生理学上可接受的强酸加成盐形式的在其n－末端含有一个谷氨酸或一个谷氨酰胺的药...的制作方法

专利名称：生理学上可接受的强酸加成盐形式的在其n－末端含有一个谷氨酸或一个谷氨酰胺的药 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及的主题是一种以生理学上可接受的强酸加成盐形式存在的在其N-末端含有一个谷氨酸或一个谷氨酰胺的药用分子，优选地是一种针对主要组织相容性复合体(MHC)的配体，以及含有这样一种配体的疫苗。
接种疫苗是一种预防或降低病毒或细菌感染的有效方法。当将疫苗抗原单独施用于宿主时，其免疫原性常常不足以诱导免疫应答，因此需要与一种佐剂结合或与一种载体蛋白偶联从而激发(或增强)它们的免疫原性。在这些条件下，只有体液型免疫应答可以被诱导。然而，在抗病毒的治疗中，产生能够识别和破坏病毒的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)是最重要的(Bachmann等，欧洲免疫学杂志(Eur.J.Immunol.)，1994，24，2228-2236；Borrow P.，肝病毒学杂志(JVirol Hepat.)，1997，4，16-24)，正如许多研究所证实，这些研究结果表明体内针对病毒表位的应答的保护作用(Arvin A.M.，感染疾病杂志(J.Inf.Dis.)，1992，166，35-41页；Koszinowski等，免疫学通讯(Immunol.Lett.)，1987，16，185-192)。
CTL和辅助T细胞应答的重要性还被记载用于制备抗寄生虫如引起疟疾的恶性疟原虫的疫苗(Le等，疫苗(Vaccine)，1998，16，305-312)。
CTL应答的重要作用还在抗肿瘤应答中得到有力证实，特别是针对黑素瘤细胞的应答(Rivoltini等的综述，Crit.Rev.Immunol.，1998，18，55-63)。已经确定了针对几种抗原的CTL表位(与I型分子相互作用且被呈递给CD8+T淋巴细胞的肽序列)。然而，由于这些肽的低免疫原性，体内产生CTL相当困难(Melief，癌症研究进展(Adv.Cancer Res.)，1992，58，143-175；Nandaz和Sercaz，细胞(Cell)，1995，82，13-17)。
多数MHC(I型和II型)的配体特别是CTL表位肽的配体已得到鉴定(HG Rammensee等，免疫遗传学(Immunogenetics)，1999，50，213)，在Internet网上的公共数据库中能够得到一些它们的序列。特别要提到的数据库是SYFPEITHI(http//www.uni-tuebingen.de/uni/kxi/)和MHCPEP(http//wehih.wehi.edu.au/mhcpep/)。同样也记载了主要HLAs的超型(supertype)(Sette等，免疫遗传学(Immunogenetics)，1999，50，201-212)。
这些MHC配体的重要性通过越来越多的对这些化合物的人体临床研究得到了证实，其中这些化合物作为候选疫苗针对各种病变，具体作为抗-黑素瘤疫苗(表位m27-25 MART 1，g209-217，g280-288，gp100，MAGE 3)、作为抗-HIV疫苗(Klinguer等，疫苗(Vaccine)，2000，18，259-267)或作为抗-HBV脂肽型的抗-HBV疫苗(Livingston等，免疫学杂志(J.Immunol.)，1999，162，3088-3095)。
然而，这些研究的困难在于所使用的肽在对患者进行用药前难以保存，因而导致它们的疫苗效力下降以及导致在体内更快被降解。
为了使适于人体施用的盐的形式的且在其N-末端含有一个谷氨酸或一个谷氨酰胺的药用肽具有稳定性，本技术领域的技术人员通常使用的方法是合成该肽的焦谷氨酸衍生物，如以下两例布舍瑞林和戈那瑞林所示(LH-RH类似物，欧洲药典，1999) 布舍瑞林 戈那瑞林此外这使得通过限制N-氨基肽酶对其的蛋白降解反应来延长所述肽的半衰期具有可能性。
然而，当该方法被用来稳定MHC配体如ELA十肽(序列为ELAGIGILTV以及分子式为C45H80N10O14＝985 Da的CTL表位)时，所获得的PyrELA衍生物(序列为PyrELAGIGILTV以及分子式为C45H78N10O13＝967 Da)不再具有所需的疫苗活性，而且从CTL应答的角度来看实际上是无活性的。然而这种结构上的改变是较小的涉及谷氨酸的N-端α-氨基功能团与其自身的γ-羧基功能团的环化以及失去一分子水的反应。实际上，在N-末端具有一个谷氨酸(Glu，E)或谷氨酰胺(Gln，Q)型氨基酸的肽与游离的γ-羧酸功能团按照下述反应式发生环化从而形成焦谷氨酸 谷氨酸X＝OH 焦谷氨酸谷氨酰胺X＝NH2这些肽缺乏疫苗活性令人更吃惊，因为ELA十肽与获得的PyrELA衍生物之间质量仅仅减少了18道尔顿，而其余结构仍保持不变肽ELA MW＝985 肽Pyr-ELA MW＝967 肽Ac-ELA MW＝1027
还观察到合成在谷氨酸的胺功能团上被乙酰化的另一个ELA肽的衍生物(序列为AcELAGIGILTV和分子式为C47H82N10O15＝-1027 Da的AcELA肽，参见上文)以避免环化形成焦谷氨酸，可解决稳定性的问题，但却导致如此获得的AcELA衍生物丧失全部的疫苗活性，特别是丧失产生CTL细胞的活性。
然而这种乙酰化反应只是本技术领域的技术人员为了提高肽稳定性而通常采用的对肽结构进行的较小的改变(Brinckerhoff等，国际癌症杂志(Int.J Cancer)，1999，83，326)涉及N-端NH2功能团的质子之一被一个乙酰基团CH3CO所取代，质量略有增加(比985 Da高42 Da)，其余结构保持不变。
同样，Elliott等(疫苗(Vaccine)，1999，17，2009-2019)已经记载了N-端位置含有蛋氨酸(氧化成亚砜)或谷氨酸的CTL表位(来自流感病毒的流感蛋白NSP-1(152-160位氨基酸)并且对应于限制酶切H-2Kk小鼠CTL表位的肽EEGAIVGEI)的稳定性问题。已经观察到当该肽与一种Montanide ISA 720型的佐剂溶液配制在一起时，该肽自动发生环化而形成焦谷氨酸(2个月内达到30％)。该作者提出了这样一个问题该降解与所需的疫苗活性有关，而不向其提供一种溶液。
另外，几乎所有通过化学合成得到的肽在被冻干之前，都借助于含有三氟乙酸(TFA)的洗脱液进行反相HPLC纯化。经纯化的肽带有正电荷并且以三氟乙酸盐(RNH3+，CF3CO2-)的形式存在。三氟乙酸盐的量以及残余三氟乙酸的量总体上与序列中所含的碱性氨基酸(赖氨酸、精氨酸和组氨酸)以及N-端氨基酸的胺功能团的数量成比例。三氟乙酸盐形式的肽通常被用于体外和动物体内的临床前试验。但是对于作为人用药物，由于三氟乙酸属于一类其毒理学没有经过很好证实的溶剂(IV类)的一部分(Leblanc等，STP Pharma，1999，9，334-341)，该盐形式是不能接受的，特别是在最后纯化步骤中。因此，如同欧洲药典专著(Ph.Eur.1999)中可以看到的一样，没有一种获准上市的肽(生长抑素、Tetracoside、去氨加压素、降钙素、布舍瑞林、戈那瑞林等)是三氟乙酸盐的形式，而都是乙酸盐的形式。这些肽中允许的残余三氟乙酸的量实际上是非常有限的。
而且，最近的研究(Cornish等，美国内分泌代谢生理学杂志(Am.J Physiol.Endocrinol.Metab.)，1999，277，E779-E783)结果表明几种合成的三氟乙酸盐形式的肽对培养细胞(成骨细胞和软骨细胞)具有毒性。
