专利名称：新型手性萨伦催化剂及用其由外消旋环氧化物制备手性化合物的方法
背景技术：
手性环氧化物或手性1，2-二醇已经广泛地用于制备具有光学性质的药物和农产品(见USP5,071,868；Tetrahedron Lett.，第28卷，第16期，1783页，1987；J.Org.Chem.，64卷，8741页，1999)。虽然这些具有高光学纯度的手性环氧化物或手性1，2-二醇在工业上非常有用，但是由于这种化合物很难大规模、低价格地得以制备，所以这些化合物的使用受到了限制。
在EP431,970和JP90-257895及94-211822中公开了利用微生物制备作为一种手性环氧化物的手性表氯醇的方法。但是，因为其生产率低，需要两步工艺，所以它不太受人们欢迎。在USP4408063；和J.Org.Chem.，第43卷，4876页，1978中公开了另一种由得自甘露糖醇衍生物的手性磺酰基氧代卤代醇衍生物制备手性表氯醇的方法。在Syn.Lett.，第12期，1927页，1999中公开了另一种由3-氯-1，2-丙二醇制备手性表氯醇的方法。但是，这些方法均需多步合成，因此它们也不足以用于工业目的。
制备手性环氧化物的方法一般要使用具有立体选择性的手性催化剂，从各异构体以50∶50混合的外消旋环氧化物中，它仅立体选择性地水解一个异构体，并且将未水解的异构体留在反应介质中。但是，用于所述立体选择性水解的手性催化剂通常是很昂贵的。因此，如果不能被再利用，它就难以适合于工业目的的使用。
最近在Science，第277卷，936页，1997；USP5,665,890和5,929,232；以及WO00/09463和WO91/14694中公开了使用手性萨伦催化剂作为手性催化剂的手性环氧化物的立体选择性水解。已经报道说，与使用其它手性催化剂相比，使用手性萨伦催化剂可提供更高的产率和更高的光学纯度。但是，据WO00/09463第86-87页报导，使用通用的手性萨伦催化剂进行外消旋环氧化物的水解后，随着时间的推移，手性环氧化物产物会发生外消旋化。当在大规模生产中进行水解时，产物的外消旋作用变得使强烈，因为需要花费更长的时间进行蒸馏以获得希望的产物，因此会导致手性环氧化物的光学纯度降低。因此，由于上述原因，在生产手性环氧化物中使用手性萨伦催化剂受到了限制。
另外，当重复利用通用的手性萨伦催化剂时，因为其活性会迅速降低，所以在每次使用后均需要进行活化过程。即使催化剂在使用后进行了活化，然而使用重复利用的催化剂制备的产物的旋光性明显低于使用新鲜催化剂制备的产物的旋光性。因此，对重复利用也存在一定的限制。这一问题增加了制备手性环氧化物的价格。
所以，随着人们对这种化合物在制备药物和农产品方面重要性的认识，有效并且经济地制备手性化合物，如手性环氧化物或手性1，2-二醇的要求也已日益增加。
换句话说，在用于外消旋环氧化物立体选择性水解的手性萨伦催化剂中，重要的是选择合适的键合到中心金属上的平衡离子。例如，含有亲核基团，如乙酸根和卤素基团作为平衡离子的手性催化剂会使产物的光学纯度变差，并且在反应过程中，手性催化剂中弱键合于中心金属上的平衡离子可能会离解，导致催化活性减少。
通过包括钴中心金属和平衡离子PF6-或BF4-，本发明的手性萨伦催化剂不仅能保持活性，而且能优良地生产手性环氧化物而不产生外消旋。因此，本发明的一个目的在于提供保持使用后具有优良催化活性的手性萨伦催化剂，因为它不需要对用过的催化剂进行活化，不会使制备的产物产生外消旋，所以它可以简化生产过程。
本发明的另一个目的在于提供一种使用所述手性萨伦催化剂高产率和高光学纯度地从外消旋环氧化物制备手性环氧化物和手性1，2-二醇的经济方法。本发明简要描述
