专利名称：一种合成手性环氧酮的新方法
技术领域：
本发明涉及通过不对称相转移催化制备光学纯环氧化物的化学反应过程，具 体地说是一种一釜两步光学选择直接缩合一环氧化合成手性环氧化物的新方法。
背景技术：
光学活性环氧化物是一类重要的生理活性化合物，此类化合物的环上有两个 手性碳原子，通过选#<性开环和官能团转化等反应，可以合成很多有价值的手性 化合物，因此光学活性环氧化物的合成研究，具有重要的意义#教众€ 2W/，
2/(7"， "02。光学活性c^-环氧酮类化合物就是其中很重要的一类光学活性环氧 化物。
目前，《^-烯酮类化合物的不对称环氧化是制备光学活性《,,环氧酮类化合物 的主要方法。a^-烯酮类化合物可以通过酮和不含ct-氢的醛在碱性的水和醇水介 质中进行羟醛缩合制备。文献报道的主要方法是分两步制备的方法，即首先在乙 醇-水-氢氧化钠体系中合成o^-烯酮并分离提纯，再对c^-烯酮进行不对称环氧
化。包括有机金属络合物催化法 /^!肌Ozem. Soc., 7^7， /W， 25"、手性胺催化 法J爿m. Ozem. &c.， 2005， "7， 69似、相转移催化法re/ra/zo/ra"Le汰，39， 7599、生物酶催化法r欲a/2a^"丄欲，7站7，2S， 1577、手性酮催化法 /6>^. Cfew.,/卯7， 62,秘22等，其中，相转移催化法因为其反应条件温和、产率高、 环境友好等优点，曰益受到人们的重视。目前在相转移催化条件下制备光学活性 a,(3-环氧烯酮类化合物，使用的氧化剂包括过氧化氢re/ra/^Ao" Z^f., /9然 Z563、次氯酸钠7^ra/zo/ra"丄欲，W然双A5卯、过硼酸钠7^ra/2^ra"Zx ft /995， ^ 663、烷基过氧化氢 / O em. 67， 259等。目前，制备光学 活性a，/ -环氧酮类化合物存在的主要问题， 一个是需要对中间产物cg -烯酮进行 分离和提纯，增加了操作的复杂性，也浪费时间和原料。另一个是氧化剂在使用 过程中存在产率和光学选择性低、反应操作困难，危险性大、成本高、运输和储 存困难等缺点。
发明内容
为了克服上述体系存在的主要问题，本发明的目的在于提供一种光学选择直 接缩合一环氧化合成手性环氧化物的新方法。该方法反应条件温和、光学选择性 高、操作简便、环境污染少、产率从中等到优良。
为实现上述目的，本发明釆用的技术方案为
在碱水溶液中，酮和不含a-氢的醛首先进行缩合生成a,P-烯酮，反应混合物 该产物无须分离，往其中直接加入有机、紛'j，再fM TCCA (三氯异氰脲酸)作 为氧化剂，使用手性季铵盐作为光学相转移催化剂，将《，^烯酮环氧化为相应的 环氧化物。反应通式如下
<formula>formula see original document page 5</formula>其中..
R,可以是各种类型不含a-氢的脂肪族或者芳香族基团；和R2可以是各种类 型的脂肪族或者芳香族基团。
在缩合步骤中，所用的碱水浓度为1-50%;醛、酮的摩尔比为1:1至于1:1.5; 碱水和醛的摩尔比为1:1至于50:1;
在环氧化步骤中，三氯异氟脲酸和烯酮的摩尔比为1:1至10:1;无机碱和三 氯异氰脲酸的摩尔比为1:1到1:10;催化剂的摩尔用量为烯酮的0.1 ~ 100%;
反应时间受反应本身控制，取决于反应物的类型和反应条件，每步反应时间 一般为3 48小时；反应温度为40 4(TC;烯酮和溶剂的重量比为1:2到1:100。
所述反应使用的无机碱，包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、 碳酸钾、碳酸钠等中的一种或者多种。
所述反应使用的手性季铵盐相转移催化剂为金鸡纳碱类衍生物(1) (4 )。
<formula>formula see original document page 5</formula>
其中对于(1)和(2)的结构R,为苯基、9-蒽甲基等，R2为乙烯基、乙基等, R3为氢、烯丙基苄基等；对于(3)和(4)的结构R,为氢、羟基等，&为氢、 甲基等，R3为氢、烯丙基、节基等。
所述反应fM的、紛抱括苯、甲苯、二甲苯、正己烷、二氯甲烷、氯仿、四 氯化碳、乙醚、四氢呋喃等中的一种或者多种。
所述反应使用的酮具有如下结构
<formula>formula see original document page 5</formula>
其中对于(5)结抅式R, R3为氢、甲基、甲氧基、卣原子或硝基；(6) 结构式R,为C^烷基、环丙基环己基或呋喃基。 所述反应使用的醛具有如下结构
其中对于(7)结构式R, R3为氢、甲基、甲氧基、卣原子或硝基；(8) 结构式R,为l-萘基、2-萘基或噻吩基。