一种解决涉及三氟乙酸毒性各种问题的方案已经由Marchand等提出(国际癌症杂志(Int.J Cancer)，1999，80，219-230)，Marchand等报道了证实黑素瘤患者肿瘤消退的临床研究结果。所使用的活性成分是具有EVDPIGHLY序列(SEQ ID No.273)的九肽MAGE-3，其在N末端具有一个谷氨酸。该肽以施用于人体的几乎所有肽所采用的形式-乙酸盐形式被用于患者。
然而，乙酸是一种弱酸，使肽更加不稳定。这使得研究人员以冻干形式在-80℃(液氮)下保存所述肽并且在注射前即刻将包括一种高度约束性冷链的该肽再次溶解。
本发明的目的在于解决这些结构不稳定、长期保存、毒性和生物活性的问题。
实际上，已经令人惊奇地观察到，药用分子，尤其是在其N-端具有一个谷氨酸或一个谷氨酰胺的MHC配体可以以强酸加成盐的形式而得到稳定，并且这既能保持肽的生物活性又能容易地保存稳定形式的肽或类似物，从而实现肽在人体中的治疗用途。
术语“药用分子”被理解为特定指MHC配体、具有用于产生抗体的表位的天然的或合成的分子、来自受体配体并针对这些受体具有激动或拮抗活性的或具有抗菌、抗真菌或抗病毒活性的分子。本发明的治疗用分子的特征在于它们都在N-末端具有一个谷氨酸或一个谷氨酰胺。本发明优选的药用分子是MHC配体。
因此本发明的主题具体地是在其N-末端具有一个谷氨酸或一个谷氨酰胺的MHC配体，其特征在于它以生理学上可接受的强酸加成盐的形式存在。
生理学上可接受的强酸加成盐可以具体地选自与无机强酸或有机强酸形成的加成盐。
优选选自甲磺酸盐(或mesilate)、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐，更优选地选自盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐和甲磺酸盐。
这些与强酸形成的加成盐对于在人体中的治疗用途是生理学上可接受的。例如，鱼精蛋白(通过从鱼的精液或软卵中提取获得并且需要一种强酸盐来进行溶解)一方面以盐酸盐的形式进行了注册，另一方面以硫酸盐的形式进行了注册(欧洲药典(Ph.Eur.)，1999)。
用于本发明的MHC配体具体地是I型和II型MHC配体。MHC是一组参与抗原向T淋巴细胞呈递的重要蛋白质。所述I型MHC分子是在所有有核细胞和血小板上发现的整合膜蛋白。所述II型MHC分子是在B细胞、巨噬细胞、单核细胞、抗原呈递细胞和某些T细胞上表达的。所述B细胞是一种淋巴细胞，其成熟形式在其表面存在免疫球蛋白作为“抗原受体”。所述T细胞是表达抗原受体(TcR)的淋巴细胞并且分成两个亚群T辅助细胞(Th或T辅助细胞)和细胞毒性T细胞(CTL)。Th细胞协助B细胞进行分裂、分化和产生抗体。大多数Th细胞是CD4+(特异性表面标记)并且识别与II型MHC分子一起在抗原呈递细胞表面呈递的抗原。细胞毒性T细胞能够破坏被病毒感染的靶细胞或同种异体细胞。大多数是CD8+并且识别靶细胞表面上与I型MHC分子结合的抗原。抗原的识别通过形成具体含有呈递MHC配体的MHC分子和T细胞受体(TCR)的复合体来进行。
本发明的药用分子，具体地是MHC配体可以选自天然的或合成的分子，尤其是选自蛋白质、肽、多表位多肽构建体，或假肽型、逆-反转型(retro-inverso)或类肽型肽类似物、肽模拟物和脂肽。这些分子还可以部分地由特定氨基酸被氨基酸类似物取代的肽链或具有支链的肽链组成。这些分子还可以进行在天然蛋白或肽中观察到的各种修饰(例如O-或N-糖基化)。
在本发明的一个优选技术方案中，本发明的MHC配体选自CTL表位，也就是说那些使得产生细胞毒性T淋巴细胞的MHC配体，并且具体地选自以八肽、九肽或十肽形式存在的CTL表位。
所述的，MHC配体还可以选自在上文中列举的SYFPEITHI或MHCPEP数据库中记载的配体，这些配体在它们的N-末端含有一个谷氨酸或一个谷氨酰胺。
该配体可以具体选自被包括在一组对应于SEQ ID No.1至SEQID No.694序列的肽中的MHC配体(I型或II型MHC分子的配体)。
在本发明的一个甚至更优选的技术方案中，所述配体选自下列肽名称序列 HLA 序列号ELA MART-1 26-35 A27L ELAGIGILTV A281ELA MART-1 26-35 EAAGIGILTV A2112MAGE-1 161-169 EADPTGHSY Al2MAGE-3 168-176 EVDPIGHLY A1273HER-2/neu 950-958 ELVSEFSRM A2110HCV-1 env E 66-75 QLRRHIDLLV A2464NY-ESO-1 155-163 QLSLLMWIT A2466HIV nef 73-82 QVPLRPMTYK A3567流感NP 380-388 ELRSRYWAI B8106HIV gag p24 262-270EIYKRWIIL B810HIV gag p17 93-101 EIKDTKEAL B8692流感NP 339-347 EDLRVLSFI B*3701257EBNA 6 130-1 39EENLLDFVRF B*4403568本发明的配体还可以选自在N-末端具有一个谷氨酸(Glu，E)或谷氨酰胺(Gln，Q)型氨基酸的多表位多肽构建体，如下面所示的肽(SEQ ID No.695)
NEF 117 EWRFDSRLAFHHVAREHPEYFNKNK(Palm) NH2(处于I期临床中的抗-HIV脂肽Klinguer等，疫苗(Vaccine)，1999，18，259-267)。
所述肽类似物可以选自FR276307申请中记载的在N-末端具有一个谷氨酸或一个谷氨酰胺的那些。
更优选地，本发明涉及具有ELAGIGILTV序列的硫酸盐形式的MHC配体，甚至更优选地是盐酸盐的形式。
本发明还涉及含有至少一种本发明药用分子的药物组合物。
该药物组合物可以被具体地用于治疗各种免疫疾病免疫缺陷、自身免疫疾病、过敏反应、变态反应或用于防止发生移植排斥反应。取决于所使用的分子，本发明的组合物还可以被用于抗菌、抗病毒或抗真菌的目的，或者可以被用于治疗与激素破坏或中枢神经系统疾病有关的疾病。
本发明的组合物还可以被用于兽医领域。实际上，同样可以使用与强酸形成的加成盐以稳定所述肽或分子来解决制备含有在N-末端具有一个谷氨酸或谷氨酰胺的肽或分子的兽药制剂过程中所遇到的结构稳定性、长期保存、毒性和活性方面的问题。
在本发明的药物组合物中，一种优选的组合物由一种疫苗组成，其特征在于其含有至少一种上文所述的以生理学上可接受的强酸加成盐形式存在的本发明的MHC配体。
该疫苗还可以含有至少一种佐剂，该佐剂具体地选自铝(Alum)盐或钙盐，肠道细菌的OmpA蛋白，破伤风类毒素(TT)，白喉类毒素(DT)，CRM197(交叉反应物质)，PLGA，ISCOM，Montanide ISA720，脂族季铵、MPL-A，Quil-A，CpGs，Leif，霍乱毒素(CT)，LT(LT代表“热不稳定肠毒素”)或者去毒型的CT或LT。
在本发明的一个优选的形式中，所述疫苗还含有一种与所述配体混合或偶联的载体化合物。
优选地，所述载体化合物选自包含类毒素的肽组，具体地选自白喉类毒素(DT)或破伤风类毒素(TT)，来自链球菌的蛋白(如WO96/14415记载的人血清白蛋白结合蛋白，被称作“BB”)，膜蛋白OmpA(即″A型外膜蛋白″)和外膜蛋白复合体(OMPC)，外膜囊泡(OMV)或热休克蛋白(HSP)。
优选所述载体化合物与所述配体共价偶联。如下文所述，术语“偶联”是指通过两种化合物之间的化学途径获得的偶联和通过基因重组实现的生物学偶联。
因此，根据本发明，可能引进一个或多个连接元件，特别是氨基酸，从而有利于载体化合物与抗原或半抗原之间的偶联反应，特别是当它们具有肽的性质时，抗原或半抗原的共价偶联可能发生在所述载体化合物的N-或C-末端。
根据所选载体化合物的末端和待偶联的抗原或半抗原的性质来确定用于该偶联反应的双功能试剂。这些偶联技术对于本技术领域的技术人员来说是熟知的。
