专利名称：由2－酮－l－古洛糖酸或2－酮－l－古洛糖酸酯类的内酯化制备l－抗坏血酸的方法
技术领域：
本发明涉及制备L-抗坏血酸的方法，其中游离2-酮-L-古洛糖酸或2-酮-L-古洛糖酸C3-C10-烷基酯在酸性条件下在水混溶性溶剂存在下发生内酯化，而且该溶剂就地形成了对所得抗坏血酸溶解性差的溶剂。
在过去已经公开了制备L-抗坏血酸的许多方法。一般概述尤其见于Crawford等人，Adv.Carbohydrate Chem.37，79(1980)和见于Ullmanns的Encyclopedia of Industrial Chemistry，A27卷，551-557(1996)。
许多由2-酮-L-古洛糖酸与酸反应制备抗坏血酸的方法是已知的。
因此，2-酮-L-古洛糖酸与浓盐酸和作为溶剂的乙酸的反应描述在US2,185,383中。
JP-AS 58-177986描述了一种方法，包括将乙醇和丙酮加入到2-酮-L-古洛糖酸的钠盐中，用盐酸中和，通过过滤分离已沉淀的氯化钠，随后将反应混合物保持在25℃-75℃范围内的温度下，由此获得了L-抗坏血酸。
JP-B 48-15931描述了2-酮-L-古洛糖酸与无机酸在惰性溶剂中在表面活性物质存在下的反应。
WO 87/00839要求保护一种方法，其中2-酮-L-古洛糖酸在惰性有机溶剂中的悬浮液在表面活性剂存在下利用酸催化进行反应，得到L-抗坏血酸。
DE-A-195 47 073描述了在包含惰性有机溶剂、脂族酮和酰氯的溶剂混合物中由2-酮-L-古洛糖酸与无机酸水溶液的反应制备L-抗坏血酸的方法。
WO 99/07691描述了2-酮-L-古洛糖酸与浓盐酸在40-80℃温度下的反应。
EP-A-0 671 405公开了在酸性离子交换剂存在下由2-酮-L-古洛糖酸与甲醇或乙醇的酯化制备2-酮-L-古洛糖酸甲基或乙基酯的方法。在该申请中还据称，上述酯能进行碱重排(内酯化)，得到抗坏血酸或得到它的盐。
US 5,391,770描述了2-酮-L-古洛糖酸的酯化，所形成的酯随后进行碱催化的内酯化，得到了L-抗坏血酸的盐，然后通过添加强酸而释放出抗坏血酸。
日本出版的专利说明书22 113/75描述了2-酮-L-古洛糖酸与丁醇的酯化，随后在作为溶剂的苯中进行酸催化的内酯化。
2-酮-L-古洛糖酸的酸催化重排的上述实施方案在经济上不具吸引力，这是因为反应时间长和所形成的抗坏血酸可能进行二次反应。因此一般说来，为了抑制抗坏血酸与盐酸水溶液的二次反应，惰性溶剂的使用是不可避免的。尤其，催化剂盐酸的完全脱除需要的技术性费用投入大，而且通常伴随着特定溶剂的使用。尽管如此，这一程序仍然在工业上非常广泛地采用。在2-酮-L-古洛糖酸、它的酯或它的异丙叉基保护形式的酸催化的内酯化中，由于已知的这些原因而建议使用某些溶剂。用于在溶液中进行的这一间歇式重排的合适溶剂理想地是非极性卤代烃类或非卤代烃类，如四氯化碳，氯仿，二氯乙烷，1，2-三氯乙烯，全氯乙烯或芳族烃如甲苯、氯苯、苯或二甲苯。环状碳酸酯例如碳酸亚丙基酯也能获得良好的结果。这些惰性溶剂导致了在反应产物抗坏血酸的后续提纯中的后处理问题，因为它们通常形成了共沸物，只能通过蒸馏方法以高费用支出来分离溶剂而且只能相当困难地通过汽提蒸发从有价值的产物中完全分离出溶剂。这些蒸馏与产物的损失和污染环境有关。未回收的溶剂必须另外以纯净形式再次加入该过程中。
其它困难是2-酮-L-古洛糖酸总是在开始就存在和在反应过程中以悬浮液形式未溶解，因此仅仅在晶体表面上发生反应。表面活性物质的添加仅仅在很小程度上改变反应的进程。而且，只能十分麻烦地从粗产物中除去这一助剂，这意味着为了获得所需纯度的L-抗坏血酸，需要附加的提纯步骤。反应时间长和进而装置容量大也是不利的。