图1表示使用通用的含有乙酸根基团的手性萨伦催化剂与使用本发明的手性萨伦催化剂制备的产物的光学纯度与反应时间的关系比较图。
图2表示使用通用的含有乙酸根基团的手性萨伦催化剂与使用本发明的手性萨伦催化剂制备的产物的光学纯度与催化剂的使用次数的关系比较图。
图3表示使用通用的含有乙酸根基团的手性萨伦催化剂、使用通用的含有溴化物基团的手性萨伦催化剂和使用本发明的手性萨伦催化剂制备的产物的外消旋度与反应时间的关系比较图。
图4表示使用本发明手性萨伦催化剂在反应前后催化剂的紫外数据。
图5表示使用含有乙酸根基团的手性萨伦催化剂在反应前后催化剂的紫外数据。发明详述本发明的特征在于在从外消旋环氧化物制备手性环氧化物或手性1，2-二醇中使用由下式(1)表示的手性萨伦催化剂， 其中，X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8独立地表示氢原子或C4-C10烷基；Y1和Y2独立地表示氢原子或C1-C5烷基；Z表示PF6或BF4；R1和R2独立地表示氢原子、C4-C10烷基、或未被取代的或C1-C4烷基取代的苯基，其中R1和R2中的一个应该是氢原子，或R1和R2彼此结合形成-(CH2)n-(其中，n为3-6的整数)或-(CH2)m-Q-(CH2)m-(其中，m为1-2的整数，Q为氧原子或NH)。
在外消旋环氧化物向手性环氧化物或手性1，2-二醇的立体选择性水解中，本发明在所述式(1)手性萨伦催化剂的存在下进行。
下面对本发明进行更详细的描述。
本发明涉及在手性萨伦催化剂存在下通过立体选择性水解从外消旋环氧化物制备旋光纯环氧化物或1，2-二醇的方法，所述手性萨伦催化剂可以不进行使用后活化而连续重复利用，并且不影响所制备的产物的外消旋。
式(1)的手性萨伦催化剂可以很容易地通过在TetrahedronAsymmetry，第2卷，第7期，481页，1991；和J.Org.Chem.，第59卷，1939页，1994中公开的已知方法进行制备。如流程图1所示，它可通过在有机溶剂中，用乙酸钴(II)和二茂铁衍生物处理式(2)的萨伦化合物而制备，流程图1 其中X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、Y1、Y2、Z、R1和R2的定义同前。
式(1)的手性萨伦催化剂可以通过固定在如沸石的固定相上使用。
在式(1)的手性萨伦催化剂存在下，通过立体选择性水解从外消旋环氧化物制备手性环氧化物或手性1，2-二醇的机理示于流程图2，流程图2 其中R表示未被取代的或被卤素取代的C1-C10烷基，未被取代的或被卤素取代的C3-C8环烷基，或未被取代的卤素或被取代的苯基；I-RR表示式(1)的手性萨伦催化剂，其中R1为氢原子；I-SS表示式(1)的手性萨伦催化剂，其中R2为氢原子；以下将更详细地描述流程图2的立体选择性水解。
式(3)的外消旋环氧化物化合物，0.4-0.8当量的水和0.001mol％以上，优选0.1-5mol％的手性萨伦催化剂在-10-30℃，优选5-25℃的温度下反应。反应结束后，通过分馏获得手性环氧化物，其为(R)-4或(S)-4。回收手性萨伦催化剂，使用有机溶剂从残渣中获得手性1，2-二醇，其为(R)-5或(S)-5。回收的催化剂不进行任何活化就重复用于水解新鲜的外消旋环氧化物以制备手性环氧化物手性1，2-二醇。
当式(1)的手性萨伦催化剂，其中R1为氢原子(下文称作＂I-RR″)用于立体选择性水解时，制备得到(R)-环氧化物或(S)-1，2-二醇，而当使用式(1)的手性萨伦催化剂，其中R2为氢原子(下文称作＂I-SS″)时，则得到(S)-环氧化物或(R)-1，2-二醇。
