧化钠水溶液6L，加完后在50°C反应2小时，冷却至5-10°C，滴加浓盐酸至PH为1_2，反 应液用乙酸乙酯萃取(5LX 3)，合并有机层，浓缩至7L，再加入7L甲苯，浓缩至7L，冷却至 2_5°C，过滤得到1. 12kg 3，3-二甲基环丙烷1，2-二甲酸，纯度98. 5%，收率71.8%。所得 产品为顺式和反式异构体的混合物。i-NMR(400MHz，⑶30D)顺式异构体Sl.26(s，3H)， 1.40(s，3H)，1.93(s，2H)；反式异构体 S 1. 32 (s，6H)，2. 19 (s，2H)，与文献一致。实施例2:在50L的反应釜中，投入7. 5L水，7. 5L丙酮和5. 60kg高锰酸钾，搅拌，冷却至 10-15°C，缓慢滴加二氯菊酸甲酯2. 20kg，加完后在25-40°C反应，气相色谱监测原料，反应 4-6小时后原料消失后，将反应液冷至10°C，加入22L的水，分批加入6. 50kg的亚硫酸钠， 搅拌30分钟，保持温度在35°C以下，滴加4. 5L浓硫酸，滴加完后继续搅拌30分钟，静置 后分层，水层再用甲基叔丁基醚萃取(2.5LX2)合并有机层，浓缩至2. 5L。然后向浓缩液 中滴加重量含量为30%的氢氧化钠水溶液6L，加完后在50°C反应2小时，冷却至5-10°C， 滴加浓盐酸至PH为1-2，反应液用乙酸乙酯萃取(5LX3)，合并有机层，浓缩至7L，再加入 7L甲苯，浓缩至7L，冷却至2-5°C，过滤得到1.20kg 3，3_ 二甲基环丙烷1，2_ 二甲酸，纯度98. 6%，收率 76. 9%。实施例3:在50L的反应釜中，投入1. 5L水，13. 5L丙酮和5. 60kg高锰酸钾，搅拌，冷却至 10-15°C，缓慢滴加二氯菊酸甲酯2. 20kg，加完后在25-40°C反应，气相色谱监测原料，反应 4-6小时后原料消失后，将反应液冷至10°C，加入22L的水，分批加入6. 50kg的亚硫酸钠， 搅拌30分钟，保持温度在35°C以下，滴加4. 5L浓硫酸，滴加完后继续搅拌30分钟，静置， 分出有机层，浓缩至2. 5L。然后向浓缩液中滴加重量含量为30%的氢氧化钠水溶液6L， 加完后在50°C反应2小时，冷却至5-10°C，滴加浓盐酸至PH为1-2，反应液用乙酸乙酯萃 取(5LX3)，合并有机层，浓缩至7L，再加入7L甲苯，浓缩至7L，冷却至2-5°C，过滤得到 1.35kg 3，3_ 二甲基环丙烷1，2_ 二甲酸，纯度98.7%，收率86.5%。实施例4 在50L的反应釜中，投入0. 7L水，14L丙酮和5. 60kg高锰酸钾，搅拌，并冷却至 10-15°C，缓慢滴加二氯菊酸甲酯2. 20kg，加完后在25-40°C反应，气相色谱监测原料，反应 4-6小时后原料消失后，将反应液冷至10°C，加入22L的水，分批加入6. 50kg的亚硫酸钠， 搅拌30分钟，保持温度在35°C以下，滴加4. 5L浓硫酸，滴加完后继续搅拌30分钟，静置， 分出有机层，浓缩至2. 5L。然后向浓缩液中滴加重量含量为30%的氢氧化钠水溶液6L， 加完后在50°C反应2小时，冷却至5-10°C，滴加浓盐酸至PH为1-2，反应液用乙酸乙酯萃 取(5LX 3)，合并有机层，浓缩至7L，再加入7L甲苯，浓缩至7L，冷却至2-5°C，过滤得到 1.22kg 3，3_ 二甲基环丙烷1，2_ 二甲酸，纯度98.5%，收率78.2%。实施例5 在50L的反应釜中，投入15L丙酮和5. 60kg高锰酸钾，搅拌，冷却至10_15°C，缓 慢滴加二氯菊酸甲酯2. 