在2-酮-L-古洛糖酸的酸催化重排中发生的抗坏血酸与酸催化剂的副反应是充分已知的。所以还没有这样一种工艺过程，该工艺过程可以无需进行在技术上高花费的初步提纯例如在抗坏血酸的高度提纯之前利用活性碳提纯。活性炭过滤的使用寿命是不同的，这取决于工艺的可变性。然而，它通常降低整个过程的效率。
2-酮-L-古洛糖酸和乙酰丙酮-2-酮-L-古洛糖酸的连续内酯化描述在US2,462,251、DE 29 39052、GB 601789和GB 1222322中。这些方法的缺点是催化剂回收、尤其催化剂水溶液浓缩的费用高，因此在经济上不利。
2-酮-L-古洛糖酸在盐酸水溶液的存在下在高于80℃的温度下的连续内酯化和在烯醇化之后的低级醇的添加已描述在DE 2939052中。通过用丁醇骤冷该热的反应混合物，快速冷却和催化剂作为共沸物形式基本上被分离。盐酸的再循环利用仅仅通过使用如上所述的复杂和昂贵的工艺概念来进行。
本发明的目的是利用一种方法来制备L-抗坏血酸，该方法不存在上述缺点。
我们已经发现这一目的可通过制备L-抗坏血酸的方法来实现，该方法包括在仅仅溶剂或溶剂混合物存在下利用酸催化将2-酮-L-古洛糖酸或2-酮-L-古洛糖酸C3-C6-烷基酯的熔体进行内酯化，该溶剂与水混溶并就地形成了对所得抗坏血酸溶解性差的溶剂。
在优选的实施方案中，根据本发明的方法进一步包括下面的步骤a)2-酮-L-古洛糖酸或2，34，6-二-O-异丙叉基-2-酮-L-古洛糖酸与C3-C6-醇在酸性催化剂存在下进行酯化，b)多余的C3-C6-醇与反应形成的水一起进行蒸馏，和c)在仅仅溶剂或溶剂混合物存在下，由利用酸催化所形成的2-酮-L-古洛糖酸C3-C6-烷基酯进行内酯化，该溶剂与水混溶并且就地形成了对所得抗坏血酸溶解性差的溶剂。
在根据本发明的方法中，2-酮-L-古洛糖酸或2，34，6-二-O-异丙叉基-2-酮-L-古洛糖酸首先在单阶段酯化步骤中在酸性催化剂存在下反应，得到烷基酯。该酯化是在-10℃到160℃、优选20-100℃的温度范围内、特别优选在40-95℃的温度范围内进行。
具有大于或等于3的碳原子数的饱和、支化或未支化的烷基醇类、优选具有3-10个碳原子的烷基的烷基醇类的高级烷基酯类适合用于该酯化，其中所述醇例如是正丙醇，异丙醇，1-丁醇，2-丁醇，2-甲基-1-丙醇，2-甲基-2-丙醇，1-戊醇，2-戊醇，3-戊醇，1-己醇，2-己醇，1-庚醇，2-庚醇，1-辛醇，2-辛醇，3-辛醇，1-壬醇，2-壬醇，1-癸醇，2-癸醇，4-癸醇。
优选地，用于酯化的醇类是对L-抗坏血酸溶解性差的那些。选自正丙醇、异丙醇、1-丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇、1-戊醇或1-己醇中的C4-C6-醇类是特别优选的；1-丁醇和1-戊醇是特别合适的。
基于所使用的2-酮-L-古洛糖酸或2，34，6-二-O-异丙叉基-2-酮-L-古洛糖酸，醇在这里以2-10倍、优选3-6倍的摩尔过量使用。
2-酮-L-古洛糖酸优选用作合成的起始原料。该酸在这种情况下可以以晶体形式使用，例如作为干燥的或离心脱水的潮湿的一水合物或作为无水化合物以及作为水溶液，例如作为浓缩的发酵溶液。
一般说来，在从水或含水的有机溶剂中结晶的过程中获得了2-酮-L-古洛糖酸的一水合物。通过将晶体淤浆离心脱水，可获得潮湿的一水合物。这可以作为离心脱水的潮湿产物直接用于后续的酯化反应或在温和条件下干燥后使用。
也可以直接在酯化反应中使用2-酮-L-古洛糖酸的浓缩水溶液。在酯化反应之前或过程中除去多余的溶剂，例如通过萃取和相分离或共沸蒸馏。尤其，这一程序适合于来自发酵制备过程的酮古洛糖酸溶液。在利用标准方法如过滤、离心或沉淀方法除去微生物之后，能无需进一步提纯就直接使用常常带色的发酵溶液，优选在液体/液体萃取后进行。在酯化反应之前或过程中，如上所述例如通过相分离或共沸蒸馏除去多余的溶剂。