经肽偶联产生的共轭物还可以通过基因重组来制备。所述杂合肽(共轭物)实际上可以通过将编码抗原性的、免疫原性的或半抗原肽的序列插入或添加到编码所述载体化合物的DNA序列中的重组DNA技术来制备。这些通过基因重组制备杂合肽的技术对于本技术领域的技术人员来说是熟知的(参见例如Makrides，1996，微生物学综述(Microbiologicals Reviews)，60，512-538)。
优选地，所述载体化合物是来源于链球菌的蛋白或来源于肠道细菌特别是肺炎克雷伯氏菌的膜蛋白OmpA，或所述蛋白的片段之一。
任选地与一种载体化合物结合的本发明的配体可以被结合到选自脂质体、病毒体、毫微球体(nanosphere)、微球体、微囊或生物载体的载体中。本技术领域的技术人员根据需要达到的目的(保护任选地与载体化合物或佐剂结合的配体防止降解，所需细胞的定向，在靶细胞中载体所含物质的渗透等)知道怎样选择合适的载体。
本发明的一个技术方案具体包括一种抗-黑素瘤疫苗，其特征在于它含有至少一种盐酸盐或硫酸盐形式的肽ELAGIGILTV(SEQ ID No.81)。
另一个技术方案的主题是一种抗-黑素瘤疫苗，其特征在于它含有至少一种盐酸盐或硫酸盐形式的肽ELAGIGILTV(SEQ ID No.81)以及还含有一种肠道细菌OmpA蛋白。
根据本发明还可以研制用于兽医领域的疫苗，以相同的方式解决结构稳定性、长期保存、毒性和活性的相同问题。
本发明的主题还涉及用于体外诊断与患者体内存在MHC配体有关的病症的方法，所述MHC配体可与MHC分子相互作用并且可能直接或间接地参与这些病症在人体或动物体内的发病过程，特征在于该方法包括以下步骤-将从患者身上取到的生物学样本，具体地是血液或任何可含有淋巴细胞的生物学样本与本发明的MHC配体接触，接触条件是能够使所述MHC配体与所述样本中存在的MHC分子之间形成一种二元复合体，并且能够使所述二元复合体与所述生物学样本中可能存在的T细胞受体之间发生反应，-体外检测在上述步骤中可能形成的MHC-MHC配体-T细胞受体三元复合体。
本发明的诊断方法优选以下列方式进行-将所述生物学样本与本发明的MHC配体一起进行温育，所述MHC配体附着于固体支持物上，特别是在进行已知的ELISA检测或分析技术(酶联免疫吸附测定)中通常使用类型的微滴板的小孔内，-任选地进行漂洗后，采用一种含有抗体特别是抗-本发明的三元复合体的抗体的培养基与附着于所述固体支持物上的组分一起温育，所述抗体是被标记的(具体地是放射性标记、酶标记或荧光标记)，或者可以依次通过被标记的试剂而被识别，-检测在上述温育过程中分别与所述三元复合体保持结合的被标记的抗体。
在该方法不同的步骤之间进行漂洗是有利的。本技术领域的技术人员知道如何设定各种温育条件，以及用于检测MHC-MHC配体-T细胞受体复合体的方法，使用抗体只是其中的一种方法。
本发明的主题还涉及用于实施上述体外诊断方法的试剂包或试剂盒，包括-一种本发明的MHC配体；-任选地包括能够使得所述配体、所述生物学样本中可能存在的MHC分子和T细胞受体之间发生免疫反应的试剂；-任选地包括可检测本发明的三元复合体的试剂，该三元复合体是在所述免疫反应结束时生成的，所述试剂任选地含有一种标记，或者更具体地在其中所述肽类似物没有被标记的情况下，所述试剂能依次被一种被标记的试剂所识别。
特别是，在用于诊断黑素瘤的方法中优选使用肽ELAGIGILTV(SEQ ID No.81)，EAAGIGILTV(SEQ ID No.112)，EADPTGHSY(SEQ ID No.2)或EVDPIGHLY(SEQ ID No.273)。肽QVPLRPMTYK(SEQ ID No.567)，EIYKRWIIL(SEQ ID No.10)和EIKDTKEAL(SEQ ID No 692)可以被用于诊断HIV感染的方法中。
本发明的另一个主题是本发明的配体被用于制备旨在预防性或治疗性治疗病毒、细菌、寄生虫或真菌感染的疫苗的用途。
本发明还涉及本发明的配体被用于制备旨在预防性或治疗性治疗癌症以及优选地用于抑制肿瘤生长的疫苗的用途。
本发明还涉及生理学上可接受的强酸用于稳定和保持在其N-末端含有一个谷氨酸或谷氨酰胺的药用分子的生物活性的用途。
在优选的实例中，所述药用分子是一种MHC配体，需要保持的活性是一种刺激活性以及与免疫系统细胞相互作用的活性。
本发明还涉及强酸用于降低和/或抑制在其N-末端含有一个谷氨酸或谷氨酰胺的药用分子形成焦谷氨酸衍生物的用途。
类似地，本发明还涉及用于稳定在其N-末端含有一个谷氨酸或谷氨酰胺的药用分子的方法，其特征在于在可获得生理学上可接受的强酸加成盐形式的所述分子的条件下，所述分子与强酸发生反应。与强酸的反应具体地按照下述方式来实施，所述强酸可以选自上文所述的强酸，并且可优选地获得盐酸盐。
实际上，本发明还涉及用于制备本发明的在其N-末端含有一个谷氨酸或谷氨酰胺的药用分子的方法，该药用分子以生理学上可接受的强酸加成盐的形式存在。
该方法可具体地包括利用基于所述强酸的洗脱剂通过RP-HPLC从相应的三氟乙酸盐纯化所述分子的步骤，然后任选地冻干如此获得的溶液。
另外一种方法包括将所述分子的三氟乙酸盐溶解在含有过量的所述强酸的溶液中的步骤，然后任选地冻干如此获得的溶液。
还可以实施包括以下步骤的本发明的方法在将所述盐溶解到含有所述强酸的溶液中后，从所述药用分子的相应三氟乙酸盐开始进行离子交换层析。冻干如此获得的产物也是任选的。
在所有这些应用中，一种MHC配体，特别是SEQ ID No.81，112，2，273，567，10，692，11，464，466，106，257或568，是优选的。更优选的是SEQ ID No.81并且所述强酸盐是盐酸盐。
下列实施例旨在说明本发明的某些技术方案而不应被理解为是对本发明的限制。
附图描述

图1按照实施例III的技术方案，采用ELA肽进行预脉冲(prepulse)的EL-4 A2/Kb细胞由淋巴细胞引起的细胞溶解的差异，所述淋巴细胞是通过采用ELA(菱形)或AcELA(正方形)肽在有佐剂蛋白rP40存在的条件下免疫小鼠而获得的。
图2按照实施例IV的技术方案，在有佐剂蛋白rP40存在的条件下，用肽ELA(三氟乙酸盐，2.A)、ELA(盐酸盐，2.B)或PyrELA(三氟乙酸盐，2.C)免疫后CTL的产生。
图3乙酸盐(3.A)或盐酸盐(3.B)形式的ELA肽的层析谱所述肽在37℃保存两个月。
图4初始(4.A)或在4℃保存一个月之后(4.B)的盐酸盐形式的ELA肽的层析谱。
实施例实施例I肽ELA，PyrELA和AcELA的合成肽ELA以FMOC或tBOC化学法在固相中从C-端氨基酸向N-端氨基酸(谷氨酸)合成肽ELA(SEQ ID No.81)。将树脂和保护反应侧链的基团裂解掉后，在冻干前采用基于三氟乙酸/水和三氟乙酸/乙腈的洗脱液以常规方式纯化所述肽。通过反相液相色谱检测所述肽的纯度。水解并分析了获得的氨基酸后对所述氨基酸组成进行检测。通过质谱测定精确的质量。.
肽PyrELA以与肽ELA相同的方式合成PyrELA，区别只在于最后一个N-端氨基酸的偶联所述谷氨酸被一个焦谷氨酸所取代。
肽AcELA以与肽ELA相同的方式合成AcELA，区别只在于采用乙酸酐给所述谷氨酸加帽。
实施例II盐酸盐的制备II.A方法A以相应的三氟乙酸盐作为起始，采用由含有0.1％HCl的水组成的洗脱剂A和由80％乙腈和20％的含有0.1％HCl的水组成的洗脱剂B，通过RP-HPLC进行纯化。
然后进行常规的冻干。
II.B方法B以相应的三氟乙酸盐作为起始，在含有过量HCl的溶液中进行溶解并维持搅拌2小时。还可以使用所述肽的有机含水溶液，向其中通入气体形式的HCl。
然后进行常规的冻干。
II.C方法C
该反应以相应的三氟乙酸盐作为起始，同时借助于离子交换层析。
使用从商业途径获得的盐酸盐形式的离子交换树脂(树脂Dowex1X4，Amberlite IRA 416)，该树脂可以进行再生使用。