20kg，加完后在25-40°C反应气相色谱监测原料，反应4-6小时后原 料消失后，将反应液冷至10°C，加入22L的水，分批加入6. 5kg的亚硫酸钠，搅拌30分钟， 保持温度在35°C以下，滴加4. 5L浓硫酸，滴加完后继续搅拌30分钟，静置，分出有机层，浓 缩至2. 5L。然后向浓缩液中滴加重量含量为30%的氢氧化钠溶液6L，加完后在50°C反应 2小时，冷却至5-10°C，滴加浓盐酸至PH为1-2，反应液用乙酸乙酯萃取(5LX3)，合并有机 层，浓缩至7L，再加入7L甲苯，浓缩至7L，冷却至2-5°C，过滤得到1. 12kg3，3-二甲基环丙 烷1，2-二甲酸，纯度98. 4%，收率71.8%。实施例6 在50L的反应釜中，投入15L上述实施例中回收的丙酮(GC色谱分析的含水量为 10% )和5. 60kg高锰酸钾，搅拌，冷却至10-15°C，缓慢滴加二氯菊酸甲酯2. 20kg，加完后 在25-40°C反应气相色谱监测原料，反应4-6小时后原料消失后，将反应液冷至10°C，加入 22L的水，分批加入6. 5kg的亚硫酸钠，搅拌30分钟，保持温度在35°C以下，滴加4. 5L浓硫 酸，滴加完后继续搅拌30分钟，静置，分出有机层，浓缩至2. 5L。然后向浓缩液中滴加重量 含量为30%的氢氧化钠溶液6L，加完后在50°C反应2小时，冷却至5-10°C，滴加浓盐酸至 PH为1-2，反应液用乙酸乙酯萃取(5LX3)，合并有机层，浓缩至7L，再加入7L甲苯，浓缩 至7L，冷却至2-5°C，过滤得到1. 24kg 3，3- 二甲基环丙烷1，2- 二甲酸，纯度98. 4%，收率 79. 5%。对照例1
在5L的反应釜中，投入1. 5L丙酮和560g高锰酸钾，剧烈搅拌，并冷却至10_15°C， 缓慢滴加第一菊酸甲酯180g，加完后在30-40°C反应，气相色谱监测原料，待原料反应完 后，冷却至10°C，加入2. 2L的水，分批加入650g的亚硫酸钠，搅拌30分钟，保持温度在35°C 以下，滴加450ml浓硫酸，滴加完后继续搅拌30分钟，静置，分出有机层，浓缩至250ml。然 后向浓缩液中滴加重量含量为30%的氢氧化钠溶液600L，加完后在50°C反应2小时，冷却 至5-10°C，滴加浓盐酸至PH为1-2，反应液用乙酸乙酯萃取(500ml X 3)，合并有机层，浓缩 至700ml，再加入700ml甲苯，浓缩至700ml，冷却至2_5°C，过滤得到118g 3，3_ 二甲基环 丙烷1，2- 二甲酸，纯度93. 0%，收率75. 6% . LC-MS进一步分析得一 [M+1]为203. 12的杂 质，即化合物(II ):含量为5.0%。 化合物(II)对照例2 在5L的反应釜中，投入1. 35L丙酮，150ml水和560g高锰酸钾，剧烈搅拌，并冷却 至10-15°C，缓慢滴加第一菊酸甲酯180g，加完后在30-40°C反应，气相色谱监测原料，反应 4-6小时后，仍有50%的原料，延长反应时间至24小时，气相色谱监测原料为10%，冷却至 10°C，加入2. 2L的水，分批加入650g的亚硫酸钠，搅拌30分钟，保持温度在35°C以下，滴加 450ml浓硫酸，滴加完后继续搅拌30分钟，静置，分出有机层，浓缩至250ml。然后向浓缩液 中滴加重量含量为30%的氢氧化钠溶液600L，加完后在50°C反应2小时，冷却至5_10°C， 滴加浓盐酸至PH为1-2，反应液用乙酸乙酯萃取(500ml X 3)，合并有机层，浓缩至700ml， 再加入700ml甲苯，浓缩至700ml，冷却至2-5°C，过滤得到95g 3，3-二甲基环丙烷1，2-二 甲酸，纯度80.0%，收率60.9% .LC-MS进一步分析得一 [M+1]为203. 