无水的2-酮-L-古洛糖酸尤其可通过干燥从结晶的、任选离心脱水的潮湿的一水合物获得。
有利的是在本发明的方法中省略了2-酮-L-古洛糖酸的一水合物的干燥或脱水，因为在本发明的后续活化反应中，不论如何都进行共沸脱水。
酯化反应是以游离或聚合物结合的形式(作为强酸性阳离子交换剂)或其酯的形式添加0.005-0.1摩尔、优选0.005-0.05摩尔的酸性催化剂来进行催化。表述“酸性阳离子交换剂”理解为指可通过商业途径获得的树脂，如LewatitS 100和SP 112(Bayer)或Amberlite18和IRA 120或Amberlyst15或DuoliteC 20、C 26和C 264(Rohm & Haas)或Dowex离子交换剂。常规的沸石类也适合作为催化剂。
合适的其它催化剂也可以是有机酸或无机酸或它们的衍生物。这些包括例如磷酸，磷酸一丁酯，磷酸二丁酯，磷酸一戊基酯，磷酸二戊基酯，硫酸，硫酸一丁基酯，硫酸一戊基酯，氯化氢，对甲苯磺酸，甲磺酸，氯磺酸，三氟乙酸和其它的无水强酸。
2-酮-L-古洛糖酸，2，34，6-二-O-异丙叉基-2-酮-L-古洛糖酸或L-抗坏血酸也可以用作酸性酯化催化剂。
然而，优选使用硫酸、甲磺酸或所用C3-C6-醇类的单烷基硫酸酯；硫酸是特别优选提到的。硫酸单烷基酯在高于70℃的温度下释放出硫酸[Popelier，Bull.Soc.Chim.Belg.35，265(1926)]，它起催化作用。因此，当使用这些催化剂时，酯化通常仅仅在较高温度下是可能的。
为了在酯化过程中获得尽可能完全的转化，理想的是尽可能完全除去反应水。理想地，在本方法中，反应水与过量醇一起被馏出。这在20毫巴到正常压力的压力范围内，优选在100-800毫巴范围内进行。在这种情况下醇用作所形成的反应水的夹含剂。具有低于3个碳原子的醇类因此不太合适，但原则上是可能的。馏出液用于在通过相分离方法、蒸馏干燥方法或利用脱水剂如分子筛的干燥方法除去水之后的进一步酯化反应中。
用于从循环中除去水的溶剂理想地是酯化用醇或该醇和其它不与水混溶的溶剂的混合物。不与水混溶的溶剂理解为指以低于2wt％的量溶于水中的溶剂。根据本发明所使用的醇类具有仅仅有限的排除反应水的能力。尤其在催化剂酸浓度高或酯化时间短的情况下，如果甚至在酯化反应过程中第二溶剂作为水夹含剂来添加，则是有利的。这一溶剂应该与水形成低沸点的共沸物和任选仅仅有限地与水混溶，因此能够在相分离之后在酯化反应过程中再循环利用该醇。基于2-酮-L-古洛糖酸，需要仅仅少量、适宜10-50mol％的该第二溶剂。
理想地，非极性的卤代烃，例如四氯化碳，氯仿，二氯乙烷，1，2-三氯乙烯，全氯乙烯或芳族烃如甲苯和二甲苯可用于此目的。另外，也可以使用碳酸亚丙基酯。可提及的优选溶剂是全氯乙烯。在其它有利的程序中，可使用从仅仅具有一个羟基的醇类衍生的C1-C6-烷基卤。
在根据本发明的方法中，在酯化反应中2-酮-L-古洛糖酸的反应程度显著高于90％，优选在95-99％范围内。
在酯化反应的过程中，2-酮-L-古洛糖酸会溶解，利用它可获得反应进程的良好的光学指示器。根据催化剂酸的用量，这是在几分钟到几个小时的时间中进行的。对于酯化反应，高温例如在30-150℃范围内有利于转化。在接近反应结束时，如果多余醇中的大部分已通过蒸馏除去，则反应混合物变得更粘。理想地，如果形成了相应的酮基-L-古洛糖酸烷基酯的无溶剂和无水的熔体，该酯化反应可视为结束。该熔体的粘度取决于各2-酮-L-古洛糖酸酯的物质性质和温度。
