专利名称：手性二苯并[a,c]环庚二烯双噁唑啉配体化合物及其制备与应用的制作方法
技术领域：
本发明属于有机化合物以及有机合成技术领域，具体涉及一种具有良好催化性能的手性配体化合物及其制备与应用。
寻找一种既易于制备，又有良好催化性能的手性配体化合物对于不对称合成研究与工业应用具有十分重要的意义。新手性双噁唑啉配体的设计合成引起很多科学家的极大兴趣。Ikeda(Imai，Y.；Zhang，W.B.；Kida，T.；Nakatsuji，Y.L.；Iketa，I.J.Org.Chem.2000，65，3326.)和Hayashi(Uozurui，Y.；Kyota，H.；Kishi，E.；Kitayama，K.；Hayashi，T.TetrahedronAsymmetry 1996，7，1603.)等合成了联芳基双噁唑啉配体，它们具有可旋转刚性手性联芳基单元，对环丙烷化等反应可得到较好的对映选择性。然而它们的制备过程中需要分离非对映异构体，并且只有一个异构体具有较高的催化对映选择性(Hayashi.T.，et al.1996)。
本发明的又一目的是提供所述手性配体化合物的制备方法，用环将可旋转的联苯连接起来避免现有制备方法中由于联苯和噁唑啉的双重手性引起的非对映异构体分离的麻烦。
本发明的又一目的是提供所述手性配体化合物的用途。
本发明的技术方案如下一种手性二苯并[a，c]环庚二烯双噁唑啉配体化合物，该化合物是由二苯并[a，c]-1，3-环庚二烯连接的手性双噁唑啉，其结构如下 式中R1和R2表示氢、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、烯基、硝基或卤素等，其中烷基、烷氧基可以成环状，环烷基和芳基可以是骈环；R3表示氢、烷基、烷氧基、芳基、环烷基、硝基或卤素等；R4表示烷基、烷氧基、芳基、环烷基、CO2R5或(R6)2COR7等，其中R5表示烷基、芳基或环烷基，R6表示氢、烷基、芳基或环烷基，R7表示氢、烷基、三甲基硅基或叔丁基二甲基硅基；噁唑啉4位或/和5位为手性碳原子。
所述的手性二苯并[a，c]环庚二烯双噁唑啉配体化合物，是如下1a至1f六种中的一种1aR1＝R2＝R3＝H，R4＝CH2CH(Me)2，手性(S)；1bR1＝R2＝R3＝H，R4＝CH(Me)2，手性(S)；1cR1＝R2＝R3＝H，R4＝CH2Ph，手性(S)；1dR1＝R2＝R3＝H，R4＝Ph，手性(S)；1eR1＝R2＝R3＝H，R4＝Ph，手性(R)；1fR1＝R2＝R3＝H，R4＝t-Bu，手性(S)。
手性二苯并[a，c]环庚二烯双噁唑啉配体化合物，其制备方法依次包括以下步骤 (1)水解用6，6-二取代二苯并[a，c]-1，3-环庚二烯或其衍生物(2)在碱的作用下发生水解反应，在50-100℃加热反应5-24 h，酸化后得到相应的二羧酸中间体；(2)酰化二羧酸中间体与酰化剂在20-100℃反应2-12h得到相应的二酰氯中间体，减压用惰性有机溶剂带出残余的二氯亚砜；(3)酰胺化二酰氯中间体和手性氨基醇(2.0-10mol/mol(2))，在一个碱存在下，在惰性有机溶剂中，在-20℃～50℃的温度下搅拌反应2～24h，即生成双羟酰胺(3)。
(4)环化双羟酰胺(3)在有机碱(4.0-50mol/mol(2))存在下，与甲烷磺酰氯或苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯试剂(2.0-10mol/mol(3))，在惰性有机溶剂中，在-20℃-50℃的温度下搅拌反应1～24h进行磺酸酯化，得到相应的双磺酸酯中间体；该双磺酸酯中间体不经分离，用碱的醇溶液，在20-100℃反应2-24h得到相应的双噁唑啉(1)。
上述制备方法中，所述原料6，6-二取代二苯并[a，c]-1，3-环庚二烯或其衍生物(2)中的6位上的取代基R表示酯基、氰基或酰胺基。
上述制备方法中，水解所用溶剂为甲醇或乙醇；该反应中的试剂碱为碱性氢氧化物(如NaOH和KOH等)；酸化所用的酸可以是无机酸或有机酸(如HCl，H2SO4，H3PO4等)。
上述制备方法中，酰化反应中的酰化试剂选自SOCl2、PCl5、PCl3和(COCl)2等酰化试剂。
上述制备方法中，酰胺化反应中的手性氨基醇可以具有(+)和(-)两种不同光学活性，该步酰胺化反应中所用的碱选自R3N(R＝烷基)、4-二甲基氨基吡啶、吡啶、DBU或DBN等有机碱。