a)树脂的再生将待再生的树脂引入配备有高孔隙度(1或2)的烧结玻璃的大型柱子中。然后依次采用超纯水(pH 5-6)、1N氢氧化钠(pH 14)，超纯水(pH 7)，1N HCl(pH 1)以及再一次用超纯水(pH 5-6)对所述树脂连续进行冲洗。于室温下将该树脂保存在乙腈/10-4N HCl(20/80)混合物中至少一年。
b)阴离子交换(三氟乙酸盐＝＞氯化物)将所述肽溶解于10-4NHCl/乙腈溶液中，其中乙腈的比例变化范围为0至80％。将该溶液加到柱子的上端。用溶解溶液洗脱所述肽。冻干前合并含有所述产物的级分。
盐酸盐的量可以通过阴离子交换层析来进行分析。三氟乙酸的量可以通过气相色谱进行分析。
实施例III采用与ELA或AcELA混合的rP40进行免疫后抗-Melan-A CTL的产生本研究中使用C57B1/6×BDA/2品系的转基因小鼠HLA-A*0201/Kb(A2/Kb)(Vitiello等，1991，实验医学杂志(J.Exp.Med.)，173，1007)。在这些鼠体内表达的I型MHC分子是一种由人的HLA-A0201分子(被发现最多的同种异型)的a1和a2结构域以及鼠分子Kb的a3结构域形成的嵌合分子。
A2/Kb小鼠接受与50μg ELA混合的300μg rP40或与50μgAcELA混合的300μg rP40。
a)效应细胞毒性细胞的生成免疫后10天，杀死所述的小鼠并且收集引流淋巴结的淋巴细胞以用有关肽进行体外刺激。将这些淋巴细胞(4-5×106)利用24-孔板在添加了10mM HEPES、10％FCS和50μmβ-2-巯基乙醇的DMEM中与2-5×105EL-4 A2/Kb细胞(用HLA-A* 0201/Kb基因转染的鼠细胞)一起培养，所述EL-4A2/Kb细胞已被辐射(10kRads)并在37℃下用1μM有关肽进行了1小时预脉冲。每周一次的刺激进行2次后，检测所述细胞的细胞毒活性。
b)细胞毒活性的测定在有或无ELA存在的条件下将EL-4A2/Kb细胞与51Cr一起培养1小时，然后进行冲洗并在37℃下以200μl的体积在96-孔板中与各种比例的效应细胞一起共培养4至6小时。然后将所述细胞进行离心并在100μl的上清液中检测释放的51Cr。如下所述计算特异性细胞溶解的百分率溶解％＝(实验释放-自发释放)/(总释放-自发释放)×100特异性溶解％＝用肽进行了脉冲的细胞的溶解％-未用肽进行脉冲的细胞的溶解％。
图1显示了在有佐剂蛋白rP40存在的条件下，对ELA(菱形)和AcELA(正方形)肽观察到的细胞溶解的差异(I.Rauly等，感染免疫学(Infect.Immun.)，1999，67，5547)。
c)结论当所述小鼠用P40/AcELA免疫后，观察到了抗-ELA CTL活性，而当用P40/AcELA免疫小鼠时没有检测到CTL活性。这些结果表明由AcELA产生的CTL不识别天然的ELA肽。
对比实施例IVELA，PyrELA和AcELA肽的CTL活性A2/Kb鼠接受-与50μg的ELA混合的300μg rP40(三氟乙酸盐)-与50μg的ELA混合的300μg rP40(盐酸盐)-与50μg的PyrELA混合的300μg rP40(三氟乙酸盐)a)效应细胞毒细胞的生成免疫后10天，杀死所述小鼠并且收集引流淋巴结的淋巴细胞以用有关肽进行体外刺激。将这些淋巴细胞(4-5×106)利用一个24-孔板在添加了10mM HEPES、10％FCS和50μmβ-2-巯基乙醇的DMEM中与2-5×105EL-4 A2/Kb细胞(被HLA-A* 0201/Kb基因转染的鼠细胞)一起培养，所述EL-4A2/Kb细胞已被辐射(10kRads)并在37℃下用1μM有关肽进行了1小时预脉冲。每周一次的刺激进行2次后，检测所述细胞的细胞毒活性。
b)细胞毒活性的测定在有或无ELA存在的条件下将EL-4A2/Kb细胞与51Cr一起培养1小时，然后进行冲洗并在37℃下以200μl体积在96-孔板中与各种比例的效应细胞一起共培养4至6小时。然后将所述细胞进行离心并在100μl的上清液中检测释放的51Cr。如下所述计算特异性细胞溶解的百分率溶解％＝(实验释放-自发释放)/(总释放-自发释放)×100特异性溶解％＝用肽进行了脉冲的细胞的溶解％-未用肽进行脉冲的细胞的溶解％。
c)图2显示了采用与肽ELA(三氟乙酸盐)、ELA(盐酸盐)或PyrELA(三氟乙酸盐)混合的rP40进行免疫后抗-Melan-A CTL的产生。
d)结论1.当所述小鼠用P40/ELA(三氟乙酸盐)免疫后，观察到了抗-ELA CTL活性，而当所述鼠用P40/PyrELA(三氟乙酸盐)免疫后，没有检测到CTL活性。这些结果表明由PyrELA产生的CTL不识别天然的ELA肽。
2.令人惊讶的是，用P40/ELA(盐酸盐)进行免疫与用P40/ELA(三氟乙酸盐)进行免疫对于产生抗-ELA CTL应答同样有效。
实施例V乙酸盐和盐酸盐形式的ELA肽稳定性增强的研究利用由含有0.1％TFA的水组成的洗脱剂A和由80％乙腈和20％含有0.1％TFA的水组成的洗脱剂B通过反相HPLC分析所述肽。
图3显示在37℃下保存2个月的乙酸盐形式的ELA肽(3.A)或盐酸盐形式的ELA肽(3.B)的层析谱。
结论
乙酸盐形式的ELA肽在37℃下保存2个月后降解成无活性环化肽PyrELA的百分率是53％。令人惊奇地是，对于盐酸盐形式该值仅为10％。
实施例VI在4℃下保存的盐酸盐形式的ELA肽的稳定性图4表明盐酸盐形式的ELA肽在t＝0时的层析谱(98.9％的ELA和0.4的PyrELA；图4.A)和4℃下保存一个月后的层析谱(98.8％的ELA和0.5％的PyrELA；图4.B)。
结论令人惊奇地是，盐酸盐形式的ELA肽在4℃下极其稳定。因此所述肽在4或-20℃下可以容易地进行操作和保存。而这对于以乙酸盐形式制备的相当肽(MART 3)则不然，后者必须保存在-80℃下(M.Marchand等，国际癌症杂志(Int.J Cancer)，1999，80，219)。
因此如上述实施例所表明的，强酸盐形式能够非常容易地在4℃(冰箱)或-20℃(冷冻箱)保存而具有完全的生理化学稳定性。
序列表<110>PIERRE FABRE MEDICAMENT<120>生理学上可接受的强酸加成盐形式的在其N-末端含有一个谷氨酸或一个谷氨酰胺的药用分子<130>343 731-CN<150>FR 00/03711<151>2000-03-23<150>PCT 01/70772<151>2001-03-22<160>695<170>PatentIn Ver.2.1<210>1<211>15<212>PRT<213>人免疫缺陷病毒<400>1Glu Ala Ala Glu Trp Asp Arg Val His Pro Val His Ala Gly Pro1 5 10 15<210>2<211>9<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>2Glu Ala Asp Pro Thr Gly His Ser Tyr1 5<210>3<211>17<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>3Glu Ile Lys Ile Leu Asn Ile Phe Gly Val Ile Lys G1y Phe Val Glu1 5 10 15Pro<210>4<211>9<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>4Glu Ile Leu Gly Phe Val Phe Thr Leu1 5<210>5<211>10<212>PRT<213>人免疫缺陷病毒<400>5Glu Ile Leu Lys Glu Pro Val His Gly Val1 5 