手性高哌嗪环的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机化学和药物化学领域，具体设及手性高赃嗦环的制备方法，该手 性高赃嗦环是合成药物Suvorexant的重要中间体，本发明还设及新的式Int所示的中间体 化合物。
【背景技术】
[0002] Suvorexant是由Merck公司开发的用于治疗睡眠障碍的药物，又名MK-4305,其 商品名为Belso皿曰，化学名称为：5-氯-2-[巧时-5-甲基-4-[5-甲基-2-(2Η-1，2,3-Ξ 挫-2-基）苯甲酯基]-1,4-二氮杂环庚烧-1-基]-1,3-苯并恶挫。Suvorexant是首个获 批的食欲素受体括抗剂，具有独特药理学特性，它通过阻断神经肤食欲素A和B与食欲素受 体的结合，从而抑制神经元对唤醒系统的激活作用。与苯二氮卓类相比，它有明显的优势， 是迄今为止随访时间最长的镇静催眠药，治疗失眠的临床试验的结果显示，Suvorexant作 为一种具有全新作用机理的潜在镇静催眠药，其不仅可W改善患者长期的睡眠质量，长期 服用的情况下亦显示出良好的安全性和耐受性。
[0003] Suvorexant的结构如下所示：
[0004]
[0005] 在合成Suvorexant时，手性高赃嗦环的引入是其中的最重要环节。在Suvorexant 分子结构中引入手性高赃嗦环，主要有两条途径：
[0006] US2008/0132490A1公开了一种合成路线：
[0007]
[0008] 该合成路线中，含有手性高赃嗦环的中间体A与取代苯甲酸化合物经缩合得酷胺 中间体，再脱去酷胺中间体氮上的保护基，所得产物与2, 6-二氯苯并恶挫缩合，得到目标 产物Suvorexant。
[0009]US2013/0331379A1 公开了另一种合成路线：
[00101
[0011] 该合成路线W手性高赃嗦中间体B为原料，与取代苯甲酸反应，经酷胺化反应得 到最终产品Suvorexant。
[0012] 上述两条合成路线所用手性中间体都是屯元环的手性高赃嗦化合物，第二种合成 路线限定了合成路线的选择方向，只能先合成带有苯并恶挫基的手性高赃嗦环后，再与酸 进行酷胺化反应得到目标产物Suvorexant。而第一种合成路线则可W有多种选择，既可W 先与5-氯苯并恶挫反应，也可先与5-甲基-2-Ξ氮挫基苯甲酸反应，反应路线的选择比较 灵活，故本发明对第一种合成路线中起始原料的合成方法进行了探索。
[0013]US2008/0132490A1公开了第一种合成路线中手性起始原料的合成方法，具体如下 所示：
[0014]
[0015] 该合成方法中，化合物（R)-T的合成路线有屯步之长，手性的获取是通过手性制 备柱分离，不适合工业化生产。
[0016] 因此，有必要开发一种不需要拆分，勿需手性催化剂，在起始原料中就引入手性的 新的生产Suvorexant的方法，且能避免在后续反应中手性消减，降低生产成本，缩短合成 路线，提高收率，使产品的手性值达标，仅使用常规试剂和设备，避免重金属污染。本发明提 供了一种满足上述要求的合成Suvorexant的方法。
【发明内容】
[0017] 本发明设及一种制备式（时-1所示手性高赃嗦环化合物或其盐的方法，该方法包 括：还原式Int所示化合物，得到式（R)-I所示化合物，
[0018]
[0019] 其中：Πι和η2各自独立地为0或1，且η1和η2不同时为0，
[0020] Pgi为苄基或苯环被R'单取代或多取代的苄基，
[0021] R'为不影响苄基的性质的取代基，可W为。4烷基或C14烷氧基，例如甲基、乙基、 正丙基、异丙基、正下基、异下基、仲下基、叔下基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧 基、正下基氧基、异下基氧基、仲下基氧基、叔下基氧基等不影响苄基的性质的取代基，优选 为甲氧基，
[0022] 如果需要，将式佩-I所示化合物转化为盐。
[0023] 在一个优选的实施方案中，式Int所示化合物或式（时-1所示化合物中，Pgi为节 基、
[0024]
优选为苄基。
[00巧]式（时-I所示化合物是合成Suvorexant的重要中间体，在合成Suvorexant时，式 (时-1中的保护基Pgl可通过Pd-C/U脱保护，例如US2008/0132490A1中公开的方法。
[0026] 在一个优选的实施方案中，式（时-1所示化合物为式（时-1所示化合物：
[0027]
[002引 佩-1，其中化为苄基。
[0029] 在一个优选的实施方案中，本发明的制备式（时-1所示化合物或其盐的方法，其 中还原式Int所示化合物的还原反应在溶剂中借助于还原剂进行。所述的还原剂选自氨 化侣裡、棚烧、金属棚氨化物（例如棚氨化钢、棚氨化钟、棚氨化锋，棚氨化裡等），优选为 氨化侣裡；所述的溶剂为酸类溶剂和控类溶剂（例如四氨巧喃、甲基叔下基酸、二异丙基 酸、甲苯等），优选为四氨巧喃。所述的还原反应优选在回流状态下进行，优选在溫度为 60°C-80°C的条件下进行回流。