反应混合物在20-40℃的温度范围内冷却之后凝固。在受热时，该熔体可逆地重新形成但没有分解。按照例如在WO99-3853中所述的新添加干燥醇来结束酯化反应的方法在上述条件下是不需要的，因为a)该酯化反应几乎完全发生和b)根据本发明的教导，100％转化率不是绝对必要的。当使用酮-L-古洛糖酸的一水合物时，在酯化的开始阶段不需要较高量的醇。该酯化速率通过再循环利用的醇的残余水含量来测定。
代替2-酮-L-古洛糖酸，2，3∶4，6-二-O-异丙叉基-2-酮-L-古洛糖酸也在上述条件下按同样方式进行酯化。在这种情况下，会另外发生丙酮保护基的除去。为了除去，需要两摩尔当量的水，而在酯化反应中同时形成了一摩尔当量的水。这意味着，代替脱水剂和物理干燥方法，也可以采用除去反应水的化学反应。所以最简单地使用2，3∶4，6-二-O-异丙叉基-2-酮-L-古洛糖酸的一水合物。该反应同样可在上述压力和温度范围内进行。
所形成的丙酮在开始的酯化反应过程中通过蒸馏被分离出来或与多余的含水溶剂一起被分出，并能够在以纯净形式分离和获得之后再循环利用。
2-酮-L-古洛糖酸或2，3∶4，6-二-O-异丙叉基-2-酮-L-古洛糖酸的酯化反应可以间歇或连续操作。在连续酯化中，例如在搅拌容器级联、薄膜式蒸发器或在以类似方式操作的装置中进行共沸蒸馏。甚至在这些条件下，在酯化结束时形成了相应的2-酮-L-古洛糖酸烷基酯的熔化形式。这一程序与间歇式酯化相比的优点是，在同样的转化率和同样的纯度下反应时间明显短于1小时。
在根据本发明方法的优选实施方案中，根据工艺步骤a)和b)获得了熔体或熔化形式的酯，它是高度流动性的并能够容易地在管道中输送。这一熔体无需分离或无需进一步提纯，直接在低于100℃和在常压下，在仅仅溶剂或溶剂混合物存在下用酸催化来进行酯化，该溶剂与水混溶并就地形成了对所得抗坏血酸溶解性差的溶剂；在这一过程中，供所用醇的活化用的已释放，2-酮-L-古洛糖酸重排成高纯度的L-抗坏血酸。
在2-酮-L-古洛糖酸或2，3∶4，6-二-O-异丙叉基-2-酮-L-古洛糖酸的酯化反应之后，以其熔体形式形成的该酯进行重排(内酯化)得到L-抗坏血酸的过程是在工艺步骤c)中在酸性催化剂存在下进行的。优选，这里所涉及的是无水熔体。根据要求保护的方法的内酯化也可以从游离2-酮-L-古洛糖酸或2，3∶4，6-二O-异丙叉基-2-酮-L-古洛糖酸开始进行。然而，这通常导致收率的轻微损失。
本发明涉及2-酮-L-古洛糖酸，2，3∶4，6-二-O-异丙叉基-2-酮-L-古洛糖酸或它的C3-C6-烷基酯在没有惰性溶剂如非极性卤代烃例如四氯化碳、氯仿、二氯乙烷、1，2-三氯乙烯或全氯乙烯或芳族烃如甲苯、苯或二甲苯存在下，但仅仅在能与水混溶并就地形成了对所得抗坏血酸溶解性差的溶剂的一种溶剂或溶剂混合物存在下的内酯化。水混溶性溶剂或溶剂混合物理解为指在室温(＝23℃)下含有至少5wt％、有利地至少7wt％、优选至少10wt％、非常特别优选至少20wt％的水的溶剂或溶剂混合物。对抗坏血酸溶解性差理解为指在室温下在溶剂中的溶解度低于2g/l、优选低于1g/l。溶剂或溶剂混合物在内酯化反应开始添加时和/或另外在溶剂的不完全蒸馏之后来自酯化反应。如果必要，可以在反应过程中间歇地或连续地添加更多溶剂。对抗坏血酸溶解性差的其它溶剂可就地从这一溶剂或溶剂混合物形成。所述其它溶剂能够有益地甚至从反应的开始被加入内酯化反应中并任选在反应过程中间歇或连续地添加。