10<210>6<211>9<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>6Glu Ile Met Lys Trp Asn Arg Glu Arg1 5<210>7<211>25<212>PRT<213>I型人免疫缺陷病毒<400>7Glu Ile Gln Lys Gln Gly Gln Gly Gln Trp Thr Tyr Gln Ile Tyr Gln1 5 10 15Glu Pro Phe Lys Asn Leu Lys Thr Gly20 25<210>8<211>9<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>8Glu Ile Val Asp Xaa Xaa Glu Lys Val1 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malariae)<400>62Glu Lys Lys Ile Ala Lys Met Phe Lys Ala Ser Ser Val Phe Asn Val1 5 10 15Val<210>63<211>17<212>PRT<213>三日疟原虫(Plasmodium malariae)<400>63Glu Lys Lys Ile Ala Lys Met Gly Lys Ala Ser Ser Val Phe Asn Val1 5 10 15Val<210>64<211>17<212>PRT<213>三日疟原虫(Plasmodium malariae)<400>64Glu Lys Lys Ile Ala Lys Met Lys Lys Ala Ser Ser Val Phe Asn Val1 5 10 15Val<210>65<211>17<212>PRT<213>三日疟原虫(Plasmodium malariae)<400>65Glu Lys Lys Ile Ile Lys Met Glu Lys Ala Ser Ser Val Phe Asn Val1 5 10 15Val<210>66<211>17<212>PRT<213>三日疟原虫(Plasmoaium malariae)<400>66Glu Lys Lys Ile Lys Lys Met Glu Lys Ala Ser Ser Val Phe Asn Val1 5 10 15Val<210>67<211>17<212>PRT<213>三日疟原虫(Plasmodium malariae)<400>67Glu Lys Lys Ile Val Lys Met Glu Lys Ala Ser Ser Val Phe Asn Val1 5 10 15Val<210>68<211>11<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>68Glu Ala Ile Ile His Val Leu His Ser Arg His1 5 10<210>69<211>17<212>PRT<213>三日疟原虫(Plasmodium malariae)<400>69Glu Lys Lys Ile Tyr Lys Met Glu Lys Ala Ser Ser Val Phe Asn Val1 5 10 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malariae)<400>246Glu Asp Lys Ile Ala Lys Met Glu Lys Ala Ser Ser Val Phe Asn Val1 5 10 15Val<210>247<211>11<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>247Glu Thr Asp Xaa Xaa Xaa Asp Arg Ser Glu Tyr1 5 10<210>248<211>10<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>248Glu Thr Phe Asn Thr Pro Ala His Tyr Val1 5 10<210>249<211>11<212>PRT<213>人免疫缺陷病毒<400>249Glu Thr Phe Tyr Val Asp Gly Ala Ala Asn Arg1 5 10<210>250<211>9<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>250Glu Thr Ile Ile Pro Asp Trp Ser Tyr1 5<210>251<211>9<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>251Glu Thr Ile Leu Pro Asp Trp Ser Tyr1 5<210>252<211>10<212>PRT<213>人免疫缺陷病毒<400>252Glu Thr Ile Asn Glu Glu Ala Ala Glu Trp1 5 10<210>253<211>13<212>PRT<213>链球菌属(Streptococcus sp.)<400>253Glu Thr Leu Ala Lys Gln Ala Glu Glu Leu Ala Lys Leu1 5 10<210>254<211>9<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>254Glu Thr Leu Ile Pro Asp Trp ser Tyr1 5<210>255<211>9<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>255Glu Thr Leu Leu Pro Asp Trp Ser Tyr1 5<210>256<211>12<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>256Glu 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leprae)<400>490Glu Glu Phe Val Val Glu Phe Asp Leu Pro GlyIle Lys1 5 10<210>491<211>10<212>PRT<213>小鼠(Mus musculus)<400>491Gln Asn His Arg Ala Leu Asp Leu Val Ile1 5 10<210>492<211>15<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>492Gln Asn Ile Phe Leu Ser Asn Ala Pro Leu Gly Pro Gln Phe Pro1 5 10 15<210>493<211>15<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>493Gln Asn Ile Ile Leu Ser Asn Ala Pro Leu Gly Pro Gln Phe Pro1 5 10 15<210>494<211>15<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>494Gln Asn Ile Leu Phe Ser Asn Ala Pro Leu Gly Pro Gln Phe Pro1 5 10 15<210>495<211>15<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>495Gln Asn Ile Leu Leu Ser