图1和2是通用的含有乙酸根基团(对比催化剂1)与本发明的手性萨伦催化剂(I-SS-1)的反应速率和光学纯度与反应时间的关系比较图。 催化剂I-SS-1 对比催化剂1比起通用的含有乙酸根基团的手性萨伦催化剂来说，使用本发明的手性萨伦催化剂表现出更快的反应速率和更高的光学纯度(99％ee以上)。还表明，本发明的手性萨伦催化剂可以不进行任何活化而连续使用，而通用的含有乙酸根基团的手性萨伦催化剂却毫无疑问地在每次使用后均需用乙酸活化，因为它丧失了催化活性，并且比起使用新鲜催化剂的反应来说，使用回收催化剂的反应获得99％ee以上光学纯度的产物需要花费更长的时间。
图3表示使用通用的含有乙酸根基团(OAc；对比催化剂2)的手性萨伦催化剂、使用通用的含有溴化物基团(Br；对比催化剂3)的手性萨伦催化剂和使用本发明的手性萨伦催化剂(I-RR-1)制备的产物外消旋度与反应时间的关系比较图。 催化剂I-RR-1 对比催化剂2对比催化剂3在图3中，当使用本发明的手性萨伦催化剂时，随着反应时间的延长，没有或只有稍许外消旋，而当使用通用的含有乙酸根基团(OAc；对比催化剂2)的手性萨伦催化剂或通用的含有溴化物基团(Br；对比催化剂3)的手性萨伦催化剂时，随着反应时间的延长，外消旋度变得更高，导致相应产物的光学纯度降低，这是因为通用的手性萨伦催化剂包含含有亲核基团的平衡离子。在手性环氧化物的大规模生产中，将会花费更长的反应时间来蒸馏希望的产物。因此，预计使用本发明的手性萨伦催化剂有助于制备旋光纯的手性环氧化物，而使用对比催化剂2或3制备的产物将会由于蒸馏过程中的外消旋而具有较低的光学纯度。
下面将使用实施例来更详细地说明本发明。但是，它不应该被认为是对本发明范围的限制。
实施例1(S，S)-N，N’-双(3，5-二叔丁基亚水杨基)-1，2-环己烷二胺钴(III)六氟磷酸盐的制备 搅拌下，将1当量的(S，S)-N，N’-双(3，5-二叔丁基亚水杨基)-1，2-环己烷二胺和1.2当量的钴(II)乙酸盐四水合物加入到乙醇中并回流5小时。过滤反应混合物，用少量乙醇洗涤。搅拌下，将得到的固体，1当量的二茂铁六氟磷酸盐和乙腈混合并回流1小时，然后真空下蒸发除去乙腈。向残渣中加入己烷，搅拌30分钟后过滤得到目标产物。
IR 1060，1110，1170，1195，1210，1295，1410，1480，1500，1510，1605，1645cm-1；31PNMR(CDCl3)δ(H3PO4，ppm)-144.49[m，J(31P，19F)＝1.77KHz]实施例2(R，R)-N，N’-双(3，5-二叔丁基亚水杨基)-1，2-环己烷二氨钴(III)六氟磷酸盐的制备 用和实施例1相同的方法进行反应，除了用(R，R)-N，N’-双(3，5-二叔丁基亚水杨基)-1，2-环己烷二胺代替(S，S)-N，N’-双(3，5-二叔丁基亚水杨基)-1，2-环己烷二胺获得目标产物之外。
IR 1060，1110，1170，1195，1210，1295，1410，1480，1500，1510，1605，1645cm-1；31PNMR(CDCl3)δ(H3PO4，ppm)-144.49[m，J(31P，19F)＝1.77KHz]实施例3(S，S)-N，N’-双(3，5-二叔丁基亚水杨基)-1，2-环己烷二氨钴(III)四氟硼酸盐的制备 搅拌下，将1当量的(S，S)-N，N’-双(3，5-二叔丁基亚水杨基)-1，2-环己烷二胺和1.2当量的钴(II)乙酸盐四水合物加入到乙醇中并回流5小时。在室温下过滤反应混合物并用少量乙醇洗涤。搅拌下，将得到的固体，二茂铁四氟硼酸盐和乙腈混合并回流1小时。然后在真空下蒸发除去乙腈。向残渣中加入己烷，搅拌30分钟后过滤得到目标产物。