合适的溶剂或溶剂混合物有益地是仅仅携带一个羟基的C1-C6-醇类，或它们的混合物。可以使用伯、仲或叔醇或它们的混合物；伯或仲醇是优选的。有益地，也可使用与用于酮基-古洛糖酸的酯化的相同的根据本发明的高级醇。这些尤其是，具有大于或等于3的碳原子数的醇类，例如正丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇，叔丁醇，1-戊醇，2-戊醇，3-戊醇，1-己醇，2-己醇，1-庚醇或2-庚醇。优选使用正丁醇，异丁醇或叔丁醇。上述C1-C6-醇类的纯醇类是特别优选的，因为它们能够容易地除去。在例如盐酸或氯化氢存在下，上述醇类形成了相应的氯烷基卤化物，在其中抗坏血酸的溶解性差。这些氯烷基卤化物与起始醇类相结合，使得所合成的抗坏血酸可以容易和简单地提纯并能够廉价地和简单地返回到该工艺中。就地少量形成的单烷基卤化物简化了内酯化产物抗坏血酸的提纯。如果需要，这些烷基卤可以在内酯化之前和过程中间歇或连续地加入到反应中。理想的烷基卤是选自乙基氯、丙基氯、丁基氯、叔丁基氯、戊基氯或己基氯的C1-C6-烷基卤。丁基氯、叔丁基氯和戊基氯是特别优选的。
在根据本发明的方法中，该重排适宜通过使用酯，例如通过使用2-酮-L-古洛糖酸或2，3∶4，6-二-O-异丙叉基-2-酮-L-古洛糖酸的丁基酯来进行。内酯化也可以在如上所述的游离酸存在下进行，但是在收率上有轻微损失。
当该丁基酯用于上述醇类(优选以丁醇形式)的内酯化和引入时，丁基氯以少量从丁醇和氯化氢和/或盐酸水溶液中形成。这有利地影响内酯化反应。尤其，这在管式反应器中的优选的连续反应程序中有利地发挥作用，因为另外形成的溶剂促使有价值的产物的溶解度进一步降低。因此有可能让较高浓度的古洛糖酸酯例如2-酮-L-古洛糖酸的丁基酯进入管式反应器。时空产率显著改进。作为附加的优点，除了与现有技术相当或比之更好的高产量和纯度外，这一溶剂还提供了同时简单再循环利用溶剂的可能性。在粗产物的后处理过程中溶剂的轻微损失可通过在重排反应过程中溶剂的所希望的再形成来补偿。在该方法的有利的程序中，该损失能够通过添加合适的烷基卤如优选的氯烷基卤化物来平衡，或在该方法中能够确定有利的更高的所限定浓度的烷基卤。
与现有技术相比，根据该现有技术为酯化所需要的纯醇例如正丁醇或正丙醇仅仅通过与醇形成共沸物的惰性溶剂例如全氯乙烯的多阶段复杂蒸馏来回收，这意味着本发明方法的显著简化。因此丁基氯在溶剂后处理的条件下不与丁醇形成共沸物。
根据本发明的内酯化过程和前述的酯化因此能够有利地连续进行。各工艺阶段还可以连续地进行。例如，丁基酯的内酯化有利地在急速加热至反应温度之后在管式反应器中在正丁醇/丁基氯/HCl和水的混合物中进行。
通过所提及溶剂的使用，用作催化剂的有利的盐酸或氯化氢可以在反应之后通过与所用溶剂或溶剂混合物中的一些一起自发减压到蒸发器系统中直接再循环利用。在再循环利用之前通常所需要的对所得稀催化剂酸进行的复杂浓缩可以完全省略。一般为了中和母液而存在的另外安装的离子交换器也可以略去。
根据本发明的方法的其它优点是，与已知的方法相反，在丁醇相用水萃取之后产生颜色的组分和其它所不需要的副产物保留在丁醇相中并通过简单蒸发作为塔底产物清除出来。
通过这些措施，在本发明方法中利用活性炭床除去着色和所不希望有的副产物的方法可以基本上省略。
如上所述，该连续内酯化方法能够有利地与酮-古洛糖酸的连续酯化相结合。在该方法中形成的醇溶液，例如丁醇溶液或熔体，能够直接进行连续内酯化。
2-酮-L-古洛糖酸酯类或乙酰丙酮-2-酮-L-古洛糖酸酯类特别适合于根据本发明方法的反应。酯类的制备不限于以上描述的方法，但这里仅仅用于理想程序的说明。因此酯类的制备例如也能够通过在反应塔中抽提酯化或直接酯化，如果合适，由常规提纯方法(离子交换、活性炭吸附法或类似的方法)的整合，以良好的产率从含水的发酵溶液来实现。
该重排(＝内酯化)可通过根据本发明的方法，在高于60℃的温度下，理想地在70-150℃的温度范围内，优选在70-130℃，特别优选在75-110℃下进行。如果该方法以连续方式实施，该温度有利地保持高于90℃。反应时间通过所属技术领域的专业人员已知的方式调节至合适的重排温度。反应的压力理想地是在1-20巴之间，更有利地在1-15巴之间，优选在1-10巴之间，特别有利地在2-6巴之间。该内酯化也能够在减压下进行，但这不太有用。在正常压力下在上述温度范围内的反应时间优选是在0.25-25小时之间。在这些条件下，获得了高产率和高纯度的L-抗坏血酸。