Asn Ala Pro Leu Gly Pro Gln Phe Pro1 5 10 15<210>496<211>15<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>496Gln Asn Ile Leu Leu Ser Asn Ala Pro Gln Gly Pro Gln Phe Pro1 5 10 15<210>497<211>15<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>497Gln Asn Ile Leu Leu Ser Asn Ala Pro Val Gly Pro Gln Phe Pro1 5 10 15<210>498<211>15<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>498Gln Asn Ile Leu Leu Ser Asn Ala Gln Leu Gly Pro Gln Phe Pro1 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tetani)<400>639Gln Tyr Ile Lys Ala Asn Tyr Lys Phe Ile Gly Ile Thr Glu1 5 10<210>640<211>14<212>PRT<213>破伤风梭菌(Clostridium tetani)<400>640Gln Tyr Ile Lys Ala Gln ser Lys Phe Ile Gly Ile Thr Glu1 5 10<210>641<211>14<212>PRT<213>破伤风梭菌(Clostridium tetani)<400>641Gln Tyr Ile Lys Phe Asn Ser Lys Phe Ile Gly Ile Thr Glu1 5 10<210>642<211>14<212>PRT<213>破伤风梭菌(Clostridium tetani)<400>642Gln Tyr Ile Lys Lys Asn Ser Lys Phe Ile Gly Ile Thr Glu1 5 10<210>643<211>14<212>PRT<213>破伤风梭菌(Clostridium tetani)<400>643Gln Tyr Ile Lys Ser Asn Ser Lys Phe Ile Gly Ile Thr Glu1 5 10<210>644<211>14<212>PRT<213>破伤风梭菌(Clostridium tetani)<400>644Gln Tyr Ile Arg Ala Asn Ser Lys Phe Ile Gly Ile Thr Glu1 5 10<210>645<211>15<212>PRT<213>小鼠(Mus musculus)<400>645Glu Glu Gln Thr Gln Gln Ile Arg Leu Gln Ala Glu Ile Phe Gln1 5 10 15<210>646<211>14<212>PRT<213>破伤风梭菌(Clostridium tetani)<400>646Gln Tyr Ile Ser Ala Asn Ser Lys Phe Ile Gly Ile Thr Glu1 5 10<210>647<211>14<212>PRT<213>破伤风梭菌(Clostridium tetani)<400>647Gln Tyr Lys Lys Ala Asn Ser Lys Phe Ile Gly Ile Thr Glu1 5 10<210>648<211>9<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>648Gln Tyr Leu Ala Gly Leu Ser Thr Leu1 5<210>649<211>9<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>649Gln Tyr Leu Ala Leu Ala Ala Leu Ile1 5<210>650<211>9<212>PRT<213>恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)<400>650Gln Tyr Leu Lys Lys Ile Lys Asn Ser1 5<210>651<211>20<212>PRT<213>恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)<400>651Gln Tyr Leu Lys Lys Ile Lys Asn Ser Ile Ser Thr Glu Trp Ser Pro1 5 10 15Cys Ser Val Thr
20<210>652<211>10<212>PRT<213>恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)<400>652Gln Tyr Leu Lys Lys Ile Lys Asn Ser Leu1 5 10<210>653<211>13<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>653Gln Tyr Met Arg Ala Asp Gln Ala Ala Gly Gly Leu Arg1 5 10<210>654<211>10<212>PRT<213>人乳头瘤病毒<400>654Gln Tyr Asn Lys Pro Leu Cys Asp Asp Leu1 5 10<210>655<211>9<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>655Gln Tyr Asn Val Leu Pro Gln Gly Trp1 5<210>656<211>17<212>PRT<213>小鼠(Mus musculus)<400>656Glu Glu Gln Thr Gln Gln Ile Arg Leu Gln Ala Glu Ile Phe Gln Ala1 5 10 15Arg<210>657<211>14<212>PRT<213>破伤风梭菌(Clostridium tetani)<400>657Gln Tyr Gln Lys Ala Asn ser Lys Phe Ile Gly Ile Thr Glu1 5 10<210>658<211>11<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>658Gln Tyr Arg Arg Ala Leu Asp Leu Val Ala Ala1 5 10<210>659<211>11<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>659Gln Tyr Val His Ala Ala His Ala Glu Ile Asn1 5 10<210>660<211>14<212>PRT<213>破伤风梭菌(Clostridium tetani)<400>660Gln Tyr val Lys Ala Asn Ser Lys Phe Ile Gly Ile Thr Glu1 5 10<210>661<211>10<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>661Gln Tyr Val Lys Gln Asn Thr Leu Lys Leu1 5 10<210>662<211>9<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>662Glu