实施例4(R，R)-N，N’-双(3，5-二叔丁基亚水杨基)-1，2-环己烷二氨钴(III)四氟硼酸盐的制备 用和实施例3相同的方法进行反应，除了用(R，R)-N，N’-双(3，5-二叔丁基亚水杨基)-1，2-环己烷二胺代替(S，S)-N，N’-双(3，5-二叔丁基亚水杨基)-1，2-环己烷二胺获得目标产物之外。
实施例5(S)-N-(3，5-二叔丁基亚水杨基)-(S)-N′-(亚水杨基)-1，2-环己烷二氨钴(III)六氟磷酸盐的制备
用和实施例1相同的方法进行反应，除了用(S)-N-(3，5-二叔丁基亚水杨基)-(S)-N′-(亚水杨基)-1，2-环己烷二胺代替(S，S)-N，N-双(3，5-二叔丁基亚水杨基)-1，2-环己烷二胺获得目标产物之外。
IR 840，890，990，1020，1110，1185，1220，1255，1270，1285，1370，1400，1450，1480，1560，1610，1640cm-1实施例6(R)-N-(3，5-二叔丁基亚水杨基)-(R)-N′-(亚水杨基)-1，2-环己烷二氨钴(III)六氟磷酸盐的制备 用和实施例1相同的方法进行反应，除了用(R)-N-(3，5-二叔丁基亚水杨基)-(R)-N′-(亚水杨基)-1，2-环己烷二胺代替(S，S)-N，N’-双(3，5-二叔丁基亚水杨基)-1，2-环己烷二胺获得目标产物之外。
实施例7(S)-N-(3，5-二叔丁基亚水杨基)-(S)-N′-(亚水杨基)-1，2-环己烷二氨钴(III)四氟硼酸盐的制备 用和实施例3相同的方法进行反应，除了用(S)-N-(3，5-二叔丁基亚水杨基)-(S)-N′-(亚水杨基)-1，2-环己烷二胺代替(S，S)-N，N′-双(3，5-二叔丁基亚水杨基)-1，2-环己烷二胺获得目标产物之外。
实施例8(R)-N-(3，5-二叔丁基亚水杨基)-(R)-N′-(亚水杨基)-1，2-环己烷二氨钴(III)四氟硼酸盐的制备 用和实施例3相同的方法进行反应，除了用(R)-N-(3，5-二叔丁基亚水杨基)-(R)-N′-(亚水杨基)-1，2-环己烷二胺代替(S，S)-N，N’-双(3，5-二叔丁基亚水杨基)-1，2-环己烷二胺获得目标产物之外。
实施例9(R，R)-N，N’-双(3，5-二叔丁基亚水杨基)-1，2-环己烷二氨钴(III)溴化物的制备 搅拌下，将1当量的(R，R)-N，N’-双(3，5-二叔丁基亚水杨基)-1，2-环己烷二胺和1.2当量的钴(II)乙酸盐四水合物加入到乙醇中并回流5小时。在室温下过滤反应混合物并用少量乙醇洗涤。搅拌下，将得到的固体，0.5当量的溴和二氯甲烷加入并回流1小时，然后在真空下蒸发二氯甲烷得到目标产物。
实施例10(R，R)-N，N’-双(3，5-二叔丁基亚水杨基)-1，2-环己烷二氨钴(III)氯化物的制备 搅拌下，将1当量的(R，R)-N，N’-双(3，5-二叔丁基亚水杨基)-1，2-环己烷二胺和1.2当量的钴(II)乙酸盐四水合物加入到乙醇中并回流5小时。在室温下过滤反应混合物并用少量乙醇洗涤。搅拌下，将得到的固体，0.5当量的氯气和二氯甲烷加入并回流1小时，然后在真空下蒸发二氯甲烷得到目标产物。
实施例11(R，R)-N，N’-双(3，5-二叔丁基亚水杨基)-1，2-环己烷二氨钴(III)碘化物的制备
搅拌下，将1当量的(R，R)-N，N’-双(3，5-二叔丁基亚水杨基)-1，2-环己烷二胺和1.2当量的钴(II)乙酸盐四水合物加入到乙醇中并回流5小时。在室温下过滤反应混合物并用少量乙醇洗涤。搅拌下，将得到的固体，0.5当量的碘和二氯甲烷加入并回流1小时，然后在真空下蒸发二氯甲烷得到目标产物。