[0030] 在一个具体的实施方案中，本发明的制备式（时-1所示化合物或其盐的方法，该 方法包括：将式Int所示化合物溶于溶剂中，冰浴冷却下，加入还原剂，加热升溫至回流至 反应结束，得到含有式（R)-I所示化合物的粗品。含有式（R)-I所示化合物的粗品经过分 离纯化得到式（时-1所示化合物。
[0031] 在另一个优选的实施方案，可W采用下面的方法分离纯化含有式（时-1所示化合 物的粗品：
[0032]将含有式（时-I所示化合物的粗品冷却至0°C，加入氨氧化钢溶液，室溫揽拌一段 时间（例如1小时），加入二异丙酸，分离出有机相，W二异丙酸洗涂生成的灰白色固体，合 并有机相，W无水硫酸儀干燥，浓缩，得一无色透明液体。将此液体溶于二异丙酸中，冷却至 o°c，通入氯化氨气体，得到白色粉状固体，即为式（时-I所示化合物的盐酸盐。
[0033] 本发明还设及式Int所示化合物或其盐，
[0034]
[00对其中：η郝02各自独立地为0或1，且η郝Π2不同时为0，
[0036] Pgi为苄基或苯环被R'单取代或多取代的苄基，
[0037] R'为不影响苄基的性质的取代基，可W为。4烷基或C1 4烷氧基，例如甲基、乙基、 正丙基、异丙基、正下基、异下基、仲下基、叔下基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧 基、正下基氧基、异下基氧基、仲下基氧基、叔下基氧基等不影响苄基的性质的取代基，优选 为甲氧基。
[0038] 在一个优选的实施方案中，式Int所示化合物中，Pgi为苄基、
[0039]
优选为苄基。
[0040] 在一个优选的实施方案中，所述的式Int所示化合物选自：
[0041]
[004引其中化为苄基。
[0043] 本发明还设及制备式Int所示化合物的方法，该方法包括：脱去式II所示化合物 或其盐的保护基团Pg2,使之发生闭环反应，或者
[0044]
[0045] 先使式II所示化合物发生闭环反应，再脱去保护基团Pg2，
[0046] 得到式I所示化合物，如果需要，将式I化合物转化为盐，
[0047]其中：
[004引叫、山、Pgi的定义如上述通式Int中所述，
[0049] Ri选自出、Cl、Br、甲氧基、甲基、叔下基氧基、径基、乙氧基，优选为C1、甲氧基、叔 下基氧基，
[0050] ?&为氨基保护基团，例如叔下氧幾基度OC)、节氧幾基（Cbz)、-C0CF3,赞甲氧幾基 (FMoc)、乙酷基等保护基，优选为叔下氧幾基度OC)。
[0051] 优选的式II化合物或其盐选自：
[005引
其中化为 苄基。
[0053] 在一个优选的实施方案中，本发明所述的制备式Int所示化合物的方法，当ni= 1，ri2= 0时，先使式II所示化合物发生闭环反应，再脱去保护基团Pg2;
[0054] 当ni=l，n2= 1时，先脱去式II所示化合物或其盐的保护基团Pg2,再使之发生 闭环反应；
[00巧]当ni= 0,η2= 1时，先脱去式II所示化合物或其盐的保护基团Pg2,再使之发生 闭环反应。
[0056] 在一个优选的实施方案中，制备式Int所示化合物或其盐的方法，其中所述的闭 环反应在碱的催化作用下进行，或者在缩合剂的作用下进行，
[0057] 优选地，所述的碱选自氨氧化钢、甲醇钢、甲基裡、正下基裡、碳酸飽，优选为甲醇 钢或碳酸飽，
[0058] 优选地，所述的缩合剂选自：1-(3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸 盐巧DC)、N，N'-幾基二咪挫（CDI)、二环己基碳二亚胺值CC)、POCI3,、叠氮憐酸二苯醋 (DPPA)、双（2-氧代-3-恶挫烷基）次憐酷氯度0P-C1)、氯代憐酸二乙醋值ECP)，优选为 EDC。
[0059] 在一个优选的实施方案中，制备式Int所示化合物或其盐的方法，其中所述的闭 环反应在溶剂中进行，优选的溶剂选自：N，N-二甲基甲酯胺、N，N-二甲基乙酷胺、四氨巧 喃、甲基叔下基酸、甲苯、1-径基苯并Ξ挫、Ξ乙胺等，优选N，N-二甲基甲酯胺、甲苯、1-径 基苯并Ξ挫、Ξ乙胺。
[0060] 在一个优选的实施方案中，制备式Int所示化合物或其盐的方法，其中所述的闭 环反应在-5°C~85°C的溫度下进行，优选在0°C~75°C的溫度下进行，例如0°C、55°C、 70。(：、75。(：或80。(：。
[0061] 在一个优选的实施方案中，制备式Int所示化合物或其盐的方法，其中，脱去保护 基团时所用的脱保护剂选自HCl和Ξ氣乙酸，优选为HCl。
[0062] 在一个具体的实施方案中，式Int-1所示化合物的合成路线如下所示：
[0063]
[0064]使式2所示化合物发生闭环反应，再脱去保护基团苄基度η)，获得式Int-1所示化 合物，具体包括W