Ala Asp Pro Thr Ala His Ser Tyr1 5<210>663<211>15<212>PRT<213>人免疫缺陷病毒<400>663Glu Glu Ser Gln Asn Gln Gln Glu Lys Asn Glu Gln Glu Leu Leu1 5 10 15<210>664<211>8<212>PRT<213>流感病毒<400>664Glu Glu Ser Thr Gly Asn Leu Ile1 5<210>665<211>15<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>665Glu Glu Val Asp Met Thr Pro Ala Asp Ala Leu Asp Asp Phe Asp1 5 10 15<210>666<211>11<212>PRT<213>人免疫缺陷病毒<400>666Glu Glu Val Gly Phe Pro Val Arg Pro Gln Val1 5 10<210>667<211>15<212>PRT<213>人免疫缺陷病毒<400>667Glu Phe Phe Tyr Cys Asn Thr Thr Gln Leu Phe Asn Asn Thr Trp15 10 15<210>668<211>11<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>668Glu Phe Ile Ser Glu Ala Ile Ile His Val Leu1 5 10<210>669<211>9<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>669Glu Phe Gln Ala Ala Ile Ser Arg Lys1 5<210>670<211>8<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>670Glu Phe Val Asn Thr Pro Pro Leu1 5<210>671<211>12<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>671Glu Phe Trp Glu Phe Asp Leu Pro Gly Ile Lys Ala1 5 10<210>672<211>8<212>PRT<213>流感病毒<400>672Glu Gly Ala Ile Val Gly Glu Ile1 5<210>673<211>9<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>673Glu Ala Asp Pro Thr Gly Ala Ser Tyr1 5<210>674<211>15<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>674Glu Gly Phe Ser Tyr Thr Asp Ala Asn Lys Asn Lys Gly Ile Val1 5 10 15<210>675<211>8<212>PRT<213>甲型流感病毒<400>675Glu Gly Gly Trp Thr Gly Met Ile1 5<210>676<211>12<212>PRT<213>流感病毒<400>676Glu Gly Ile Leu Gly Phe Val Phe Thr Leu Thr Val1 5 10<210>677<211>17<212>PRT<213>三日疟原虫(Plasmodium malariae)<400>677Glu Gly Lys Ile Ala Lys Met Glu Lys Ala Ser Ser Val Phe Asn Val1 5 10 15Val<210>678<211>13<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>678Glu Gly Met Arg Phe Asp Lys Gly Tyr Ile Ser Gly Tyr1 5 10<210>679<211>20<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>679Glu Gly Gln Leu Val Ser Ile His Ser Pro Glu Glu Gln Asp Phe Leu1 5 10 15Thr Lys His Ala20<210>680<211>9<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>680Glu Gly Gln Arg Pro Gly Phe Gly Tyr1 5<210>681<211>9<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)Glu His Ala Gly Val Ile Ser Val Leu1 5<210>682<211>23<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>682Glu His His Ile Phe Leu Gly Ala Thr Asn Tyr Ile Tyr Val Leu Asn1 5 10 15Glu Glu Asp Leu Gln Lys Val20<210>683<213>智人(Homo sapiens)Glu His Pro Ser Leu Gln ser Pro Ile Thr Val Glu Trp Arg Leu Leu1 5 10 15His<213>智人(Homo sapiens)Glu Ala Asp Pro Thr Gly His Ala Tyr1 5<210>685<211>15<212>PRT<213>结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)<400>685Glu His Arg Val Lys Arg Gly Leu Thr Val Ala Val Ala Gly Ala1 5 10 15<213>智人(Homo sapiens)<400>686Glu Ile Ale Tyr Asp Ile Cys Arg Arg Asn Leu Asp Ile1 5 10<210>687<211>17<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>687Glu Ile Ala Tyr Asp Ile Cys Arg Arg Asn Leu Asp Ile Glu Arg Pro1 5 10 15Thr<210>688<211>17<212>PRT<213>1型人免疫缺陷病毒<400>688Glu Ile Cys Thr Glu Met Glu Lys Glu Gly Lys Ile ser Lys Ile Gly1 5 10 15Pro<210>689<211>9<212>PRT<213>16型人乳头瘤病毒<400>689Glu Ile Asp Gly Pro Ala Gly Gln Ala1 5<210>690<211>16<212>PRT<213>人免疫缺陷病毒<400>690Glu Ile Asp Asn Tyr Thr Asn Thr Ile Tyr Thr Leu Leu Glu Glu Gys1 5 10 15<210>691<211>10<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>691Glu Ile Lys Ala Asn Ser Lys Phe Ile Gly1 5 10<210>692<211>9<212>PRT<213>人免疫缺陷病毒<400>692Glu Ile Lys Asp Thr Lys Glu Ala Leu1 5<210>693<211>15<212>PRT<213>人免疫缺陷病毒<400>693Glu Ile Lys Asp Thr Lys Glu Ala Leu Asp Lys Ile Glu Glu Glu1 5 10 15<210>694<211>16<212>PRT<213>人免疫缺陷病毒<400>694Glu Ile Lys Ile Leu Asn Ile Phe Gly Val Ile Lys Gly Phe Val Glu1 5 10 15<210>695<211>25<212>PRT<213>人免疫缺陷病毒<220><223>Xaa＝带有Palm-NH2残基支链的Lys<400>695Glu Trp Arg Phe Asp Ser Arg Leu Ala Phe His His Val Ala Arg Glu1 5 10 15His Pro Glu Tyr Phe Asn Lys Asn Xaa20 2权利要求