本发明具有如下优点
1. 立体和光学选择性好。在本发明条件下，对于大部分产物，d.e.值大于95%, e.e.值大于80%,重结晶后可获得最高大于99%的光学纯度。
2. 原料转化率高，目标产物的选择性好。在本发明条件下，对于大部分原料， 可以达到定量转化，而且产物仅为目标环氧化产物，反应的选择性好，收率高； 氧化效率高，氧化剂用量少。
3. 反应试剂成本低、易于储运。本发明使用的氧化剂为三氯异氰脲酸，是一 种广泛使用的大宗化学产品；和其他的氧化剂(次氯酸钠、过氧化氢、过氧化物 等)相比，具有性质稳定、使用安全等优点，而且本氧化剂为固体产品，便于运 输储藏。
4. 反应条件温和，操作简便。本发明反应在液液(凇有机)两相体系中进 行，以季铵盐作为相转移催化剂，可在十分温和的条件下进行反应；对于大部分 原料，反应的较佳温度为0 2(TC;反应和产品的后处理操作简单。
5. 环境友好，污染少。在本发明条件下，产生的三废量少，大部分试剂可以 回收利用，整个过程对环境几乎不会造成污染。
具体实施例方式
下面通过实例对本发明给予进一步的说明，当然，本发明不仅限于下述的实
在100毫升的三口烧瓶中(包括搅拌器和温度计，加入6.72克50%氢氧化钾 水溶液(60亳摩尔)，再先后加入1.20克(10毫摩尔)苯乙酮及1.06克苯甲醛(10 毫摩尔)，控制温度在20-25X:,加完后在25'C下继续搅拌3小时。加入30毫升 甲苯，降温到(TC,加入335毫克溴化0-节基-iV-(9-蒽甲基)二氢辛可尼丁 (la，
实施例1
R,^9-蒽甲基、Rf乙基、Rf苄基)(0.5亳摩尔)及2.32克三氯异氰脲酸(10毫 摩尔)，力口完后在(TC下继续搅拌12小时。加入50毫升乙醚稀释，升温至室温， 过滤，滤液先后用50毫升水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去 溶剂，正己烷重结晶得到1.50克白色针状固体产物，产率67%, &&值87%。 实施例2
缩合反应所用温度为4(TC,时间为48小时；环氧化反应所用温度为4(TC， 时间为48小时；其他实验方法和条件同实施例1。产率为35%， 6.6.值87%。 实施例3
缩合反应所用温度为40°C,时间为3小时；环氧化反应所用温度为40。C， 时间为24小时；其他实验方法和条件同实施例1。产率为45%, &6.值67%。 实施例4
所用的无机碱为氢氧化锂，水溶液浓度为1%，用量为IO亳摩尔(碱和醛的 摩尔比为1:1)，缩合反应时间为48小时，其他实验方法和条件同实施例1。产率 为28%， &&值85%。
实施例5
所用的无机碱为氢氧化钠，水溶液浓度为50%，用量为500毫摩尔(碱和醛 的摩尔比为50:1),缩合反应时间为3小时，其他实验方法和条件同实施例1。产 率为71%， e.e.iS84%。
实施例6
三氯异氰脲酸用量为100毫摩尔(三氯异氰脲酸和烯酮的摩尔比为10:1), 环氧化反应时间为48小时，其他实验方法和条件同实施例1。产率为43%, m. 值87%。
实施例7
催化剂为2a (R,4蒽甲基Rf乙烯基，Rf苄基)，用量为1毫摩尔(为烯 酮的10%),其他实验方法和条件同实施例1。产率为62%, ee,值84。/。。 实施例8
催化剂为3a(R尸R^氢，Rf烯丙基)，用量为0.01亳摩尔(为烯酮的0.1% ), 环氧化反应时间为48小时，其他实验方法和条件同实施例1。产率为7%， a 值66%。
实施例9
催化剂为4a (R产羟基，R尸氢，R^烯丙基)，用量为IO亳摩尔(为烯酮的 100%)，环氧化反应时间为48小时,其他实验方法和条件同实施例1。产率为56%, e.e.值52%。
实施例10
所用有机、紛'j为苯，用量为4毫升，(烯酮和、紛ij的重量比约为1:2),环氧 化反应时间为24小时，其他实验方法和条件同实施例1。产率为41%, ae.值82%。 实施例11
所用有机、紛'j为二甲苯,用量为200亳升,(烯酮和、紛'J的重量比约为1:100)， 环氧化反应时间为16小时，其他实验方法和条件同实施例1。产率为61%， 值85%。
实施例12
所用的酮为苯乙酮，醛为冬氯苯甲醛，其他实验方法和条件同实施例1。产 品为白色固体，产率68%, &6.值75%。 实施例13
所用的酮为苯乙酮，醛为4-溴苯甲醛，其他实验方法和条件同实施例1。产 品为白色固体，产率75%, &&值80%。 实施例14
所用的酮为4-氯苯乙酮，醛为4-氯苯甲醛，其他实验方法和条件同实施例1。 产品为白色固体，产率73%, ^.值93%。 实施例15