所用催化剂酸对于重排反应的成功至关重要。无机酸，例如磷酸或硫酸，是合适的，但生产出低产量的有价值的产物。有利地，使用盐酸，作为浓的盐酸水溶液或作为直接通入重排混合物中的气体。重排需要水。所以当使用氯化氢时，必须添加必要量的水。在水存在下，太高的酸浓度导致有价值的产物的产量低和纯度较差。优选使用0.5-10％，优选0.75-7.5％，特别优选1-5％的浓度，基于在如上所述高级醇和溶剂的混合物中的氯化氢气体。
该催化剂酸可以与惰性溶剂一起存在于重排反应器中，在至多50℃的温度下作为气体被引入溶剂中或作为水溶液被加入到重排混合物中。
对于根据本发明在较低温度下的较长重排时间，一般说来，例如2-酮-L-古洛糖酸烷基酯(优选丁基酯)的熔化形式，可以优选与催化剂酸一起通入所引入的溶剂中或颠倒过来。在所有情况下，酸与反应混合物的充分混合对于重排的成功是重要的。所形成的L-抗坏血酸以晶体形式在接近重排结束时越来越多地沉淀下来，并可以通过常规的方法例如用抽吸的过滤、离心、压滤或抽提方法来分离。在用醇(它用于酯化)洗涤和干燥之后，以至少95％、优选至少97％、特别优选至少98％、非常特别优选至少99％化学纯度的高纯度和以至少80％、优选至少85％、特别优选至少87％的良好产率获得了粗产物形式的维生素C。
反应产物的纯度和产率可以通过本发明的理想方法来显著改进。在重排中，具体地说，另外理想地以细散形式就地形成了少量的活性炭，据此痕量的所不希望有的副产物能够被吸收和以机械方式容易地分离。所获得的L-抗坏血酸的复杂提纯因此是多余的。活性炭的比例是在0.1％到至多0.8％的范围内。这些量例如足以有效地吸收着色的杂质，后者任选来源于发酵所制备的2-酮-L-古洛糖酸。所形成的碳能够在抗坏血酸的分离过程中方便地分出。
维生素C的产率和纯度受到在重排过程中溶剂混合物的组成的影响。太高的水浓度会降低产率。该混合物中的水含量因此是在1-10％范围内，优选在2-7％范围内。
接近重排结束时，重排混合物有利地含有50-90wt％的溶剂和50-10wt％的所形成的醇。在该混合物中，L-抗坏血酸的溶解性差，所有其它起始原料或副产物和催化剂酸能够容易地溶解。
溶剂或溶剂混合物的再循环和蒸馏后处理理想地根据
图1中所示的方法来进行。
图1以举例方式显示了2-酮-L-古洛糖酸与丁醇的酯化。在酯化反应中形成的溶剂混合物丁醇/水被加入到溶剂后处理液中。含有丁基氯、丁醇和水(如果适当的话高沸点组分)的在酯化反应中获得的母液另外被加入到这一产品料流中。共沸物丁基氯/水的分离可以在现有技术中已知的装置中通过简单的双-压力蒸馏或通过提取蒸馏来实现。当使用根据现有技术的其它卤化溶剂例如全氯乙烯时，另外也需要共沸物丁醇/全氯乙烯的分离。这是非常艰苦的。
从乙酰丙酮-2-酮-L-古洛糖酸起始的酯化产物也能够在与2-酮-L-古洛糖酸烷基酯重排条件相同的条件下反应。该产率和纯度是可比的。
根据本发明的方法优选连续进行。虽然许多其它酸性催化剂例如无机酸是合适的，但是该反应优选是在可形成共沸物的催化剂氯化氢存在下进行的，甚至在连续进行的重排中也是如此。当该反应在固相催化剂存在下例如在含卤素的沸石存在下进行反应时，效率得到促进或提高，如在EP988891中所述。这一类型的催化剂尤其突出表现于在表面上的高的氯化物浓度和惊人的长使用寿命。
与间歇程序相反，该连续反应是在压力下进行。