上述制备方法中，环化反应一步中，其酯化步骤中所用的碱选自R3N(R＝烷基)、4-二甲基氨基吡啶、吡啶、DBU或DBN等有机碱；其关环步骤中用的试剂碱为NaOH或KOH等碱性氢氧化物，溶剂可以是甲醇、乙醇等醇类有机溶剂。
上述制备方法中，所述惰性有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、苯或甲苯等。
上述制备方法中，所述环化步骤还可以是如下中的一种用POCl3的关环法、用SOCl2的关环法、用BF3-乙醚络合物的关环法、用三氟二乙氨基硫(DAST)的关环法或用三氟双(2-甲氧乙基)氨基硫(Deoxo-Fluor)的关环法等。
本发明的新化合物1可以作为手性配体，与铜、镁、锌、铁、镍、钯等金属离子形成络合物。本发明合成的新化合物1的手性来源于手性氨基醇，它可以由天然或非天然氨基酸还原得到，大部分都已商品化，因此易于获得。
手性二苯并[a，c]环庚二烯双噁唑啉配体化合物，其用途之一是该化合物制成铜、镁、锌、铁或镍络合物催化剂，用于催化如下的不对称环丙烷化反应 R1、R2、R3、R4表示氢、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、氰基、硝基、酯基或卤素；R5表示烷基、环烷基或芳基。手性配体1对苯乙烯的环丙烷化反应具有较好的立体选择性，ee值可达到80％以上。
手性二苯并[a，c]环庚二烯双噁唑啉配体化合物，其另一用途是该化合物制成钯络合物催化剂，用于催化如下的不对称烯丙基烷基化反应 R1和R2表示烷基、烷氧基、环烷基、芳基、烯基、氰基、硝基、酯基和卤素；R3表示烷基、环烷基、烯基和芳基。该类配体在钯催化的烯丙基烷基化反应中对映选择性较高，可达到87％ee.
手性二苯并[a，c]环庚二烯双噁唑啉配体化合物，其又一用途是该化合物制成铜、镁、锌、铁或镍络合物催化剂，用于催化如下的不对称Diels-Alder反应 R表示烷基、烷氧基、环烷基、芳基、氰基、硝基、酯基或卤素。
本发明的优点和积极效果本发明的手性二苯并[a，c]环庚二烯双噁唑啉配体化合物易于制备，具有良好的催化性能，可以与过渡金属形成络合物手性催化剂，研究这些新手性催化剂的催化活性，可以开发出高效、选择性好的不对称催化合成方法。本发明的制备方法，以手性氨基醇为手性源，将二苯并[a，c]环庚二烯单元引入噁唑啉配体结构中，合成一系列新型的手性二苯并[a，c]环庚二烯双噁唑啉配体。用环将可旋转的联苯连接起来可以避免由于制备过程中联苯和噁唑啉的双重手性引起的非对映异构体分离的麻烦。
向冰浴冷却的双羟酰胺3a(1.20g，2.5mmol)和Et3N(2mL，14mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中缓慢滴加MsCl(0.60g，5.2mmol)，然后混合物在室温搅拌1h。反应混合物用水洗(5ml)。有机层用无水Na2SO4干燥浓缩后得到双磺酸酯粗品。该粗品溶于甲醇(20mL)中与NaOH溶液(4mL，1N)在室温反应12h。除去甲醇，加入30mL CH2Cl2。溶液用水洗涤(5mL×2)。有机层用无水Na2SO4干燥浓缩后得到粗产品，用硅胶柱层析分离(石油醚-乙酸乙酯5∶1)得到无色油状物1a 0.91g，产率81.9％。[α]D20＝-28.9(c＝0.95，CHCl3)；IR(KBr)ν3010，2966，1654，1508，1482cm-1.1H NMR(CDCl3)δ7.25-7.44(m，8H)，4.36(t，J＝8.4Hz，2H)，4.22-4.07(m，2H)，3.89(s，2H)，3.26-2.90(m，4H)，1.86-1.42(m，4H)，1.36-1.19(m，2H)，0.88(d，J＝3.8Hz，12H).13C NMR(50MHz，CDCl3)166.1，140.9，138.1，127.9，127.4，127.1，73.5，65.8，64.6，45.6，37.6，25.3，22.8.MS(EI)444(M+，100)，429(7)，387(20)，318(45)，304(32).HRMS(EI)calcd.for C29H36O2N2444.2777，found444.2777.