1.在其N-末端含有一个谷氨酸或一个谷氨酰胺的药用分子，其特征在于所述分子以生理学上可接受的强酸加成盐的形式存在。
2.如权利要求1所述的药用分子，其特征在于所述分子是在其N-末端含有一个谷氨酸或一个谷氨酰胺的MHC配体。
3.如权利要求1或2所述的药用分子，其特征在于所述生理学上可接受的强酸加成盐选自与无机酸或有机酸形成的加成盐，优选地选自甲磺酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐。
4.如权利要求1至3中任一项权利要求所述的药用分子，其特征在于其选自天然的或合成的分子。
5.如权利要求1至4中任一项权利要求所述的药用分子，其特征在于其选自蛋白质、肽、多表位多肽构建体、假肽、逆-反转型、类肽、肽模拟物和脂肽。
6.如权利要求2至4中任一项权利要求所述的MHC配体，其特征在于其选自CTL表位。
7.如权利要求6所述的MHC配体，其特征在于其选自以八肽、九肽或十肽形式存在的CTL表位。
8.如权利要求2至4中任一项权利要求所述的MHC配体，其特征在于其选自SYFPEITHI或MHCPEP数据库中记载的配体，这些配体在它们的N-末端含有一个谷氨酸或一个谷氨酰胺。
9.如权利要求2和3中任一项权利要求所述的MHC配体，其特征在于其选自肽SEQ ID No.1至SEQ ID No.695。
10.如权利要求2至7中任一项权利要求所述的MHC配体，其特征在于其选自对应于SEQ ID No.81、SEQ ID No.112、SEQ IDNo.2、SEQ ID No.273、SEQ ID No.110、SEQ ID No.106、SEQID No.10、SEQ ID No.692、SEQ ID No.257、SEQ ID No.568、SEQ ID No.464、SEQ ID No.466、SEQ ID No.567和SEQ ID No.695的肽。
11.如权利要求10所述的MHC配体，其特征在于其为盐酸盐或硫酸盐形式的对应于SEQ ID No.81的肽。
12.一种药物组合物，其特征在于它含有至少一种如权利要求1至11中任一项权利要求所述的药用分子。
13.一种疫苗，其特征在于其含有至少一种如权利要求2至11中任一项权利要求所述的MHC配体。
14.如权利要求13所述的疫苗，其特征在于其还含有至少一种佐剂。
15.如权利要求13或14所述的疫苗，其特征在于所述佐剂选自铝盐或钙盐，肠道细菌的OmpA蛋白，TT，DT，CRM197，PLGA，ISCOM，Montanide ISA 720，脂族季铵、MPL-A，Quil-A，CpGs，Leif，CT，LT或去毒型的CT或LT。
16.如权利要求13至15中任一项权利要求所述的疫苗，其特征在于其还含有一种与所述配体混合或偶联的载体化合物。
17.如权利要求15所述的疫苗，其特征在于所述载体化合物选自类毒素，包括白喉类毒素或破伤风类毒素，来自链球菌的蛋白，OmpA型的细菌外膜蛋白，外膜蛋白复合体(OMPC)，外膜囊泡(OMV)或HSP。
18.如权利要求13至17中任一项权利要求所述的疫苗，其特征在于任选与一种载体化合物结合的所述配体被结合到选自脂质体、病毒体、毫微球体、微球体、微囊或生物载体的载体中。
19.一种抗黑素瘤疫苗，其特征在于其含有至少一种如权利要求11所述的肽。
20.如权利要求19所述的抗黑素瘤疫苗，其特征在于其还含有一种肠道细菌OmpA蛋白。
21.体外诊断与患者体内存在MHC配体有关的病症的方法，所述MHC配体可能直接或间接地参与这些病症在人体或动物体内的发病过程，其特征在于该方法包括以下步骤-将从患者身上取到的生物学样本，具体地是血液或任何可含有淋巴细胞的生物学样本与本发明的MHC配体接触，接触的条件是能够使所述MHC配体与所述样本中存在的MHC分子之间形成二元复合体，并且能够使所述二元复合体与所述生物学样本中可能存在的T细胞受体之间发生反应，-体外检测在上述步骤中可能形成的MHC-MHC配体-T细胞受体三元复合体。
22.用于实施如权利要求21所述的体外诊断方法的试剂包或试剂盒，其包括-如权利要求2至11中任一项权利要求所述的MHC配体；-任选地包括能够使得所述配体、MHC分子和生物学样本中可能存在的T细胞受体之间发生免疫反应的试剂；-任选地包括可检测本发明的三元复合体的试剂，该三元复合体是在所述免疫反应结束时生成的，所述试剂任选地含有一种标记或者能依次通过一种被标记的试剂而被识别。
23.如权利要求2至10中任一项权利要求所述的配体用于制备旨在预防性或治疗性治疗病毒、细菌、寄生虫或真菌感染的疫苗的用途。
24.如权利要求2至11中任一项权利要求所述的配体用于制备旨在预防性或治疗性治疗癌症并优选地抑制肿瘤生长的疫苗的用途。
25.生理学上可接受的强酸用于稳定和保持在其N-末端含有一个谷氨酸或谷氨酰胺的药物活性分子的生物活性的用途。
26.强酸用于降低和/或抑制在其N-末端含有一个谷氨酸或谷氨酰胺的药物活性分子形成焦谷氨酸衍生物的用途。
27.制备如权利要求1至11中任一项权利要求所述的在其N-末端含有一个谷氨酸或谷氨酰胺的药用分子的方法，该药用分子以生理学上可接受的强酸加成盐的形式存在，其特征在于其包括利用基于所述强酸的洗脱剂通过RP-HPLC从相应的三氟乙酸盐纯化所述分子的步骤，然后任选地冻干如此获得的溶液。
28.制备如权利要求1至11中任一项权利要求所述的在其N-末端含有一个谷氨酸或谷氨酰胺的药用分子的方法，该药用分子以生理学上可接受的强酸加成盐的形式存在，其特征在于其包括将所述分子的三氟乙酸盐溶解在含有过量所述强酸的溶液中的步骤，然后任选地冻干如此获得的溶液。
29.制备如权利要求1至11中任一项权利要求所述的在其N-末端含有一个谷氨酸或谷氨酰胺的药用分子的方法，该药用分子以生理学上可接受的强酸加成盐的形式存在，其特征在于其包括将所述盐溶解于含有所述强酸的溶液中后，以所述药用分子的相应三氟乙酸盐开始进行离子交换层析的步骤。
30.稳定在其N-末端含有一个谷氨酸或谷氨酰胺的药用分子的方法，其特征在于在可获得生理学上可接受的强酸加成盐形式的所述分子的条件下，使所述分子与强酸发生反应，特别是按照权利要求27至29中任一项权利要求所述的方法发生反应。
全文摘要
本发明涉及以生理上可接受的强酸加成盐形式存在的在其N－末端含有一个谷氨酸或一个谷氨酰胺的药用分子，优选地是主要组织相容性复合体(MHC)配体，以及含有这样一种配体的疫苗。
文档编号C07K1/06GK1449407SQ0180883
公开日2003年10月15日 申请日期2001年3月22日 优先权日2000年3月23日
发明者C·克林古尔－哈姆尔, N·科瓦伊亚, A·贝克, L·高什 申请人:皮埃尔法博赫药品公司