12的杂质，即化合物 (II )，含量为7% ； [M+1]为169. 12的杂质，即化合物(III)，含量为8%。 化合物(III)对照例3 在5L的反应釜中，投入750ml丙酮，750ml水和560g高锰酸钾，剧烈搅拌，并冷却 至10-15°C，缓慢滴加第一菊酸甲酯180g，加完后在30-40°C反应，气相色谱监测原料，反应 4-6小时后，仍有80%的原料，延长反应时间至24小时，气相色谱监测原料为70%，继续延 长反应，原料不再减少。第二步3，3- 二甲基环丙烷-1，2- 二甲酸酐的制备实施例1将1.02kg 3，3-二甲基环丙烷1，2-二甲酸投入5L反应瓶中，加入醋酸酐2. 4L，回 流反应4小时，减压蒸去乙酸酐，收集108-145°C馏分(20mmHg)，得到粗品720g，在甲基叔丁基醚重结晶得到672g纯品，纯度99. 5%，收率75. 8%对照例1将1.02kg 3，3_ 二甲基环丙烷-1，2_ 二甲酸投入到5L的反应瓶中，加入1.36kg 乙酸酐和50g醋酐，回流反应半小时，常压蒸馏出乙酸和乙酸酐，内温升至180-190°C，停止 加热，降温至80-90°C，减压蒸馏得到粗品680g，用甲基叔丁基醚重结晶得到645g纯品，纯 度 99. 0%，收率 67. 9%0
权利要求
一种3，3-二甲基环丙烷-1，2-二甲酸酐的合成方法，其特征在于包括以下步骤1)以二氯菊酸甲酯为原料，与高锰酸钾在溶剂中进行氧化反应，经后处理得到3，3-二甲基环丙烷-1，2-二甲酸，2)3，3-二甲基环丙烷-1，2-二甲酸在醋酐中脱水关环生成3，3-二甲基环丙烷-1，2-二甲酸酐。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于氧化反应的溶剂为水和丙酮中一种或 两种。
3.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于氧化反应的加料顺序是将二氯菊酸甲 酯滴加到高锰酸钾混悬液中。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，水和丙酮的体积比为1 O 20。
5.根据权利要求1所述的的合成方法，其特征在于，氧化反应的反应温度控制在 10-40 "C。
6.根据权利要求4所述的的合成方法，其特征在于，水和丙酮的体积比为1 9。
全文摘要
本发明涉及一种3，3-二甲基环丙烷-1，2-二甲酸酐的合成方法，主要解决现有合成方法存在的收率低、反应生成杂质多、反应不完全、提纯困难和易爆炸等技术问题。为实现上述目的，本发明采用以下的技术方案一种3，3-二甲基环丙烷-1，2-二甲酸酐的合成方法，包括以下步骤以二氯菊酸甲酯为原料，用高锰酸钾氧化，经后处理生成3，3-二甲基-1，2-环丙烷二甲酸，再在醋酐中关环生成3，3-二甲基环丙烷-1，2-二甲酸酐。所合成的化合物是抗丙型肝炎病毒的新药的重要中间体。
文档编号C07D307/93GK101863866SQ20091005708
公开日2010年10月20日 申请日期2009年4月16日 优先权日2009年4月16日
发明者施雄伟, 朱乐荣, 王登富, 董艾能, 陈璞 申请人:上海联友制药技术有限公司;桑迪亚医药技术(上海)有限责任公司;嘉兴桑迪亚联友制药有限公司