以双羟酰胺3b代替实施例一中的双羟酰胺3a，其余同实施例一，得到双噁唑啉1b，产率76.4％.[α]D20＝-17.5(c＝0.80，CHCl3).IR(KBr)ν2966，1654，1508，1482cm-1.1H NMR(CDCl3)7.41-7.23(m，8H)，4.26(t，J＝8.2Hz，2H)，4.13-3.90(m，4H)，3.42-2.80(m，4H)，1.78-1.68(m，2H)，0.87(t，J＝4.0Hz，12H).13C NMR(CDCl3)166.1，140.7，135.8，130.4，127.7，127.1，126.9，126.8，71.7，70.8，53.2，37.4，32.2，18.4，17.7.MS(EI)416(M+，8)，304(58)，191(38)，127(100).HRMS(EI)calcd.for C27H32O2N2416.2464.Found416.2463.
以双羟酰胺3c代替实施例一中的双羟酰胺3a，其余同实施例一，得到双噁唑啉1c，产率70.8％.m.p.82-83.5℃.[α]D20＝-19.0(c＝0.35，CHCl3).IR(KBr)ν3010，1656，1452cm-1.1H NMR(CDCl3)δ7.46-7.14(m，18H)，4.42-4.30(m，2H)，4.23(t，J＝7.8Hz，2H)，4.15-3.98(m，2H)，3.25-3.02(m，4H)，3.00-2.48(m，4H).13CNMR(CDCl3)166.1，140.8，137.7，135.8，129.3，127.9，127.3，127.2，126.3，72.2，67.1，53.2，37.5.MS(EI)512(M+，90)，421(100)，334(46).Anal.for C35H32O2N2Calcd(％)C.82.10；H.6.48；N，5.46.Found(％)C，82.31；H，6.52；N，5.40.
以双羟酰胺3d代替实施例一中的双羟酰胺3a，其余同实施例一，得到双噁唑啉1d，产率78.2％.[α]D20＝-19.0(c＝1.80，CHCl3).IR(KBr)ν3010，2964，1656，1482cm-1.1H NMR(CDCl3)δ7.46-7.17(m，18H)，5.30(dd，J＝8.2，8.2Hz，2H)，4.72(dd，J＝8.2，8.4Hz，2H)，4.17(t，J＝8.4Hz，2H)，3.41-3.12(m，4H).13C NMR(CDCl3)168.0，140.9，135.7，130.2，128.5，128.1，127.5，127.4，127.3，126.7，75.5，69.5，53.7，37.8.MS(EI)484(M+，64)，380(12)，306(100).HRMS(EI)C33H28O2N2Calcd.484.2139.Found484.2150.
以双羟酰胺3e代替实施例一中的双羟酰胺3a，其余同实施例一，得到双噁唑啉1e.产率81.7％.[α]D20＝+41.1(c＝0.45，CHCl3).IR(KBr)ν3010，2966，1650，1508cm-1.1H NMR(CDCl3)δ7.46-7.06(m，18H)，5.26(dd，J＝9.6，8.2Hz，2H)，4.72(dd，J＝8.0，9.6Hz，2H)，4.18(dd，J＝8.2，8.0Hz，2H)，3.28-2.90(m，4H).13C NMR(CDCl3)168.0，140.9，135.7，130.2，128.6，128.2，127.6，127.5，127.3，126.7，75.5，69.6，53.7，37.8.MS(EI)484(M+，74)，380(14)，306(100).HRMS(EI)calcd.forC33H28O2N2484.2150.Found484.2151.