实验实施例1(R)-表氯醇或(S)-表氯醇的制备向0.25mol％实施例1-8中制备的催化剂中各加入100克的外消旋表氯醇，并冷却到5℃。慢慢地向各反应混合物中各加入13.6克水，然后在20℃搅拌4小时。将各反应混合物在真空下分馏得到(R)[或(S)]-表氯醇。向残渣中加入二氯甲烷和水，从进一步在真空下蒸发的二氯甲烷层得到用过的催化剂。回收的催化剂不经任何活化过程就重复用于另一个外消旋表氯醇的连续水解反应得到(R)[或(S)]-表氯醇，光学纯度为99％ee以上。
如表示实施例1制备的I-SS-1在水解反应前后的紫外数据的图4所示，反应前后的数据没有变化。
对比实验实施例1(R)-表氯醇的制备用和实验实施例1相同的方法，使用通用的含有乙酸根基团的手性萨伦催化剂(对比催化剂1)制备(R)-表氯醇。当将用过的催化剂不经任何活化过程就用于下次反应时，制备的(R)-表氯醇的光学纯度为17％ee。在第二次反应之后，通过已知的方法(Science，第277卷，936页，1997)活化用过的催化剂。在甲苯和2当量的乙酸中加入用过的催化剂，在大气条件下搅拌1小时，然后在真空下蒸发溶剂得到回收的催化剂。当使用回收的催化剂进行第三次反应时，在相同的反应条件下得到光学纯度低的99％ee的(R)-表氯醇花费了7-8小时，而使用新鲜催化剂仅仅花费了4小时。结果概括于表1。
表1
在表示使用含有乙酸根基团的手性萨伦催化剂(对比催化剂1)进行反应前后催化剂的紫外数据的图5中，表明对比催化剂1的乙酸基在反应后离解了。
对比实验实施例2(S)-表氯醇的光学纯度变化比较分别向100克外消旋表氯醇中各加入0.4mol％实施例2中制备的催化剂I-SS-1、含有乙酸根基团的对比催化剂2、和含有溴基基团的对比催化剂3并且冷却至5℃。向在20℃搅拌的各反应混合物中慢慢地加入10.7克水。测定各反应混合物的光学纯度随反应时间的变化，如图3所示。
实验实施例3(R)-表溴醇或(S)-表溴醇的制备向148克外消旋表溴醇中加入2克实施例1中制备的催化剂(I-SS-1)或实施例2中制备的催化剂(I-RR-1)，并且冷却到5℃。向在20℃搅拌了4小时的本反应混合物中慢慢地加入13.6克水。反应混合物在真空下进行分馏得到(R)(或(S))-表溴醇。向残渣中加入二氯甲烷和水，并且将用过的催化剂萃取到二氯甲烷层，其在真空下蒸发以回收用过的催化剂。回收的催化剂不经任何活化过程就用于下次反应以制备(R)(或(S))-表溴醇，其光学纯度为99％ee以上。
实验实施例4(S)-1，2-环氧丁烷或(R)-1，2-环氧丁烷的制备用和实验实施例3相同的方法进行反应，除了使用78克外消旋1，2-环氧丁烷代替外消旋表溴醇得到光学纯度为99％ee以上的目标产物之外。
实验实施例5(S)-1，2-环氧己烷或(R)-1，2-环氧己烷的制备用和实验实施例3相同的方法进行反应，除了使用108克外消旋1，2-环氧己烷代替外消旋表溴醇得到光学纯度为99％ee以上的目标产物之外。
实验实施例6(S)-氧化苯乙烯或(R)-氧化苯乙烯的制备向130克外消旋氧化苯乙烯中加入5克实施例1中制备的催化剂(I-SS-1)或实施例2中制备的催化剂(I-RR-1)，并且冷却到5℃。慢慢地向本反应混合物中加入13.6克水，然后在20℃搅拌15小时。将本反应混合物在真空下分馏得到第一种(R)[或(S)]-氧化苯乙烯。向残渣中加入二氯甲烷和水，并且将用过的催化剂萃取到二氯甲烷层，其在真空下蒸发以回收用过的催化剂。回收的催化剂不经任何活化过程就重复用于下次反应以制备(R)(或(S))-氧化苯乙烯，其光学纯度为99％ee以上。