取决于所使用的起始物质，在管式反应器中的停留时间是大约1分钟到1小时。当使用2-酮-L-古洛糖酸丁基酯时，大约5-20分钟的停留时间是足够的。该起始原料的组成对于停留时间是重要的，因此由所属技术领域的专业人员根据常规标准调节至特定条件。选择该停留时间，使得在反应器中的流动接近活塞流。
酯的醇溶液如丁基酯的醇溶液以及醇/烷基卤/氯化氢/水如正丁醇/丁基氯/氯化氢和水的混合物可在快速加热至反应温度之后经混合器加入到管式反应器中。在加热阶段的长的停留时间需要加以避免，要不然将发生所不希望的二次反应。为了进行快速加热，高效率的常规换热器、感应线圈或市场上可买到的微波流动加热器例如μWaveFlow 2541(Püschner)是合适的。
在反应结束之后，反应混合物在正常压力下操作的蒸发器中突然减压，一些溶剂会蒸发。降流蒸发器尤其适于减压和后来的蒸发。
由正丁醇/丁基氯/HCl和水组成的产物混合物据此从所排出的液体反应物料中分出并加入到下游冷凝器中。
这一产物混合物以常规和非常简单的方式，通过在正常压力下冷凝来进行后处理。在冷凝之后，该混合物与主要量的氯化氢一起直接再循环到重排过程中，例如用往复或隔膜泵来输送。
在蒸发器的底部，获得了在醇溶液中(例如在正丁醇中)几乎无氯化氢的粗抗坏血酸。
为了预纯化，排出的反应物料用水萃取。这可以根据现有技术在连续操作的混合器/沉降器装置或在萃取塔中进行。
产生颜色的组分和其它所不希望有的副产物保留在有机丁醇相中。如此获得的抗坏血酸可在几乎无色的水相中见到并具有惊人的高纯度。其纯度大约是98.5-99.5％。
在通过精馏从水相中分离残留的丁醇之后，母液作为塔底产物直接加入到结晶过程中。
有利的实施方案描述在如下所述的工作实施例中。实施例间歇程序的工作实施例所述实验的产率和纯度不是最佳的并涉及分离、干燥的维生素C。产率数据是基于mol％。2-酮-L-古洛糖酸和乙酰丙酮-2-酮-L-古洛糖酸的纯度利用针对参考样品校正的HPLC来测量。维生素C的含量是通过使用常规的碘量滴定法在粗产物中测定的。
2-酮-L-古洛糖酸丁基酯在丁醇中的制备实施例1用作间歇或连续重排的起始原料的该丁基酯是在连续操作的酯化塔中制备的。
该实验用塔具有30mm的直径。该塔在3m高度以上装有金属片包封壳。塔的理论塔板数总计18个塔板。在第12个理论塔板(从下数起)处连接了含水的酮基古洛糖酸的导入口。正丁醇和催化量的硫酸的进口位于塔顶上。
100g/h的50％2-酮-L-古洛糖酸水溶液在第12个理论塔板处在580毫巴的顶部压力下流入。173g/h的正丁醇与0.032mol的硫酸(98％浓度)/每摩尔酮基古洛糖酸一起在塔顶流入。建立了103℃的塔底温度。共沸物水/正丁醇在塔顶冷凝并导入分离器中。低的水相被排出和抛弃。上层的有机相再次被加入到塔顶。63.5g/h的KGA作为30％丁醇溶液从塔底排出。这相当于98.8％的平均产率。实施例2来自594g(3mol)的无水2-酮-L-古洛糖酸和329ml(3.6mol)的正丁醇的连续操作的酯化反应中的反应混合物用在730ml(7mol)1-丁基氯中的79g(0.8mol)浓盐酸进行处理，混合物随后在75℃下搅拌17小时。从深色的反应混合物中沉淀的L-抗坏血酸通过抽滤被过滤出来，用正丁醇洗涤和在真空中干燥。
产量458g(86％)的灰色晶体物，具有99％的维生素C纯度。
利用文献中已知的方法例如重结晶，有可能获得高纯度的维生素C。
反应混合物在蒸发器中自发地被减压。
蒸发器在正常压力下操作；从中获得了108℃的蒸发温度。在冷凝器中，大约1950g/h的具有82％正丁醇、3％丁基氯、8％的组成的物料被冷凝和再循环到反应器中。
在蒸发器的底部，排出了大约1050g/h的具有82％正丁醇、0.3％丁基氯、1000ppm HCl、1％水和16％抗坏血酸的物料。底部排料的温度是108℃。该底部排料被引导通过冷凝器和冷却到30℃的温度。