权利要求
1.一种手性二苯并[a，c]环庚二烯双噁唑啉配体化合物，其特征在于该化合物是由二苯并[a，c]-1，3-环庚二烯连接的手性双噁唑啉，其结构式如下 式中R1和R2表示氢、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、烯基、硝基或卤素，其中烷基、烷氧基可以成环状，环烷基和芳基可以是骈环；R3表示氢、烷基、烷氧基、芳基、环烷基、硝基或卤素；R4表示烷基、烷氧基、芳基、环烷基、CO2R5或(R6)2COR7，其中R5表示烷基、芳基或环烷基，R6表示氢、烷基、芳基或环烷基，R7表示氢、烷基、三甲基硅基或叔丁基二甲基硅基；噁唑啉4位或/和5位为手性碳原子。
2.根据权利要求1所述的手性二苯并[a，c]环庚二烯双噁唑啉配体化合物，其特征在于该化合物是如下1a至1f六种中的一种1aR1＝R2＝R3＝H，R4＝CH2CH(Me)2，手性(S)；1bR1＝R2＝R3＝H，R4＝CH(Me)2，手性(S)；1cR1＝R2＝R3＝H，R4＝CH2Ph，手性(S)；1dR1＝R2＝R3＝H，R4＝Ph，手性(S)；1eR1＝R2＝R3＝H，R4＝Ph，手性(R)；1fR1＝R2＝R3＝H，R4＝t-Bu，手性(S)。
3.权利要求1所述的手性二苯并[a，c]环庚二烯双噁唑啉配体化合物，其制备方法依次包括以下步骤(1)水解用6，6-二取代二苯并[a，c]-1，3-环庚二烯或其衍生物(2)在碱的作用下发生水解反应，在50-100℃加热反应5-24小时，酸化后得到相应的二羧酸中间体；(2)酰化二羧酸中间体与酰化剂在20-100℃反应2-12小时得到相应的二酰氯中间体，减压用惰性有机溶剂带出残余的二氯亚砜；(3)酰胺化二酰氯中间体和手性氨基醇(2.0-10mol/mol(2))，在一个碱存在下，在惰性有机溶剂中，在-20℃～50℃的温度下搅拌反应2～24小时，即生成双羟酰胺(3)；(4)环化双羟酰胺(3)在有机碱(4.0-50mol/mol(2))存在下，与甲烷磺酰氯或苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯试剂(2.0-10mol/mol(3))，在惰性有机溶剂中，在-20℃-50℃的温度下搅拌反应1～24小时进行磺酸酯化，得到相应的双磺酸酯中间体；该双磺酸酯中间体不经分离，用碱的醇溶液，在20-100℃反应2-24小时得到相应的双噁唑啉(1)。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述原料6，6-二取代二苯并[a，c]-1，3-环庚二烯或其衍生物(2)中的6位上的取代基R表示酯基、氰基或酰胺基。
5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于所述酰化反应中的酰化试剂选自SOCl2、PCl5、PCl3或(COCl)2。
6.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于所述酰胺化反应中的手性氨基醇具有(+)和(-)两种不同光学活性，该步酰胺化反应中所用的碱选自R3N(R＝烷基)、4-二甲基氨基吡啶、吡啶、DBU或DBN。
7.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于所述环化过程中，酯化步骤所用的碱选自R3N(R＝烷基)、4-二甲基氨基吡啶、吡啶、DBU或DBN；关环步骤用的试剂碱选自NaOH或KOH，溶剂选自甲醇或乙醇。
8.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于所述惰性有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、苯或甲苯。
9.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于环化步骤还可以是如下中的一种用POCl3的关环法、用SOCl2的关环法、用BF3-乙醚络合物的关环法、用三氟二乙氨基硫的关环法或用三氟双(2-甲氧乙基)氨基硫的关环法。
10.权利要求1所述的手性二苯并[a，c]环庚二烯双噁唑啉配体化合物，其用途在于该化合物制成铜、镁、锌、铁或镍络合物催化剂，用于催化如下的不对称环丙烷化反应 R1、R2、R3、R4表示氢、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、氰基、硝基、酯基或卤素；R5表示烷基、环烷基或芳基。
11.权利要求1所述的手性二苯并[a，c]环庚二烯双噁唑啉配体化合物，其用途在于该化合物制成钯络合物催化剂，用于催化如下的不对称烯丙基烷基化反应 R1、R2表示烷基、烷氧基、环烷基、芳基、烯基、氰基、硝基、酯基或卤素；R3表示烷基、环烷基、烯基或芳基。
12.权利要求1所述的手性二苯并[a，c]环庚二烯双噁唑啉配体化合物，其用途在于该化合物制成铜、镁、锌、铁或镍络合物催化剂，用于催化如下的不对称Diels-Alder反应 R表示烷基、烷氧基、环烷基、芳基、氰基、硝基、酯基或卤素。
全文摘要
本发明提供了一种新的手性配体化合物——手性二苯并[a，c]环庚二烯双噁唑啉配体及其制备及用途。该化合物以6，6－二取代二苯并[a，c]－1，3－环庚二烯或其衍生物为原料经水解成酸后再与手性氨基醇进行反应制得。该化合物易于制备，具有良好的催化性能，可以与过渡金属形成络合物手性催化剂，用于催化不对称环丙烷化反应，不对称烯丙基烷基化反应和不对称Diels－Alder反应等。
文档编号C07B37/00GK1429822SQ03101899
公开日2003年7月16日 申请日期2003年1月29日 优先权日2003年1月29日
发明者杜大明, 傅滨 申请人:北京大学