实验实施例7(S)-1，2-丁二醇或(R)-1，2-丁二醇的制备向78克外消旋1，2-环氧丁烷中加入2克实施例1中制备的催化剂(I-SS-1)或实施例2中制备的催化剂(I-RR-1)，并且冷却到5℃。慢慢地向本反应混合物中加入7.8克水，然后在20℃搅拌3小时。将本反应混合物在真空下分馏得到第一种(R)[或(S)]1，2-丁二醇。向残渣中加入二氯甲烷和水，并且将用过的催化剂萃取到二氯甲烷层，其在真空下蒸发以回收用过的催化剂。回收的催化剂不经任何活化过程就重复用于下次反应以制备(R)(或(S))-1，2-丁二醇，其光学纯度为99％ee以上。
如上所述，本发明的手性萨伦催化剂可以在不经任何活化过程的情况下重复利用，必须经活化过程是通用的手性萨伦催化剂的缺点，本发明的手性萨伦催化剂可用于从外消旋环氧化物高产率和高光学纯度地通过立体选择性水解大规模生产手性环氧化物或手性1，2-二醇。
权利要求
1.用于从外消旋环氧化物制备手性萨伦环氧化物或手性1，2-二醇的手性萨伦催化剂，由式(1)表示 其中，X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8独立地表示氢原子或C4-C10烷基；Y1和Y2独立地表示氢原子或C1-C5烷基；Z表示PF6或BF4；R1和R2独立地表示氢原子、C4-C10烷基、或未被取代的或C1-C4烷基取代的苯基，其中R1和R2中的一个应该是氢原子，或R1和R2彼此结合形成-(CH2)n-(其中，n为3-6的整数)或-(CH2)m-Q-(CH2)m-(其中，m为1-2的整数，Q为氧原子或NH)。
2.根据权利要求1的手性萨伦催化剂，其中，所述X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8独立地表示氢原子或叔丁基；所述Y1和Y2独立地表示氢原子；所述Z表示PF6或BF4；和所述R1和R2中的一个是氢原子，另一个是-(CH2)4-。
3.通过立体选择性水解从外消旋环氧化物制备手性环氧化物或手性1,2-二醇的方法，其中式(1)的手性萨伦催化剂用于制备手性化合物， 其中，X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8独立地表示氢原子或C4-C10烷基；Y1和Y2独立地表示氢原子或C1-C5烷基；Z表示PF6或BF4；R1和R2独立地表示氢原子、C4-C10烷基、或未被取代的或C1-C4烷基取代的苯基，其中R1和R2中的一个应该是氢原子，或R1和R2彼此结合形成-(CH2)n-(其中，n为3-6的整数)或-(CH2)m-Q-(CH2)m-(其中，m为1-2的整数，Q为氧原子或NH)。
4.根据权利要求3制备手性化合物的方法，其中，所述X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8独立地表示氢原子或叔丁基；所述Y1和Y2独立地表示氢原子；所述Z表示PF6或BF4；和所述R1和R2中的一个是氢原子，另一个是-(CH2)4-。
全文摘要
本发明涉及手性萨伦催化剂及利用手性萨伦催化剂由外消旋环氧化物制备手性化合物的方法。更具体地讲，本发明提供手性萨伦催化剂，及其在通过进行外消旋环氧化物的立体选择性水解经济地、高产率地和高光学纯度地制备手性化合物，如手性环氧化物和手性1，2－二醇方面的用途，其中手性萨伦催化剂包括阳离子钴和平衡离子，阳离子钴用作手性萨伦配体的中心金属，平衡离子具有弱亲核特性，能消除与通用手性萨伦催化剂有关的缺点，所述手性萨伦催化剂可不进行所用催化剂的任何活化过程而连续地使用，因为它在反应过程中不会丧失催化活性。
文档编号C07C31/20GK1436098SQ01809437
公开日2003年8月13日 申请日期2001年5月23日 优先权日2000年5月24日
发明者金建中, 朴大云, 李浩诚, 尹鉁远, 金成镇 申请人:尔艾斯特公司