所用的酮为苯乙酮，醛为2-氯苯甲醛，其他实验方法和条件同实施例1。产 品为白色固体，产率61%, 6丄.值77%。 实施例16
所用的酮为苯乙酮，醛为4-甲基苯甲醛，其他实验方法和条件同实施例1。 产品为白色固体，产率82%, e.e.ii84%。 实施例17
所用的酮为4-甲tt苯乙酮，醛为苯甲醛，其他实验方法和条件同实施例1。 产品为白色固体，产率66%， e.di91%。 实施例18
所用的酮为苯乙酮，醛为44肖基苯甲醛，使用的KOH水溶液浓度为10%, 其他实验方法和条件同实施例1。产品为淡黄色固体，产率68%, &￡.值96%。 实施例19
所用的酮为苯乙酮，醛为l-萘甲醛，使用的催化剂量为1亳摩尔，其他实验 方法和条件同实施例l。产品为白色固体，产率64%， &&值81%。 实施例20
所用的酮为4-甲基-2-丁酮，醛为2-噻吩甲瞎。其他实验方法和条件同实施例 1。产品为白色固体，产率11%, ^.值61%。 实施例21
所用的酮为苯乙酮，醛为2-噻吩甲醛。其他实验方法和条件同实施例1。产 品为棕黄色固体(室温下不稳定)，产率51%， 6.6.值78%。
权利要求
1.一种合成手性环氧酮的方法，其特征在于1)在同一反应釜中，首先在无机碱水中将相应的醛和酮缩合生成α，β-烯酮；反应时间为3～48小时；反应温度为-40～40℃；2)上述生成的烯酮不经分离，以三氯异氰脲酸为氧化剂，手性季铵盐为光学选择催化剂，于有机溶剂中直接转化为相应的环氧酮类化合物；反应时间为3～48小时；反应温度为-40～40℃。
2. 按照权利要求1所述合成手性环氧酮的方法，其特征在于1 )在第一步反应中，所用的碱水重量浓度为1-50%;醛、酮的摩尔比为1:1 1.5; 碱和醛的摩尔比为1 50:1;2)在第二步反应中，三氯异氰脲酸和烯酮的摩尔比为1 1(H;催化剂的摩 尔用量为烯酮的0.1~100%;烯酮和有机溶剂的重量比为1:2~100。
3. 按照权利要求1或2所述合成手性环氧酮的方法，其特征在于所述无机 碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钾或碳酸钠。
4. 按照权利要求1或2所述合成手性环氧酮的方法，其特征在于所述光学 选择催化剂为金鸡纳碱类衍生物，其结构表示为如下结构式之一，<formula>formula see original document page 2</formula><formula>formula see original document page 2</formula>(3) (4)其中对于(1)和(2)结构式中R,为，或9-蒽甲基&为乙烯基或乙 基R3为氢、烯丙基或苄基；对于(3)和(4)结构式中R,为氢或羟基，R2 为氢或甲基，&为氢、烯丙基或苄基
5.按照权利要求1或2所述合成手性环氧酮的方法，其特征在于所述溶剂 为苯、甲苯、二甲苯、正己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、四氢呋喃中<formula>formula see original document page 2</formula>的一种或者一种以上。
6.按照权利要求1或2所述化合成手性环氧酮的方法，其特征在于所述酮结构式如下，<formula>formula see original document page 3</formula>(5) (6)其中对于(5)结构式R, R3为氢、甲基甲氧基、卤原子或硝基；(6) 结构式R,为Cw烷基、环丙基环己基或呋喃基。
7.按照权利要求1或2所述合成手性环氧酮的方法，其特征在于所述醛结 构式如下，<formula>formula see original document page 3</formula>(7) (8)其中对于(7)结构式R广R3为氢、甲基甲氧基、卤原子或硝基；(8) 结构式Ri为l-萘基、2-萘基、9-蒽基、呋喃基或噻吩基。
全文摘要
本发明涉及通过不对称相转移催化制备光学纯环氧化物的化学反应过程，具体地说是一种一釜两步光学选择直接缩合—环氧化合成手性环氧化物的新方法；直接以简单的醛酮为原料，在无机碱水溶剂中缩合合成α，β-烯酮，这个生成的烯酮不经分离，直接采用TCCA(三氯异氰脲酸)作为氧化剂，使用手性季铵盐作为光学选择相转移催化剂，于溶剂中直接转化为相应的环氧酮类化合物。本发明具有产率和光学选择性高、条件温和、操作简便等特点。
文档编号C07D301/02GK101168533SQ20061013401
公开日2008年4月30日 申请日期2006年10月25日 优先权日2006年10月25日
发明者青 徐, 梁鑫淼, 王永灿 申请人:中国科学院大连化学物理研究所