蒸发器的底部产物然后在两阶段萃取装置中用水萃取。在蒸发器中黑色丁醇相与产生颜色的组分和其它副产物分离。水湿润的馏出液再循环到酯化塔中。
无色的水相具有下列组成30％ 抗坏血酸10％ 正丁醇60％ 水＜0.1％ HCl＜0.1％ 副产物在精馏塔中抗坏血酸水溶液与正丁醇分离，并调节至20-40％的水含量。
简单的两阶段的结晶足以满足高度提纯的需要。
根据所述方法变型的L-抗坏血酸的产率是在92％和95％之间，基于所用2-酮古洛糖酸丁基酯。粗产物的纯度在98.5和99.5％之间。
根据现有技术，L-抗坏血酸的高度提纯可以利用下游的结晶阶段来进行。
所分离的粗维生素C的产率是93.5％。几乎无色的产物具有99％的纯度。甚至在大约500个周期之后没有观察到催化剂的涂层或活性损失。
权利要求
1.制备L-抗坏血酸的方法，该方法包括在仅仅溶剂或溶剂混合物存在下利用酸催化将2-酮-L-古洛糖酸或2-酮-L-古洛糖酸C3-C6-烷基酯的熔体进行内酯化，该溶剂与水混溶并就地形成了对所得抗坏血酸溶解性差的溶剂。
2.权利要求1的方法，其中所述内酯化是通过无机酸的催化来进行的。
3.根据权利要求1和2中任何一项的方法，其中所述内酯化通过氯化氢或盐酸水溶液来催化。
4.根据权利要求1-3中任何一项的方法，其中所述内酯化在作为溶剂的C1-C6-醇存在下进行。
5.根据权利要求3和4中任何一项所要求的方法，其中C1-C6-烷基卤就地从该醇形成。
6.根据权利要求3-5中任何一项的方法，其中C1-C6-醇的烷基卤在内酯化的开始或过程中加入到反应中。
7.根据权利要求3-6中任何一项的方法，其中选自乙基氯、丙基氯、丁基氯、叔丁基氯、戊基氯或己基氯中的烷基卤或C1-C6-醇在所述内酯化开始时或过程中添加。
8.根据权利要求1-7中任何一项所要求的方法，其中该内酯化在连续反应中进行。
9.制备L-抗坏血酸的方法，包括下面的步骤a)2-酮-L-古洛糖酸或2，34，6-二-O-异丙叉基-2-酮-L-古洛糖酸与C3-C6-醇在酸性催化剂存在下进行酯化，b)多余的C3-C6-醇与反应形成的水一起进行蒸馏，和c)在仅仅溶剂或溶剂混合物存在下，由利用酸催化所形成的2-酮-L-古洛糖酸C3-C6-烷基酯进行内酯化，该溶剂与水混溶并且就地形成了对所得抗坏血酸溶解性差的溶剂。
10.根据权利要求9的方法，其中在工艺步骤a)中的酯化是通过使用选自正丙醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇、1-戊醇或1-己醇中的醇来进行的。
11.根据权利要求9和10中任何一项所要求的方法，其中在工艺步骤a)中的酯化是在无机酸、酸性离子交换剂或附着于载体上的催化剂存在下进行的。
12.根据权利要求9-11中任何一项的方法，其中在工艺步骤a)中的酯化是在硫酸存在下用正丁醇进行的。
13.根据权利要求9-12中任何一项的方法，其中在工艺步骤a)至c)中的反应温度是在-10℃至160℃范围内。
14.根据权利要求9-13中任何一项的方法，其中在工艺步骤a)至c)中的酯化和内酯化是在0.1-20巴范围内的压力下进行的。
15.根据权利要求9-14中任何一项的方法，其中在工艺步骤a)和b)中形成的酯无需分离和提纯就直接用于内酯化步骤c)。
16.根据权利要求9-15中任何一项的方法，其中工艺步骤a)到c)是连续进行的。
全文摘要
本发明涉及制备L－抗坏血酸的方法，其中游离的2－酮－L－古洛糖酸或2－酮－L－古洛糖酸C
文档编号C07B61/00GK1427833SQ01809142
公开日2003年7月2日 申请日期2001年5月3日 优先权日2000年5月10日
发明者A·伯特歇尔, W·布尔斯特 申请人:巴斯福股份公司